專利名稱：一種芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類藥物模板的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類藥物模板的合成方法。
背景技術(shù)：
最早于20世紀(jì)70年代，螺環(huán)類化合物被發(fā)現(xiàn)具有生物活性。經(jīng)過(guò)30多年的研究開發(fā)， 多種螺環(huán)類衍生物已被證實(shí)具有前景廣闊的治療作用，如抗抑郁、抑制新生血管的生成(抗 腫瘤)、抗血小板的凝聚(抗血栓)、抗阿爾海默茨病(老年性癡呆)等。芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán) 結(jié)構(gòu)式l中由于同時(shí)包含氫鍵受體和給體，而氫鍵受體和給體的同時(shí)存在能夠增加底物與耙 點(diǎn)的作用機(jī)會(huì)，因而可能提高底物與蛋白靶點(diǎn)的結(jié)合度，達(dá)到增加底物活性的作用，已被廣 泛證明具有多種生理活性，最近受到很多關(guān)注。
最近，Merck & Co. Inc. (US6172076)報(bào)道了含有結(jié)構(gòu)式2 ，其核心結(jié)構(gòu)的衍生物是致 癌基因Ras蛋白酶的抑制劑，從而起到治療癌癥的作用。專利WO2003/93252、 WO2003/93253 、 WO2003/93264 、 WO2004/39800 、 WO2005/14553 、 WO2005/30731和 WO2006/123185連續(xù)報(bào)道了另一類螺環(huán)化合物3，其核心結(jié)構(gòu)通過(guò)抑制Notch蛋白的表達(dá)來(lái) 達(dá)到抗癌效果，以及此類螺環(huán)化合物的制備、生物活性及巨大的醫(yī)用前景。<formula>formula see original document page 4</formula>
以下為部分專利或文獻(xiàn)中已公開的，與本發(fā)明技術(shù)密切相關(guān)的幾個(gè)化合物的示例:
<formula>formula see original document page 4</formula>關(guān)于芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類藥物模板的合成，文獻(xiàn)報(bào)道的主要方法包括
文獻(xiàn)(S;^/"/., 2006, 6， 833)報(bào)道由結(jié)構(gòu)式7制備5位取代的磺酰胺螺環(huán)化合物4，如
Scheme 1所示
Scheme 1
4
方法(i) 二甲基磺酰胺，四乙醇鈦，四氫呋喃，回流；(ii)三甲基碘化亞砜，鈉氫，N,N，-二甲基亞砜；(iii)正丙胺，N,N，-二甲基亞砜，100 °C。
文獻(xiàn)(Bioorg. Med C/zem. ie .,2005, 15， 4212)報(bào)道了由結(jié)構(gòu)式8制備2-氫-5-氫磺酰 胺螺環(huán)化合物，并通過(guò)烷基化得到了主要為5位取代的磺酰胺螺環(huán)化合物5，同時(shí)有少量的 2位、5位雙取代化合物9，如Scheme 2所示 Scheme 2
=0
5 (主要產(chǎn)物) 9 (次要產(chǎn)物)
方法(i)氰化鈉，羥胺，氨，氯化銨，甲醇，0°C; (ii)四氫鋰鋁，四氫呋喃，室溫；(iii) 氨基磺酰胺，吡啶，回流；(iv)鈉氫，溴代丙垸，N,N，-二甲基甲酰胺，室溫。
在對(duì)2-氫-5-氫磺酰胺螺環(huán)化合物進(jìn)行垸基衍生化的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，垸基化過(guò)程中由于5位 NH活性較高，垸基化多數(shù)情況下得到5位取代化合物；但由于選擇性較差，同時(shí)得到2位、
55位雙取代的磺酰胺化合物?？梢?jiàn)通過(guò)以上文獻(xiàn)方法不能直接得到2位取代的磺酰胺類螺環(huán) 化合物。
為了獲得2位取代的磺酰胺類化合物，文獻(xiàn)(&/7/e/Z. 2006, 6， 833)報(bào)道了以結(jié)構(gòu)式 10為原料首先制備5位N對(duì)甲氧芐基保護(hù)的化合物11，然后對(duì)2位N進(jìn)行烷基化，最后通 過(guò)對(duì)甲氧芐基的脫保護(hù)間接得到2位取代的化合物12，如Scheme 3所示
