專(zhuān)利名稱(chēng)：頭孢他啶五水合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢他啶五水合物的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢他啶五水合物，化學(xué)名為(6R ,711)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨萄乙?；鵠-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-l-氮 雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶鎗內(nèi)鹽五水合物。結(jié)構(gòu)式如下
頭孢他啶為第三代頭孢菌素類(lèi)抗生素。用于治療敏感革蘭陰性桿 菌所致的敗血癥、下呼吸道感染、腹腔和膽道感染、復(fù)雜性尿路感染 和嚴(yán)重皮膚軟組織感染等。對(duì)于由多種耐藥革蘭陰性桿菌引起的免疫 缺陷者感染、醫(yī)院內(nèi)感染以及革蘭陰性桿菌或銅綠假單胞菌所致中樞 神經(jīng)系統(tǒng)感染尤為適用。由于頭孢他啶五水合物有增加頭孢他啶的密 度和穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)，所以頭孢他啶五水合物為其藥用形式。
葛蘭素公司在英國(guó)專(zhuān)利GB2063871中首次公開(kāi)了頭孢他啶五水 合物的制備方法。將頭孢他啶鹽酸鹽溶于水中，用堿(包括堿或堿土 金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)調(diào)節(jié)pH至3.3-4.0后結(jié)晶， 得到頭孢他啶五水合物晶體。
禮萊公司在美國(guó)專(zhuān)利US4954624中也公開(kāi)了一種頭孢他啶五水 合物的制備方法。先將頭孢他啶鹽酸鹽溶于適量冰水中，氫氧化鈉或碳酸鈉調(diào)節(jié)pH至4.0。控制溫度l(TC以下結(jié)晶，養(yǎng)晶2小時(shí)后，用 酸調(diào)節(jié)pH至3.6,再在5'C下繼續(xù)養(yǎng)晶3小時(shí)，得到頭孢他啶五水 合物晶體。
禮萊公司在美國(guó)專(zhuān)利US4659813中又公開(kāi)了另一種制備頭孢他 啶五水合物的方法。在5-15'C條件下，用酸將頭孢他啶水溶液由 pH5.5-6.5調(diào)節(jié)至pH4.4-4.6，并在結(jié)晶過(guò)程中不斷加入酸控制pH在 4.0-4.7之間，最終得到頭孢他啶五水合物晶體。
山道士公司在美國(guó)專(zhuān)利US4954624中也報(bào)道了制備頭孢他啶五 水合物的方法。頭孢他啶鹽酸鹽溶于適量冰水中，溶液pH值為 0.7-0.8，在1(TC以下用氫氧化鈉調(diào)pH至4.0后，結(jié)晶。結(jié)晶2小時(shí) 后將pH值調(diào)至3.6，再在5'C下結(jié)晶3小時(shí)，得到頭孢他啶五水合物 晶體。
而且Lupin公司在美國(guó)專(zhuān)利US5831085也公開(kāi)了制備頭孢他啶 五水合物的方法。將頭孢他啶鹽酸鹽溶于水，冷卻到15"C，攪拌30 分鐘。用陰離子交換樹(shù)脂AmberliteLA-2將溶液pH調(diào)節(jié)至4.2， 0-5 'C下攪拌18小時(shí)。過(guò)濾，依次用冰乙酸乙酯，冰丙酮洗滌，4(TC真 空干燥，得到頭孢他啶五水合物粗粉。5'C下粗粉加入水中，用氫氧 化鈉調(diào)pH至5.8-6.0。加入活性炭，過(guò)濾，l(TC下用85%甲酸調(diào)節(jié)濾 液pH至4.4，結(jié)晶，得到頭孢他啶五水合物晶體。
此外，葛蘭素公司在英國(guó)專(zhuān)利GB2157682中公開(kāi)了一種頭孢他 啶的純化方法。將頭孢他啶水溶液的pH調(diào)至2.0-5.5，用非功能性大 孔樹(shù)脂吸附頭孢他啶，再經(jīng)過(guò)洗脫，分離得到頭孢他啶五水合物。
