專利名稱：6-羥基-1-茚酮的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及6-羥基-l-茚酮一種新的合成方法。
背景技術(shù)：
6-羥基-l-茚酮及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成中具有廣泛應(yīng)用。目前 該類化合物的合成主要有以下三種方法合成6-羥基-l-茚酮
方法A是以6-氨基-l-茚酮為原料，通過(guò)Sandermyer反應(yīng)將相應(yīng)的氨基轉(zhuǎn)化
為羥基(RFerranti, A.; Garuti, L.; Giovanninetti, G.; Brigidi, P.; FRPSAX; Fm^aco
Sc!'.，' 1983; 167-172)，該方法原料通過(guò)多步合成。 文獻(xiàn)合成方法A的路線
!^Y"^ 1.NaN02, HCI jf^ir^ H2N^^Y 2. H2S04 HO^^"Y O O
方法B是以6-甲氧基-l-茚酮為原料，通過(guò)水解甲氧基成為羥基(US6166006; Ref. 1 6086837; rwm/^^o"丄e化1997; 8749-8752.)，該方法原料6-甲氧基-1-茚酮也要通過(guò)多步合成得到。
文獻(xiàn)合成方法B的路線
方法C是如下(Corey, E. J.; Estreicher, Herbert; re加/^謂￡饑1981; 603-606.)。該方法原料也不易的。
文獻(xiàn)合成方法C的路線
裂解甲氧基 <formula>formula see original document page 3</formula>文獻(xiàn)合成方法D的路線:
綜上所述，目前既知的6-羥基-1-茚酮合成方法原料不易得到或路線太長(zhǎng)等 缺點(diǎn)，不易實(shí)驗(yàn)室中快速制備。
本發(fā)明的目的是開發(fā)一種合成較為簡(jiǎn)便，易于實(shí)驗(yàn)室快速制備的6-羥基-1-茚酮新的合成工藝。主要解決現(xiàn)有合成方法路線長(zhǎng)，原料不易得到等技術(shù)問(wèn)題。
本發(fā)明的技術(shù)方案
本發(fā)明以苯酚與丙烯酰氯反應(yīng)得到相應(yīng)的丙烯酸苯酚酯，其在三氟磺酸的作 用下關(guān)環(huán)得到6-羥基-l-茚酮，反應(yīng)式如下
上述工藝中，第一步反應(yīng)條件為苯酚溶于無(wú)水二氯甲垸，加入l當(dāng)量三乙 胺作堿，冷卻到0°C，加入1.1當(dāng)量丙烯酰氯，(TC攪拌1小時(shí)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。
第二步以三氟磺酸為溶劑，三氟磺酸的加入量為5-20個(gè)當(dāng)量，反應(yīng)溫度為 120-170 。C。
本發(fā)明的有益效果
本發(fā)明解決了目前既知的合成方法反應(yīng)條件路線長(zhǎng)，原料不易得到等缺點(diǎn)。 以工業(yè)常用原料以苯酚與丙烯酰氯反應(yīng)得到相應(yīng)的丙烯酸苯酚酯，其在三氟磺酸
發(fā)明內(nèi)容:的作用下關(guān)環(huán)得到6-羥基-l-茚酮。該工藝最后的關(guān)環(huán)反應(yīng)后處理簡(jiǎn)單，收率較 高，易于放大，可以實(shí)現(xiàn)6-羥基-l-茚酮實(shí)驗(yàn)室快速制備。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l
1. 3-氯丙酸苯酚酯的合成
苯酚(5 g, 53 mmol)溶解于無(wú)水二氯甲烷(50 mL)，加入三乙胺(5.35 g，53 mmol), 冷卻到0"。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加丙烯酰氯(5.29 g， 58mmo1)， (TC攪拌1小時(shí)， 室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。反應(yīng)液先后經(jīng)水洗，1MNaOH洗，水洗，飽和食鹽水洗， 無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑，減壓濃縮得到丙烯酸苯酚酯(6.7 g,產(chǎn)率 850/0)111 NMR (CDC13): .6.03(d, 1H), 6.37 (dd, 1H)， 6.62 (d, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.25 (m, 1 H), 7.41 (m, 2H)。
2. 6-羥基-l-茚酮的合成
丙烯酸苯酚酯(2g, 1.3.5 mmol)溶解在三氟甲磺酸(10.1 g, 67.6誰(shuí)ol)中，反 應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，放入溫度已達(dá)到170。C的油浴中，攪拌lh。反應(yīng)物冷 卻到室溫，倒入20mL冰水中，用二氯甲烷萃取(20mLx3)，合并有機(jī)相，用 飽和碳酸氫鈉，水和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑，減壓濃 縮，硅膠柱層析(PE/EA=4/1~2/1)分離得到6-羥基-l-茚酮(800 mg,產(chǎn)率40%)。 ^NMR (CDC13): .2.71 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 5.99 (s, 1H),7.14(d, 1H)， 7.21 (s, 1 H), 7.33 (d, 1H)。
實(shí)施例26-羥基-l-茚酮的合成
CF3S03H (10叫)