Scheme 3
12
方法(i)偶氮二甲酸二異丙酯，三苯基磷，甲苯，回流；(ii)N，N，-二甲基磺酰氯，三乙胺， 二氯甲垸，室溫；(iii)對(duì)甲氧基芐胺，N,N，-二甲基亞砜，100度；(iv)溴代丙烷，鈉氫， 四氫呋喃；(v)三氟乙酸。
專利(US6172076)報(bào)道，l-節(jié)基-4-哌啶酮13經(jīng)過(guò)氨基并氰基化，然后通過(guò)加氫還原， 最后通過(guò)磺酰氯關(guān)環(huán)直接得到2位取代的磺酰胺類螺環(huán)化合物6，如Scheme 4所示；這是目 前為止僅有的直接合成2位取代磺酰胺類螺環(huán)化合物的方法。但是該方法使用昂貴的銠/三氧 化鋁催化劑，而且最后的關(guān)環(huán)步驟用到強(qiáng)酸性的磺酰氯，不利于該類化合物的大批量合成。 Scheme 4方法(i)間甲基苯胺，三甲基硅腈，冰醋酸，室溫；(ii)氫氣(55 psi)， 5%銠/三氧化 鋁催化劑，乙醇，室溫；(iii)磺酰氯，二氯甲垸，室溫。
綜上所述，文獻(xiàn)報(bào)道合成2位取代的芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)化合物的方法，即對(duì)2-氫-5-氫芳 香環(huán)雙酰胺螺環(huán)化合物進(jìn)行烷基衍生化的過(guò)程中，先保護(hù)5位N，然后對(duì)2位N進(jìn)行烷基衍 生化，最后再通過(guò)5位N脫保護(hù)得到2位N上取代的芳香環(huán)雙酰胺螺環(huán)類化合物。此方法較 為繁瑣，且存在選擇性的問(wèn)題，不具備大規(guī)模制備2位取代的芳香環(huán)雙酰胺螺環(huán)類化合物的 可行性。在我們的研究中，我們將專利(US6172076)報(bào)道的方法進(jìn)行改進(jìn)優(yōu)化應(yīng)用于從芳 香環(huán)酮類化合物——主要是茚酮(n = l)類和萘酮(n = 2)類化合物——制備芳香環(huán)磺酰胺 類化合物，反應(yīng)效果良好；反應(yīng)步驟少，僅為3步反應(yīng)；條件溫和，避免使用昂貴和危險(xiǎn)的 試劑，工藝簡(jiǎn)單，易于合成大量此類衍生物。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種高效、具備大規(guī)模制備芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)藥物模板的合成方法。
需要解決的技術(shù)問(wèn)題是以往合成此類化合物需要先保護(hù)5位N，然后對(duì)2位N進(jìn)行烷基衍 生化，最后再通過(guò)5位N脫保護(hù)得到2位N上取代的芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類化合物。原方法反 應(yīng)步驟多，效率低，不利于大規(guī)模合成。
本發(fā)明技術(shù)方案中擬合成的芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類藥物模板，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示
化合物l 化合物ll
其中，n^l或2; Ri為2位N上的取代基，le為5位N上的取代基，包括脂肪族、芳 香族和雜環(huán)類，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基，苯基，芐基，a位呋喃甲基等； 此處Ri與W可以相同也可以不同；W為苯環(huán)上的取代基，如甲氧基，鹵素，硝基等。
本發(fā)明實(shí)施例中所涉及了一些以上化合物I、 II所示的芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類藥物模板， 包括但不局限于結(jié)構(gòu)式14， 15， 16等。
<formula>formula see original document page 7</formula>14 <formula>formula see original document page 7</formula>15 <formula>formula see original document page 7</formula>16
本發(fā)明將對(duì)上述的藥物模板的合成方法進(jìn)行改進(jìn)。本發(fā)明的合成工藝具體概括如下:匚 F(n-1或2)