另夕卜，白云山制藥公司在中國(guó)專(zhuān)利CN200410090879.X中也提出 了一種頭孢他啶的純化方法。將含有聚合物雜質(zhì)的頭孢他啶加入水 中，加入酸使其溶解；然后調(diào)節(jié)頭孢他啶水溶液pH為1.5-2.5，有沉 淀析出；過(guò)濾除去沉淀，濾液用堿調(diào)pH值至3.5-4.8，控制溫度0-40 °C，析出結(jié)晶得到頭孢他啶五水合物。以上提到的頭孢他啶制備和純化方法中，將頭孢他啶的鹽或水合
物溶于水中，用堿調(diào)節(jié)pH至4.0以上，直接結(jié)晶或用酸回調(diào)至pH3.6
左右結(jié)晶。如果選擇直接結(jié)晶的方法會(huì)出現(xiàn)頭孢他啶五水合物純度 低，雜質(zhì)和聚合物含量高，晶型差的問(wèn)題，如果選擇用酸回調(diào)pH值 后再結(jié)晶的方法，需要額外的準(zhǔn)備酸溶液，增加采購(gòu)成本和操作步驟。 為克服上述缺陷，本發(fā)明提供一種新的頭孢他啶五水合物的制 備方法。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是，提供一種成本低廉、操作安全簡(jiǎn) 便、純度高、收率高、減少污染的制備頭孢他啶五水合物的方法，以 克服額外加入酸溶液造成的成本高、操作煩瑣的問(wèn)題，以及直接結(jié)晶 純度低，雜質(zhì)和聚合物含量高，晶型差的問(wèn)題。
本發(fā)明提供下列技術(shù)方案
一種頭孢他啶五水合物的制備方法，按照下述歩驟進(jìn)行
步驟一、向溶解罐中注入適量注射用水，加入頭孢他啶鹽酸鹽， 溶解后，投入活性炭脫色30分鐘，過(guò)濾，濾液待用；
步驟二、向另一個(gè)溶解罐中注入適量注射用水，加入頭孢他啶鹽 酸鹽，溶解后，投入活性炭，脫色30分鐘，過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn)入結(jié)晶罐；
步驟三、向第二步中的結(jié)晶罐中滴加堿溶液，調(diào)pH到4.0-6.0， 再滴加第一步中的濾液使pH值回調(diào)至3.6，保持溫度O-l(TC，攪拌， 結(jié)晶；調(diào)高pH值的目的是為了完全溶解，減少雜質(zhì)摻入晶體中。
步驟四、養(yǎng)晶3-4小時(shí)后過(guò)濾，濾餅用冷水和丙酮分別洗滌，真 空干燥2-3小時(shí)，得到頭孢他啶五水合物晶體。
在上述技術(shù)方案基礎(chǔ)上，所述的堿溶液為氫氧化鈉溶液，或碳酸 鈉溶液，或碳酸氫鈉溶液。
本發(fā)明的基本原理是頭孢他啶鹽酸鹽為強(qiáng)酸鹽，因此，頭孢他啶鹽酸鹽偏酸性，本發(fā)明中,頭孢他啶鹽酸鹽既為原料，其本身的水 溶液又可代替酸溶液用于調(diào)節(jié)偏高的pH值，省略了額外配置酸溶液 的步驟， 一方面節(jié)省資金，另一方面也簡(jiǎn)化工藝過(guò)程，減少添加其它 物質(zhì)的步驟。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)為
一、 由于本發(fā)明中不需要使用酸溶液，既節(jié)約資金，又簡(jiǎn)化工藝 過(guò)程，減少?gòu)U氣廢水排放。
二、 本發(fā)明操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化生產(chǎn)，并適用于頭孢他啶五水 合物無(wú)菌原料或有菌原料的生產(chǎn)。
三、 利用本發(fā)明方法制備出的頭孢他啶五水合物純度高、收率高。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例l
一種頭孢他啶五水合物的制備方法，按照下述步驟進(jìn)行
步驟一、向溶解罐中注入注射用水30ml，加入頭孢他啶鹽酸鹽 18g，溶解后，投入活性炭0.5g，脫色30分鐘，過(guò)濾，濾液待用；
步驟二、向另一個(gè)溶解罐中注入注射用水45ml，加入頭孢他啶 鹽酸鹽25g，溶解后，投入活性炭0.5g，脫色30分鐘，過(guò)濾，濾液 轉(zhuǎn)入結(jié)晶罐；
步驟三、向第二步中的結(jié)晶罐中滴加當(dāng)量濃度為3N氫氧化鈉溶 液，調(diào)pH到4.8，再滴加第一步中的濾液使pH值回調(diào)至3.6，保持 溫度O-l(TC，攪拌，結(jié)晶；
