唑來膦酸的晶型的制作方法

專利名稱：：唑來膦酸的晶型的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及唑來膦酸的低水溶性鹽的新晶型，制備這些晶型的方法，包含這些晶型的組合物和這些晶型在溫血動物，尤其是人的診斷方法或治療性治療中的用途。本發(fā)明涉及唑來膦酸的游離酸一水合物結晶，制備唑來膦酸的游離酸一水合物結晶的方法，包含唑來膦酸的游離酸一水合物結晶的組合物和唑來膦酸的游離酸一水合物結晶在溫血動物，尤其是人的診斷方法或治療性治療中的用途。本發(fā)明涉及唑來膦酸的游離酸三水合物結晶，制備唑來膦酸的游離酸三水合物結晶的方法，包含唑來膦酸的游離酸三水合物結晶的組合物和唑來膦酸的游離酸三水合物結晶在溫血動物，尤其是人的診斷方法或治療性治療中的用途。本發(fā)明涉及唑來膦酸的游離酸無水晶型，制備唑來膦酸的游離酸無水晶型的方法，包含唑來膦酸的游離酸無水晶型的組合物和唑來膦酸的游離酸無水晶型在溫血動物，尤其是人的診斷方法或治療性治療中的用途。本發(fā)明還涉及唑來膦酸的游離酸的無水形式，制備唑來膦酸的游離酸的無水形式的方法，包含唑來膦酸的游離酸的無水形式的組合物和唑來膦酸的游離酸的無水形式在溫血動物，尤其是人的診斷方法或治療性治療中的用途。
背景技術：
：藥物唑來膦酸用于預防具有涉及骨的晚期惡性腫瘤的患者的骨骼相關情況(病理性骨折、脊柱壓迫、骨的放射或手術或腫瘤誘導的血釣過高)；治療腫瘤誘導的血鈣過高；佩吉特病、OP和預防復發(fā)性髖骨折。一般而言，唑來膦酸的制備方法為本領域中公知的。然而，還已知同一藥物的不同多晶型物在某些重要的藥理學特性方面具有明顯差異。因此，對唑來膦酸的新的固體形式和新的制備方法存在持續(xù)需求。發(fā)明概述本發(fā)明在一個方面提供了唑來膦酸的鈣鹽的晶型，它具有化學計算量的1個鉤和2個唑來膦酸分子，也稱作"l:2唑來膦酸的4丐鹽"。優(yōu)選具有化學計算量的l個《丐和2個唑來膦酸分子的唑來膦酸的鉤鹽的晶型具有如圖1中所示的X-射線衍射圖，它在7.8、8.4、9.3、11.5、14.3、17.8、19.4、23.l土0.2的折射角2e(e)處具有峰。本發(fā)明在另一個方面提供了包含固體形式的唑來膦酸的組合物，其中至少80%重量的固體唑來膦酸為其具有化學計算量的1個鉤和2個唑來膦酸分子的唑來膦酸的鈣鹽的晶型，它具有如圖1中所示的在7.8、8.4、9.3、11.5、14.3、17.8、19.4、23.1±0.2的折射角29處的峰。提供了不同的實施方案和變化形式。本發(fā)明在另一個方面提供了藥物組合物，它包括具有化學計算量的1個4丐和2個唑來膦酸分子的唑來膦酸的釣鹽的晶型和藥學上可接受的載體或稀釋劑。優(yōu)選該藥物組合物用于口服施用。本發(fā)明在一個方面提供了具有化學計算量的1個鈣和1個唑來膦酸分子的唑來膦酸的鈣鹽的晶型，也稱作"1:1唑來膦酸的鈣鹽"。優(yōu)選唑來膦酸的鈣鹽的晶型具有如圖2中所示的X-射線衍射圖，它在5.7、6.5、9.0、10.6、12.9、17.4、18.1、18.8、19,7、20.2±0.2度的折射角29處具有峰。本發(fā)明在另一個方面提供了包含固體形式的唑來膦酸的組合物，其中至少80%重量的固體唑來膦酸為其具有化學計算量的1個鉤和1個唑來膦酸分子的唑來膦酸的鈣鹽的晶型，它具有如圖2中所示的在5.7和6.5±0.2的折射角29處的峰的X-射線衍射圖。