上述工藝中，氰基化反應(yīng)(A+C)步有兩種方法第一種，將2-茚酮(n=l)類或2-四氫萘 酮(n=2)類化合物A和伯胺B的鹽酸鹽混合溶于水中，加入氰化鈉，反應(yīng)得到2位胺取代 的2,3-二氫-lH-茚-2-腈(n=l)類或1,2，3,4-四氫-萘-2-腈(n=2)類化合物C;第二種方法 為無(wú)溶劑法，將2-茚酮(n二l)類或2-四氫萘酮(n=2)類化合物A與伯胺B (非鹽酸鹽) 混合，直接加熱到90 12(TC，反應(yīng)持續(xù)1~5分鐘，滴加三甲基硅腈，再升溫至90 120'C 并持續(xù)1~5分鐘，后處理得到2位胺取代的2,3-二氫-lH-茚-2-腈(n=l)類或1，2,3,4-四氫-萘-2-腈(n=2)類化合物C;
還原反應(yīng)(C+D)中，C溶于無(wú)水乙醚，加入四氫鋰鋁，反應(yīng)2 4小時(shí)后處理得到還原產(chǎn)物， 即N上取代的2-(氨甲基)-2,3-二氫-111-茚-2-胺類或>^上取代的2-(氨甲基)-1, 2, 3, 4-四 氫萘-2-胺類化合物D;
關(guān)環(huán)反應(yīng)(D》E)中，D溶于吡啶，并將其滴加到氨基磺酰胺的吡啶溶液中，反應(yīng)完畢后， 后處理得到芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類化合物，即2位N上取代的1',3'-二氫-螺[(1,2，5-噻二唑)-3,2|-茚]-l,l-二氧化物(n=l)類或3',4'-二氫-rH-螺[(l,2,5-噻二唑)-3,2'-萘]-l,l-二氧化物(n=2) 類化合物E;
烷基化反應(yīng)(E+F)，可以通過(guò)垸基衍生化得到2， 5位取代的1',3'-二氫-螺[(1，2，5-噻二唑)-3,2'-茚]-I,l-二氧化物(n=l)類或3',4'-二氫-l'H-螺[(1,2,5-噻二唑)-3,21-萘]-l,l-二氧化物(n=2) 類化合物F。
在上述反應(yīng)過(guò)程中，采用的氰化試劑為氰化鈉或三甲基硅腈(TMSCN)中的一種。使用 氰化鈉作為氰化試劑時(shí)，其用量為A的1~2倍當(dāng)量，優(yōu)選為1,2倍當(dāng)量，反應(yīng)溫度為室溫， 反應(yīng)時(shí)間過(guò)夜；使用三甲基硅腈作為氰化試劑時(shí)，其用量為A的1 2倍當(dāng)量，優(yōu)選為1,2倍 當(dāng)量，反應(yīng)溫度為90~120°<:，優(yōu)選為100°C;在還原反應(yīng)中，使用的還原劑為四氫鋰鋁，其 用量為C的1 4倍當(dāng)量，優(yōu)選為2倍當(dāng)量；反應(yīng)溫度范圍0 25。C，優(yōu)選溫度為15^;反應(yīng) 時(shí)間1~4小時(shí)；在關(guān)環(huán)反應(yīng)過(guò)程中，D的吡啶溶液滴加到氨基磺酰胺的吡啶溶液中，滴加時(shí)
8保持氨基磺酰胺的吡咬溶液回流，反應(yīng)溫度保持回流，反應(yīng)時(shí)間過(guò)夜；氨基磺酰胺的用量為 D的l-3倍當(dāng)量，優(yōu)選為2倍當(dāng)量；在烷基化過(guò)程中，使用碳酸鉀、鈉氫等作為堿，乙腈、 丙酮等為溶劑，反應(yīng)溫度范圍為室溫到100°C，反應(yīng)時(shí)間范圍為1小時(shí)到過(guò)夜。
本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明涉及一種芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類藥物模板的合成方法的改進(jìn)， 提供一種反應(yīng)步驟少、條件溫和，直接制備2位取代的1',3'-二氫-螺[(1，2,5-噻二唑)-3,2'-茚]-1,1-二氧化物(n=l)類或3',4'-二氫-rH-螺[(l,2,5-噻二唑)-3,2'-萘]-l,l-二氧化物(n=2)類化合 物，是一種具有制備價(jià)值的合成方法。這類藥物模板可以結(jié)合"組合化學(xué)"技術(shù)平臺(tái)，在短時(shí) 間內(nèi)合成出大量針對(duì)己知芳香環(huán)磺酰胺類螺環(huán)類藥物模板結(jié)構(gòu)改性的化合物庫(kù)，進(jìn)一步篩選 可以有助于得到生物活性更好的藥物前體化合物。本發(fā)明所述工藝中，反應(yīng)步驟少，僅為3~4 步反應(yīng)；條件溫和，避免使用昂貴和危險(xiǎn)的試劑，工藝簡(jiǎn)單，易于合成大量芳香環(huán)磺酰胺螺 環(huán)類衍生物。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)例有助于了解本發(fā)明內(nèi)容，本發(fā)明包括但不局限于下列有關(guān)內(nèi)容