步驟四、養(yǎng)晶3-4小時(shí)后過(guò)濾，濾餅用冷水和丙酮各洗兩次，真 空干燥2-3小時(shí)，得到頭孢他啶五水合物晶體。
本實(shí)施例中，所得頭孢他啶的收率為89%， HPLC檢測(cè)頭孢他啶 五水合物晶體的純度為98.7%，水分含量14.2%。實(shí)施例2
一種頭孢他啶五水合物的制備方法，按照下述步驟進(jìn)行 步驟一、向溶解罐中注入注射用水60ml，加入頭孢他啶鹽酸鹽
37g，溶解后，投入活性炭1.5g，脫色30分鐘，過(guò)濾，濾液待用； 步驟二、向另一個(gè)溶解罐中注入注射用水100ml，加入頭孢他啶
鹽酸鹽54g，溶解后，投入活性炭1.5g，脫色30分鐘，過(guò)濾，濾液
轉(zhuǎn)入結(jié)晶罐；
步驟三、向第二步中的結(jié)晶罐中滴加20%碳酸鈉溶液，調(diào)pH值 到5.0，再滴加第一步中的濾液使pH值回調(diào)至3.6，保持溫度0-10。C， 攪拌，結(jié)晶；
步驟四、養(yǎng)晶3-4小時(shí)后過(guò)濾，濾餅用冷水和丙酮各洗兩次，真 空干燥2-3小時(shí)，得到頭孢他啶五水合物晶體。
本實(shí)施例中，所得頭孢他啶的收率為86%， HPLC檢測(cè)頭孢他啶 五水合物晶體的純度為99.3%，水分含量14.8%。
實(shí)施例3
一種頭孢他啶五水合物的制備方法，按照下述步驟進(jìn)行 步驟一、向溶解罐中注入注射用水50ml，加入頭孢他啶鹽酸鹽
32g，溶解后，投入活性炭1.5g，脫色30分鐘，過(guò)濾，濾液待用； 步驟二、向另一個(gè)溶解罐中注入注射用水80ml，加入頭孢他啶
鹽酸鹽48g，溶解后，投入活性炭1.5g，脫色30分鐘，過(guò)濾，濾液
轉(zhuǎn)入結(jié)晶罐；
步驟三、向第二步中的結(jié)晶罐中滴加8%碳酸氫鈉溶液，調(diào)pH 值到5.3，再滴加第一步中的濾液使pH值回調(diào)至3.6，保持溫度O-IO °C，攪拌，結(jié)晶；
步驟四、養(yǎng)晶3-4小時(shí)后過(guò)濾，濾餅用冷水和丙酮各洗兩次，真 空干燥2-3小時(shí)，得到頭孢他啶五水合物晶體。本實(shí)施例中，所得頭孢他啶的收率為85%， HPLC檢測(cè)頭孢他啶 五水合物晶體的純度為99.6%，水分含量14.1%。
實(shí)施例4
一種頭孢他啶五水合物的制備方法，按照下述步驟進(jìn)行
步驟一、向溶解罐中注入注射用水2L，加入頭孢他啶鹽酸鹽lkg， 溶解后，投入活性炭50g，脫色30分鐘，過(guò)濾，濾液待用；
步驟二、向另一個(gè)溶解罐中注入注射用水3.2L，加入頭孢他啶鹽 酸鹽1.8kg，溶解后，投入活性炭50g，脫色30分鐘，過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn) 入結(jié)晶罐；
步驟三、向第二步中的結(jié)晶罐中滴加7%碳酸氫鈉溶液，調(diào)pH 值到4.6，再滴加第一步中的濾液使pH值回調(diào)至3.6，保持溫度0-10 °C，攪拌，結(jié)晶；
四、養(yǎng)晶3-4小時(shí)后過(guò)濾，濾餅用冷水和丙酮各洗兩次，真空干 燥2-3小時(shí)，得到頭孢他啶五水合物晶體。
本實(shí)施例中，所得頭孢他啶的收率為86%， HPLC檢測(cè)頭孢他啶 五水合物晶體的純度為99.3%，水分含量14.6%。
實(shí)施例5
一種頭孢他啶五水合物的制備方法，按照下述步驟進(jìn)行
步驟一、向溶解罐中注入注射用水2L，加入頭孢他啶鹽酸鹽lkg， 溶解后，投入活性炭50g，脫色30分鐘，分別通過(guò)0.45toi， 0.22Wn
膜過(guò)濾，濾液待用；
步驟二、向另一個(gè)溶解罐中注入注射用水3.2L，加入頭孢他啶鹽 酸鹽1.8kg，溶解后，投入活性炭50g，脫色30分鐘，分別通過(guò)0.45Wn， 0.22Pm膜過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn)入結(jié)晶罐；
步驟三、向第二步中的結(jié)晶罐中滴加10%碳酸鈉溶液，調(diào)pH值到5.4，再滴加第一步中的濾液使pH值回調(diào)至3.6，保持溫度0-l(TC， 攪拌，結(jié)晶；
