專利名稱：對羥基苯海因合成技術(shù)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明為醫(yī)藥化工中間體生產(chǎn)領(lǐng)域，化學(xué)名稱對羥基苯海因，結(jié)構(gòu)式如下:
通過化學(xué)合成得到的是外消旋混合物，經(jīng)酶解后制得左旋對羥基苯甘氨 酸，是半合成阿莫西林、頭孢羥氨芐的側(cè)鏈。
本發(fā)明所述領(lǐng)域為醫(yī)藥化工中間體生產(chǎn)，本發(fā)明之前的工藝合成的對羥 基苯海因顏色和純度均不能滿足拆分的要求，須經(jīng)精制方可達標，這樣既增加 了成本，也使工藝操作復(fù)雜。本發(fā)明克服了上述缺點，經(jīng)一步合成得到的產(chǎn)品， 其質(zhì)量指標可滿足拆分工藝的要求。降低了生產(chǎn)成本，使操作簡單易行，質(zhì)量 明顯提高。
本發(fā)明所用苯酚為工業(yè)苯酚。
本發(fā)明所用乙醛酸為10-50%濃度的乙醛酸，市受商品乙醛酸濃度為40%， 而乙二醛氧化法直接值的乙醛酸濃縮之前濃度為16-20%,該濃度的乙醛酸也 可滿足本發(fā)明要求。
苯酚與乙醛酸的比(摩爾比)也可是0.85-1.2，比較理想的是l-2，最好的 是1.2—1.3。
反應(yīng)物應(yīng)不分順序的一次性投入，因為本發(fā)明是一鍋燴反應(yīng)(one-pot
背景技術(shù)：
發(fā)明內(nèi)容Reaction )。
反應(yīng)溫度應(yīng)在25—90。C之間，較理想的是在30—80。C，最好是在40—70 °C。反應(yīng)可以是始終保持特定的溫度，也可以在不同的溫度下分階段反應(yīng)。 反應(yīng)時間為5—20小時，較理想的是在8—16小時，最好是在10—14小時。
最后用堿調(diào)PH值，堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰及其溶液， 也可以是氨水，PH控制在3—6，，較理想的是在4一5，最好是在4.0—4.5之 間，反應(yīng)溫度控制在25—7(TC之間，最好是45—65。C之間。
結(jié)晶溫度應(yīng)在0—6(TC之間，較理想的是在25—5(TC，最好是在35—40 "C之間，結(jié)晶時間1—10小時，最好是2小時。
母液分離用大量水洗，然后用有機溶劑如甲醇、乙醇、丙酮、冰醋酸等洗， 其中尤以甲醇效果最好，得到的本產(chǎn)品為白色粉末，含量(HPLC) >98.5%， 可滿足拆分需要。
以下是其實例，但本發(fā)明不受其局限。
例l: 5000L搪瓷反應(yīng)釜中，投入40。/。乙醛酸740Kg,水580Kg，熔融的苯 酚400Kg，尿素500Kg，攪拌升溫至70'C，保溫反應(yīng)12小時，反應(yīng)完畢，加 入水500Kg，降溫至45。C，滴加氨水，在2小時之間調(diào)PH值4.2—4.4，降溫 至36—4(TC，離心分離，水洗至無泡沫，甲醇洗至濾液無色，干燥得456Kg， 含量98.8%，收率65.0%。
權(quán)利要求
1、本發(fā)明所述的對羥基苯海因合成技術(shù)，其特征在于利用乙二醛氧化法直接生產(chǎn)的乙醛酸，與苯酚、尿素不分順序的一次性投入，在不同的溫度下分階段反應(yīng)一定時間，反應(yīng)結(jié)束后，用堿調(diào)PH值，降溫，保溫，離心分離后用水洗、醇洗，得到的含量(HPLC)≥98.5％的合格產(chǎn)品。
2、 根據(jù)權(quán)力要求1中所述的乙醛酸，其特征在于濃度為》18%乙醛酸。
3、 根據(jù)權(quán)力要求l中在不同溫度條件下分階段反應(yīng)，其特征在于反應(yīng)溫度為25—9(TC之間，較理想的是在30—80。C，最好是在40—70°C。反應(yīng)可 以是始終保持特定的溫度，也可以。反應(yīng)時間為5—20小時，較理想的是 在8—16小時，最好是在10—14小時。
4、 根據(jù)權(quán)力要求1中所述的最后用堿調(diào)PH值，其特征在于堿可以是氫 氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰及其溶液，也可以是氨水，PH控制在3—6，， 較理想的是在4一5，最好是在4.0—4.5之間，反應(yīng)溫度控制在25—7(TC之 間，最好是45—65。C之間。結(jié)晶溫度應(yīng)在0—60。C之間，較理想的是在25 一5(TC，最好是在35—40。C之間，結(jié)晶時間1一10小時，最好是2小時。
5、 根據(jù)權(quán)力要求1中所述的離心分離后用水洗、醇洗，其特征在于水為 自來水，醇為甲醇。
全文摘要
本發(fā)明所屬領(lǐng)域為醫(yī)藥化工中間體生產(chǎn)，本發(fā)明之前的工藝合成的對羥基苯海因顏色和純度均不能滿足拆分的要求，須經(jīng)精制方可達標，這樣既增加了成本，也使工藝操作復(fù)雜。本發(fā)明克服了上述缺點，經(jīng)一步合成得到的產(chǎn)品，其質(zhì)量指標可滿足拆分工藝的要求。降低了生產(chǎn)成本，使操作簡單易行，質(zhì)量明顯提高。
文檔編號C07D233/72GK101591297SQ20081004992
公開日2009年12月2日 申請日期2008年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月30日
發(fā)明者謝建中, 車云峰 申請人:河南新天地藥業(yè)有限公司;謝建中;車云峰