實(shí)施例1<formula>formula see original document page 9</formula>1. 2-(丙胺)-2,3-二氫-lH-茚-2-腈的合成
將2-茚酮(4 g, 30.3 mmol)和丙胺鹽酸鹽(3.1 g, 32.6 mmol)溶于水(60mL)中，室溫?cái)?拌60分鐘；然后加入氰化鈉(L62g, 33.1mmd)，繼續(xù)室溫?cái)嚢?5個(gè)小時(shí)。反應(yīng)體系用二 氯甲烷(120mL)萃取，飽和食鹽水洗滌(3x100 mL)，有機(jī)相以Na2S04千燥，去除溶劑得 到2-(丙胺)-2，3-二氫-lH-茚-2-腈粗產(chǎn)品5.6g， MS (m/z): 201 (M+l);無(wú)需純化，直接應(yīng)用 于下一步。
2. 2-(氨甲基)-N-丙基-2,3-二氫-lH-茚-2-胺的合成
將1步中得到的2-(丙胺)-2，3-二氫-1H-茚-2-腈粗產(chǎn)品5.6 g (純度45%， 12.6 mmol)溶于 150mL無(wú)水乙醚中，冰浴冷卻至5度以下，分批加入四氫鋰鋁(0.95 g， 25 mmol)，投料完畢后恢復(fù)溫度至10 15度，反應(yīng)2小時(shí)；依次加入2mL水和2mL0y。的氫氧化鈉溶液淬滅 反應(yīng)，過(guò)濾，濾液旋干溶劑后得到2-(氨甲基)-N-丙基-2,3-二氫-lH-茚-2-胺粗產(chǎn)品3.75g, MS
(m/z): 205 (M+l);無(wú)需純化，直接應(yīng)用于下一步。 3. 2-丙基-1',3'-二氫-螺[(1,2，5-噻二唑)-3,2'-茚]-l,卜二氧化物的合成
將氨基磺酰胺(0.7 g， 7.4mmo1)溶于50mL吡啶中，加熱使其回流，慢慢滴加2步中 '得到的2-(氨甲基)-N-丙基-2,3-二氫-lH-茚-2-胺粗產(chǎn)品1.82 g (純度42%, 3.7 mmol)的吡啶 (50mL)溶液；滴加完畢后，繼續(xù)回流過(guò)夜；將反應(yīng)體系恢復(fù)到室溫，加入100mL乙酸乙 酉旨，過(guò)濾，濾液旋干后得到粗產(chǎn)品2.5 g;柱分離得到目標(biāo)產(chǎn)物2-丙基-l',3'-二氫-螺[(l,2,5-噻 二唑)-3,2'-茚]-l,l-二氧化物(0.55 g，總產(chǎn)率14.1%)。
'H-顧R (400 MHz, CDC13): S 0.90 (t， J = 7.2 Hz, 3H), 1.65-1.71 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03 (d， J = 16.0 Hz, 2H)， 3.32 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 7.20 (s, 4H); MS (m/z): 267 (M + 1)。
實(shí)施例2
1. 2-(節(jié)胺)-2,3-二氫-lH-茚-2-腈的合成
將2-茚酮(3 g, 22.7 mmol)和芐胺鹽酸鹽(3.6 g, 25.2 mmol)溶于水(60mL)中，室溫?cái)?拌30分鐘；然后加入氰化鈉(1.35 g， 27.6mmo1)，繼續(xù)室溫?cái)嚢?5個(gè)小時(shí)。反應(yīng)體系用二 氯甲垸(120 mL)萃取，飽和食鹽水洗滌(3x100 mL)，有機(jī)相以Na2S04干燥，去除溶劑得 2-(芐胺)-2,3-二氫-lH-茚-2-腈粗產(chǎn)品7g， MS (m/z): 249 (M+l);無(wú)需純化，直接應(yīng)用于下 一步。
2. 2-(氨甲萄-N-芐基-2，3-二氫-lH-茚-2-胺的合成
10將1歩中得到的2-(芐胺)-2,3-二氫-lH-茚-2-腈粗產(chǎn)品7 g (純度43 %， 12.1 mmol)溶于 200 mL無(wú)水乙醚中，冰浴冷卻至5度以下，分批加入四氫鋰鋁(0.91 g, 23.9 mmol)，投料 完畢后恢復(fù)溫度至10 15度，反應(yīng)2小時(shí)依次加入2mL水和2mL10y。的氫氧化鈉溶液淬 滅反應(yīng)，過(guò)濾，濾液旋干溶劑后得到2-(氨甲基)-N-芐基-2,3-二氫-lH-茚-2-胺粗產(chǎn)品6.7 g, MS (m/z): 253 (M+l);無(wú)需純化，直接應(yīng)用于下一步。