步驟四、養(yǎng)晶3-4小時(shí)后過(guò)濾，濾餅用冷水和丙酮各洗兩次，真 空干燥2-3小時(shí)，得到頭孢他啶五水合物晶體。
本實(shí)施例中，所得頭孢他啶的收率為82%， HPLC檢測(cè)頭孢他啶 五水合物晶體的純度為99.7%，水分含量14.3%。
實(shí)施例6
一種頭孢他啶五水合物的制備方法，按照下述步驟進(jìn)行
步驟一、向溶解罐中注入注射用水3L，加入頭孢他啶鹽酸鹽 1.8kg，溶解后，投入活性炭80g，脫色30分鐘，分別通過(guò)0.45tai， 0.22Mm膜過(guò)濾，濾液待用；
歩驟二、向另一個(gè)溶解罐中注入注射用水5L，加入頭孢他啶鹽 酸鹽2.8kg，溶解后，投入活性炭80g，脫色30分鐘，分別通過(guò)0.45toi， 0.22to膜過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn)入結(jié)晶罐； 步驟三、向第二步中的結(jié)晶罐中滴加15%氫氧化鈉溶液，調(diào)pH 值到5.1，再滴加第一步中的濾液使pH值回調(diào)至3.6，保持溫度0-10 °C，攪拌，結(jié)晶；
步驟四、養(yǎng)晶3-4小時(shí)后過(guò)濾，濾餅用冷水和丙酮各洗兩次，真 空干燥2-3小時(shí)，得到頭孢他啶五水合物晶體。
本實(shí)施例中，所得頭孢他啶的收率為83%， HPLC檢測(cè)頭孢他啶 五水合物晶體的純度為99.8%,水分含量14.7%。
權(quán)利要求
1.一種頭孢他啶五水合物的制備方法，按照下述步驟進(jìn)行步驟一、在一溶解罐中注入注射用水，加入頭孢他啶鹽酸鹽，溶解后，投入活性炭脫色30分鐘，過(guò)濾，濾液待用；步驟二、向另一個(gè)溶解罐中注入注射用水，加入頭孢他啶鹽酸鹽，溶解后，投入活性炭，脫色30分鐘，過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn)入結(jié)晶罐；步驟三、向第二步中的結(jié)晶罐中滴加堿溶液，調(diào)pH到4.0-6.0，再滴加第一步中的濾液使pH值回調(diào)至3.6，保持溫度0-10℃，攪拌，結(jié)晶；步驟四、養(yǎng)晶3-4小時(shí)后過(guò)濾，濾餅用冷水和丙酮分別洗滌，真空干燥2-3小時(shí)，得到頭孢他啶五水合物晶體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢他啶五水合物的制備方法，其特 征在于所述的堿溶液為氫氧化鈉溶液、碳酸鈉溶液或碳酸氫鈉溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種頭孢他啶五水合物的制備方法，按照下述步驟進(jìn)行步驟一、在一溶解罐中注入注射用水，加入頭孢他啶鹽酸鹽，溶解后，投入活性炭脫色，過(guò)濾，濾液待用；步驟二、向另一個(gè)溶解罐中注入注射用水，加入頭孢他啶鹽酸鹽，溶解后，投入活性炭，脫色，過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn)入結(jié)晶罐；步驟三、向第二步中的結(jié)晶罐中滴加堿溶液，調(diào)pH到4.0-6.0，再滴加第一步中的濾液使pH值回調(diào)至3.6，保持溫度0-10℃，攪拌，結(jié)晶；步驟四、養(yǎng)晶3-4小時(shí)后過(guò)濾，濾餅用冷水和丙酮分別洗滌，真空干燥2-3小時(shí)，得到頭孢他啶五水合物晶體。其優(yōu)點(diǎn)是節(jié)約資金、簡(jiǎn)化工藝、減少?gòu)U氣廢水排放；操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化生產(chǎn)；純度高、收率高。
文檔編號(hào)C07D501/00GK101607966SQ20081003923
公開(kāi)日2009年12月23日 申請(qǐng)日期2008年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月19日
發(fā)明者晴 李, 管海英, 鄭玉林 申請(qǐng)人:上海新先鋒藥業(yè)有限公司;上海新亞藥業(yè)有限公司