丙烯酸苯酯(2g, 13.5mmol)溶解在三氟甲磺酸(20.2 g, 135 mmol)中，反應(yīng)混 合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，放入溫度已達(dá)到170。C的油浴中，攪拌lh。反應(yīng)物冷卻到 室溫，倒入20mL冰水中，用二氯甲垸萃取(30mLx3)，合并有機(jī)相，用飽和 碳酸氫鈉，水和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑，減壓濃縮， 硅膠柱層析(PE/EA=4/1~2/1)分離得到6-羥基-l-茚酮(760 mg,產(chǎn)率38%)。 'HNMR(CDCl3): .2.71 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 5.99 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.21 (s, 1 H), 7.33 Cd, 1H)。
丙烯酸苯酯(2g, 13.5mmo1)溶解在三氟甲磺酸(40.4 g, 270 mmol)中，反應(yīng)混 合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，放入溫度已達(dá)到170。C的油浴中，攪拌lh。反應(yīng)物冷卻到 室溫，倒入20mL冰水中，用二氯甲烷萃取(40mLx3)，合并有機(jī)相，用飽和 碳酸氫鈉，水和飽和食鹽水冼，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑，減壓濃縮， 硅膠柱層析(PE/EA=4/1~2/1)分離得到6-羥基-l-茚酮(700 mg,產(chǎn)率35%)。
NMR (CDC13): .2.71 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 5.99 (s, 1H), 7.14 (d, 1H)， 7.21 (s, 1 H), 7.33 (d, 1H)。
實(shí)施例3
6-羥基4—茚酮的合成
實(shí)施例4
6-羥基-l-茚酮的合成CF3SCI3H (5 eq)
丙烯酸苯酚酯(2 g, 13.5 mmol)溶解在三氟甲磺酸(10.1 g, 67.6 mmol)中，反 應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，放入溫度已達(dá)到12(fC的油浴中，攪拌lh。反應(yīng)物冷 i口到室溫，倒入20mL冰水中，用二氯甲烷萃取(20mlX3)，合并有機(jī)相，用 飽和碳酸氫鈉，水和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑，減壓濃 縮，硅膠柱層析(PE/EA=4/1~2/1)分離得到6-羥基-l-茚酮(100mg,產(chǎn)率5%)。 NMR (CDC13): .2.71 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 5.99 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.21 (s, 1 H), 7.33 (d, 1H)。
丙烯酸苯酯(2g, 13.5mmo1)溶解在三氟甲磺酸(20.2 g, 135 mmol)中，反應(yīng)混 合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，放入油浴中,逐漸升溫從120。C到170。C的，再攪拌lh。反 應(yīng)物冷卻到室溫，倒入20mL冰水中，用二氯甲垸萃取(30mLx3)，合并有機(jī) 相，用飽和碳酸氫鈉，水和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑， 減壓濃縮，硅膠柱層析(PE/EA=4/1~2/1)分離得到6-羥基-l-茚酮(600 mg,產(chǎn) 率30%) 。 ^ NMR (CDC13): .2.71 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 5.99 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7,21 (s, 1 H),7.33 (d, 1H)。
實(shí)施例5
6-羥基-l-茚酮的合成
權(quán)利要求
1、一種6-羥基-1-茚酮的合成方法，其特征是包括以下步驟以苯酚與丙烯酰氯反應(yīng)得到丙烯酸苯酚酯，丙烯酸苯酚酯在三氟磺酸的作用下關(guān)環(huán)得到6-羥基-1-茚酮，反應(yīng)式如下
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-羥基-1-茚酮的合成方法，其特征是第一步反 應(yīng)條件為苯酚溶于無(wú)水二氯甲烷，并加入l當(dāng)量三乙胺作堿，丙烯酰氯的加入 量為l.l當(dāng)量；第二步以三氟磺酸為溶劑，三氟磺酸的加入量為5-20個(gè)當(dāng)量。
3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-羥基-1-茚酮的合成方法，其特征是第一步反 應(yīng)分別在O'C和室溫各攪拌1小時(shí)，第二步反應(yīng)溫度為120-17(TC。
全文摘要
本發(fā)明涉及6-羥基-1-茚酮一種新的合成方法，主要解決現(xiàn)有合成方法路線長(zhǎng)，原料不易得到等技術(shù)問(wèn)題。本發(fā)明以苯酚與丙烯酰氯反應(yīng)得到相應(yīng)的丙烯酸苯酚酯，其在三氟磺酸的作用下關(guān)環(huán)得到6-羥基-1-茚酮，反應(yīng)式如上。本發(fā)明獲得的6-羥基-1-茚酮在藥物化學(xué)及有機(jī)合成中具有廣泛應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07C45/45GK101597226SQ200810043439
公開日2009年12月9日 申請(qǐng)日期2008年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月3日
發(fā)明者勝康弘, 李金鵬, 王河清, 林 陳, 陳曙輝, 陳秀芝, 馬汝建 申請(qǐng)人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司;無(wú)錫藥明康德新藥開發(fā)有限公司