3. 2-芐基-1',3'-二氫-螺[(1,2,5-噻二唑)-3,2'-茚]-1，1-二氧化物的合成
將氨基磺酰胺(2.0 g, 20.8mmo1)溶于100mL吡啶中，加熱使其回流，慢慢滴加2步 中得到的2-(氨甲基)-N-芐基-2,3-二氫-lH-茚-2-胺粗產(chǎn)品6.7 g (純度40%， 10.6 mmol)的吡 啶(100 mL)溶液；滴加完畢后，繼續(xù)回流過(guò)夜；將反應(yīng)體系恢復(fù)到室溫，加入200 mL乙 酸乙酯，過(guò)濾，濾液旋干后得到粗產(chǎn)品9.7g;柱分離得到目標(biāo)產(chǎn)物2-芐基-1',3'-二氫-螺[(1,2,5-噻二唑)-3,2'-茚]-l,l-二氧化物(1.8 g，總產(chǎn)率26.4%)。
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 2.94 (d， J = 16.0 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 7.07-7.11 (m， 2H)， 7.14 - 7.17 (m, 2H)， 7.21 - 7.27 (m, 5H); MS (m/z): 315 (M + 1)。
4. 2-芐基-5-乙基-r,3'-二氫-螺[(l,2,5-噻二唑)-3,2'-茚]-U-二氧化物的合成
將3步得到的2-芐基-1',3'-二氫-螺[(1,2,5-噻二唑)-3,2'-茚]-1，1-二氧化物(0.41 g， 1.3 mmol) 和碳酸鉀(0.36 g, 2.6mmo1)溶于40mL丙酮中，室溫下滴加碘乙烷(0.22 g， 1.4mmo1)， 反應(yīng)體系升溫至回流，時(shí)間10個(gè)小時(shí)。過(guò)濾，去除溶劑得粗產(chǎn)品，柱分離得到目標(biāo)產(chǎn)品2-節(jié)基-5-乙基-l',3'-二氫-螺[(l,2,5-噻二唑)-3,2'-茚H,l-二氧化物(0.4 g，產(chǎn)率90%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 1.28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2.99 (d, J .= 16.8, 2H), 3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 3.30 (s， 2H), 4.20 (s， 2H), 7.09-7.26 (m, 9H); MS (m/z): 343 (M + 1)。
實(shí)施例3
Li線，Et20
111. 2-(苯胺H,2,3,4-四氫-萘-2-腈的合成
將2-四氫萘酮(5 g， 34.2 mmol)和苯胺鹽酸鹽(4.8 g， 37.2mmo1)溶于水(80mL)中，室 溫?cái)嚢?0分鐘；然后加入氰化鈉(1.82g， 37.2 mmo)，繼續(xù)室溫?cái)嚢?5個(gè)小時(shí)。反應(yīng)體系 用二氯甲烷(150 mL)萃取，飽和食鹽水洗滌(3x150 mL)，有機(jī)相以Na2S04干燥，去除溶 劑得2-(苯胺)-l,2,3，4-四氫-萘-2-腈粗產(chǎn)品6.9g， MS (m/z): 249 (M+l);無(wú)需純化，直接應(yīng) 用于下一步。
2. .2-(氨甲基)-N-苯基-l， 2, 3, 4-四氫萘-2-胺的合成
將1步中得到的2-(苯胺)-l,2，3,4-四氫-萘-2-腈的合成粗產(chǎn)品6.9 g(純度60 %， 16.7 mmol) 溶于200 mL無(wú)水乙醚中，冰浴冷卻至5度以下，分批加入四氫鋰鋁U.9g， 50.1 mmol)， 投料完畢后恢復(fù)溫度至10~15度，反應(yīng)3小時(shí)；依次加入4 mL水和4 mL 10%的氫氧化鈉溶 液淬滅反應(yīng)，過(guò)濾，濾液旋干溶劑后得到2-(氨甲基)-N-苯基-l， 2， 3, 4-四氫萘-2-胺粗產(chǎn)品5.3 g， MS (m/z): 253 (M+l);無(wú)需純化，直接應(yīng)用于下一歩。
3. 2-苯基-3',4'-二氫-l'H-螺[(l,2,5-噻二唑)-3,2'-萘]-l,-二氧化物的合成
將氨基磺酰胺(1.31 g， 13.6mmo1)溶于60mL吡啶中，加熱使其回流，慢慢滴加2步 中得到的2-(氨甲基)-N-苯基-1， 2, 3， 4-四氫萘-2-胺粗產(chǎn)品2.3 g (純度51°/。， 4.6 mmol)的吡啶 (60mL)溶液；滴加完畢后，繼續(xù)回流過(guò)夜；將反應(yīng)體系恢復(fù)到室溫，加入150mL乙酸乙 酯，過(guò)濾，濾液旋干后得到粗產(chǎn)品；柱分離得到目標(biāo)產(chǎn)物2-苯基-3'，4'-二氫-l'H-螺[(l,2，5-噻二 唑)-3,2'-萘]-l,l-二氧化物(0.8 g，總產(chǎn)率17.2%)。
^-NMR (400 MHz, CDC13): S 1.74 - 1.80 (m, 1H), 2.09 - 2.12 (m, 1H), 2.88 - 2.92 (m, 2H), 2.99 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.13 (d， J = 16.4 Hz, 1H)， 3.44 (d, J = 11.6 Hz, 1H)， 3.55 (d, J = 12.0 Hz， 1H), 7.03 - 7.12 (m, 4H), 7.41 - 7.46 (m, 5H); MS (m/z): 315 (M + 1)。
實(shí)施例4
121. 2-(芐胺)-1，2,3,4-四氫-萘-2-腈的合成
將2-四氫萘酮(3g, 20.5 mmoI)和芐胺(2.4g, 22.6 mmol)混合，直接加熱到100。C，反應(yīng) 2分鐘；然后向反應(yīng)體系加入三甲基硅腈(3g， 30.7mmo1)，維持溫度100。C，反應(yīng)2分鐘。 往反應(yīng)體系加入150mL二氯甲烷，用飽和食鹽水洗滌GxlOO mL)，無(wú)水硫酸鈉干燥，去除 溶劑得2-(芐胺H，2,3,4-四氫-萘-2-腈粗產(chǎn)品4.2g， MS (m/z): 263 (M+l);無(wú)需純化，直接 應(yīng)用于下一步。
2. 2-(氨甲基)-N-芐基-l， 2, 3， 4-四氫萘-2-胺的合成
將1步中得到的2-(芐胺)-l,2,3，4-四氫-萘-2-腈的合成粗產(chǎn)品4.2 g (純度56 %， 9 mmol) 溶于150mL無(wú)水乙醚中，冰浴冷卻至5度以下，分批加入四氫鋰鋁(0.68 g， 18mmo1),投 料完畢后恢復(fù)溫度至10~15度，反應(yīng)3小時(shí)；依次加入2mL水和2mL10n/。的氫氧化鈉溶液 淬滅反應(yīng)，過(guò)濾，濾液旋干溶劑后得到2-(氨甲基)-N-芐基-l,2,3,4-四氫萘-2-胺粗產(chǎn)品3.9 g， MS (m/z): 267 (M+l);無(wú)需純化，直接應(yīng)用于下一步。
3. 2-芐基-3',4'-二氫-l'H-螺[(l,2,5-噻二唑)-3,2'-萘H,l-二氧化物的合成
將氨基磺酰胺(1.27 g， 13.2mmd)溶于70mL吡啶中，加熱使其回流，慢慢滴加2步 中得到的2-(氨甲基)-N-芐基-l， 2, 3， 4-四氫萘-2-胺粗產(chǎn)品3.9 g (純度45%, 6.6 mmol)的吡啶 (70mL)溶液；滴加完畢后，繼續(xù)回流過(guò)夜；將反應(yīng)體系恢復(fù)到室溫，加入150mL乙酸乙 酯，過(guò)濾，濾液旋干后得到粗產(chǎn)品5 g;柱分離得到目標(biāo)產(chǎn)物2-芐基-3',4'-二氫-^H-螺[(l,2,5-噻二唑)-3,2'-萘]-l,l-二氧化物 (0.9 g，總產(chǎn)率13.4%)。
^-NMR (300 MHz, CDC13): S 1.85 - 2.04 (m, 2H), 2.74 - 2.90 (m, 2H), 2.94 (s， 2H), 3.33 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.39 (d, .T = 15.9 Hz, 1H), 7.00 -7.16 ( m, 4H), 7.26 - 7.35 (m, 5H); MS (m/z): 329 (M + 1)。
實(shí)施例5
LiAIH4, Et201. 2-(節(jié)胺)-7-甲氧基-l,2,3,4-四氫-萘-2-腈的合成
將7-甲氧基-2-四氫萘酮(3 g, 17 mmol)和芐胺(2 g, 18.7 mmol)混合，直接加熱到100 。C， 反應(yīng)2分鐘；然后向反應(yīng)體系加入三甲基硅腈(2.5g， 25.5mmo1)，維持溫度100。C，反應(yīng)2 分鐘。往反應(yīng)體系加入150mL二氯甲烷，用飽和食鹽水洗滌(3x100 mL)，無(wú)水硫酸鈉干燥， 去除溶劑得2-(芐胺)-l,2,3,4-四氫-萘-2-腈粗產(chǎn)品3.9g, MS (m/z): 293 (M+l);無(wú)需純化， 直接應(yīng)用于下一步。
2. 2-(氨甲萄-N-節(jié)基-7-甲氧基-l， 2， 3, 4-四氫萘-2-胺的合成
將1步中得到的2-(芐胺)-7-甲氧基-l，2,3,4-四氫-萘-2-腈的合成粗產(chǎn)品3.9 g (純度61 %, 8.1 mmol)溶于150inL無(wú)水乙醚中，冰浴冷卻至5度以下，分批加入四氫鋰鋁(0.62 g， 16.2 mmol)，投料完畢后恢復(fù)溫度至10~15度，反應(yīng)3小時(shí)；依次加入2 mL水和2 mL 10%的氫 氧化鈉溶液淬滅反應(yīng)，過(guò)濾，濾液旋干溶劑后得到2-(氨甲基)-N-芐基-7-甲氧基-l,2,3,4-四氫 萘-2-胺粗產(chǎn)品3.8g， MS (m/z): 297 (M+l);無(wú)需純化，直接應(yīng)用于下一步。
3. 2-芐基-7'-甲氧基-3',4'-二氫-l'H-螺[(l,2,5-噻二唑)-3，2'-萘]-U-二氧化物的合成 將氨基磺酰胺(1.19 g， 12.4mmo1)溶于70mL吡啶中，加熱使其回流，慢慢滴加2步
中得到的粗產(chǎn)品3.8g (純度48%， 6.2mmo1)的吡啶(70 mL)溶液；滴加完畢后，繼續(xù)回 流過(guò)夜；將反應(yīng)體系恢復(fù)到室溫，加入150 mL乙酸乙酯，過(guò)濾，濾液旋干后得到粗產(chǎn)品4.2 g; 柱分離得到目標(biāo)產(chǎn)物2-芐基-7'-甲氧基-3',4'-二氫-l'H-螺[(l,2,5-噻二唑)-3,2'-萘]-U-二氧化物 (1 g，總產(chǎn)率16.9%)。
'H-麗R (300 MHz, CDCI3): S 1.84 - 2.02 (m， 2H), 2.67 - 2.91 (m， 2H), 2.96 (s, 2H), 3.29 (d， J = 11.4 Hz, 1H), 3.36 (d， J = 11.4 Hz, 1H)， 3.74 (s， 3H), 4.31 (d， J = 16.2 Hz， 1H)， 4.37 (d， J = 16.2 Hz, 1H), 6.54 (s, m), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz， 1H), 7.24 - 7.44 (m, 5H); MS (m/z): 359 (M+l)。
1權(quán)利要求
1. 一種芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類藥物模板的合成方法，其特征是，合成步驟如下第一步反應(yīng)將2-茚酮(n＝1)類或2-四氫萘酮(n＝2)類化合物A和伯胺B反應(yīng)得到化合物C；第二步反應(yīng)是將化合物C溶于無(wú)水乙醚，向反應(yīng)體系中加入四氫鋰鋁，還原后得到化合物D；第三步反應(yīng)是將化合物D溶解于吡啶，并將其滴加到氨基磺酰胺的吡啶溶液中，反應(yīng)過(guò)夜得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物E；第四步反應(yīng)是關(guān)環(huán)產(chǎn)物E通過(guò)烷基衍生化得到2，5位N上雙取代的芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類化合物F，反應(yīng)式如下其中，n＝1或2；R1為2位N上的取代基，R2為5位N上的取代基，R1與R2選自脂肪族、芳香族或雜環(huán)類中的一種基團(tuán)，R1與R2可以相同或不同；R3為苯環(huán)上的取代基，選自甲氧基、鹵素或硝基中的一種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類化合物的制備方法，其特征是，R1 與f選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、苯基、芐基或a位呋喃甲基中的一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類化合物的制備方法，其特征是，第一 步反應(yīng)為將2-茚酮(n=l)類或2-四氫萘酮(n=2)類化合物A和伯胺B的鹽酸鹽混合溶于 水中，加入氰化鈉，氰基化并氨基化得到化合物C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類化合物的制備方法，其特征是，第一 步反應(yīng)為將2-茚酮(n二l)類或2-四氫萘酮(n=2)類化合物A與伯胺B混合，直接加熱到 卯 12(TC，反應(yīng)持續(xù)1~5分鐘，滴加三甲基硅腈，再升溫至卯 120。C并持續(xù)1~5分鐘， 后處理得到化合物C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類化合物的制備方法，其特征是，氰化 鈉其用量為化合物A的1~2倍當(dāng)量，反應(yīng)溫度室溫，反應(yīng)時(shí)間過(guò)夜。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類化合物的制備方法，其特征是，氰化 鈉其用量為化合物A的1 .2倍當(dāng)量。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類化合物的制備方法，其特征是，三甲 基硅腈用量為化合物A的1~2倍當(dāng)量，反應(yīng)溫度90 120'C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類化合物的制備方法，其特征是，三甲 基硅腈用量為化合物A的1 .2倍當(dāng)量，反應(yīng)溫度100'C。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類化合物的制備方法，其特征是，第二 步反應(yīng)中四氫鋰鋁用量是化合物C的1 ~4倍當(dāng)量，反應(yīng)溫度范圍0~25°C，反應(yīng)時(shí)間1~4小 時(shí)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類化合物的制備方法，其特征是，第 二步反應(yīng)中四氫鋰鋁用量是化合物C的2倍當(dāng)量；反應(yīng)溫度為15°C。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類化合物的制備方法，其特征是，第 三步反應(yīng)中氨基磺酰胺用量是化合物D的1 ~3倍當(dāng)量。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的一種芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類化合物的制備方法，其特征是，第 三步反應(yīng)中氨基磺酰胺用量是化合物D的2倍當(dāng)量。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類化合物的制備方法，其特征是，在 第四步反應(yīng)中使用碳酸鉀或鈉氫作為堿，乙腈或丙酮為溶劑，反應(yīng)溫度范圍為室溫到100'C， 反應(yīng)時(shí)間范圍為1小時(shí)到過(guò)夜。
全文摘要
本發(fā)明報(bào)道一種芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類藥物模板的合成方法。解決了原合成方法反應(yīng)步驟多，效率低，不利于大規(guī)模合成的技術(shù)問(wèn)題。該工藝方法是將2-茚酮(n＝1)類或2-四氫萘酮(n＝2)類化合物A，首先通過(guò)一鍋煮的方式氰基化并氨基化；其后，將氰基還原成氨基；最后利用氨基磺酰胺直接關(guān)環(huán)，得到2位N上取代的芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類藥物模板；然后，通過(guò)5位N上的烷基化反應(yīng)可以很容易地得到2，5位N上雙取代的芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類藥物模板。本方法反應(yīng)步驟少，是一種具備大規(guī)模制備芳香環(huán)磺酰胺螺環(huán)類藥物模板的合成方法。
文檔編號(hào)C07D285/14GK101519388SQ20081004315
公開日2009年9月2日 申請(qǐng)日期2008年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月27日
發(fā)明者麗 季, 革 李, 李建源, 祝 柏, 蔡怡然, 賀海鷹, 陳曙輝, 馬昌友 申請(qǐng)人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司