提供了不同的實施方案和變化形式。本發(fā)明在另一個方面提供了藥物組合物，它包括具有化學計算量的1個釣和1個唑來膦酸分子的唑來膦酸的鉤鹽的晶型和藥學上可接受的栽體或稀釋劑。優(yōu)選該藥物組合物用于口服施用。本發(fā)明在一個方面提供了具有化學計算量的1個鋅和2個唑來膦酸分子的唑來膦酸的鋅鹽的晶型I，優(yōu)選具有化學計算量的1個鋅和2個唑來膦酸分子的唑來膦酸鋅鹽的晶型I具有如圖3中所示的在9.2、9.5、11.7、15.5、18.1、20.5、23.7、24.3±0.2度折射角29處的峰的X-射線衍射圖。本發(fā)明在另一個方面提供了包含固體形式的唑來膦酸的組合物，其中至少80%重量的固體唑來膦酸為其具有化學計算量的1個鋅和2個唑來膦酸分子的唑來膦酸的鋅鹽的晶型I，它具有如圖3中所示的在9.2、9.5、11.7、15.5、18.1、20.5、23.7、24.3±0.2的折射角20處的峰的X-射線衍射圖。提供了不同的實施方案和變化形式。本發(fā)明在另一個方面提供了藥物組合物，它包括具有化學計算量的1個鋅和2個唑來膦酸分子的唑來膦酸的鋅鹽的晶型I和藥學上可接受的栽體或稀釋劑。優(yōu)選該藥物組合物用于口服施用。本發(fā)明在一個方面提供了具有化學計算量的1個鋅和2個唑來膦酸分子的唑來膦酸的鋅鹽的晶型II，優(yōu)選具有化學計算量的1個鋅和2個唑來膦酸分子的唑來膦酸鋅鹽的晶型II具有如圖4中所示的在9.1、13.0、17.7、18.0土0.2折射角29處的峰的X-射線衍射圖。本發(fā)明在另一個方面提供了包含固體形式的唑來膦酸的組合物，其中至少80°/。重量的固體唑來膦酸為其具有化學計算量的1個鋅和2個唑來膦酸分子的唑來膦酸的鋅鹽的晶型II，它具有如圖4中所示的在9.1±0.2的折射角20處的峰的X-射線衍射圖。提供了不同的實施方案和變化形式。本發(fā)明在另一個方面提供了藥物組合物，它包括具有化學計算量的1個鋅和2個唑來膦酸分子的唑來膦酸的鋅鹽的晶型I和藥學上可接受的栽體或稀釋劑。優(yōu)選該藥物組合物用于口服施用。本發(fā)明在一個方面提供了具有化學計算量的1個鎂和2個唑來膦酸分子的唑來膦酸的鎂鹽的晶型，也稱作"1:2唑來膦酸的鎂鹽，，。優(yōu)選具有化學計算量的1個鎂和2個分子的唑來膦酸的晶型具有如圖5中所示的X-頁射線衍射圖，它在4.5、6.1、7.7±0.2的折射角2e處具有峰。本發(fā)明在另一個方面提供了包含固體形式的唑來膦酸的組合物，其中至少80%重量的固體唑來膦酸為其具有化學計算量的1個鎂和2個唑來膦酸分子的唑來膦酸的鎂鹽的晶型，它具有如圖5中所示的在6.1、7.7±0.2的折射角2e處的峰的X-射線衍射圖。提供了不同的實施方案和變化形式。本發(fā)明在另一個方面提供了藥物組合物，它包括具有化學計算量的1個鎂和2個唑來膦酸分子的唑來膦酸的鎂鹽的晶型和藥學上可接受的栽體或稀釋劑。優(yōu)選該藥物組合物用于口服施用。本發(fā)明在一個方面提供了唑來膦酸的游離酸的一水合物結晶。優(yōu)選唑來膦酸的游離酸的一水合物結晶具有如圖6中所示的在12.0、12.8、15.7、18.8、21.2、21.7、22.9士0.2的折射角20處的峰的X-射線衍射圖。本發(fā)明在另一個方面提供了包含固體形式的唑來膦酸的組合物，其中至少80%重量的固體唑來膦酸為其唑來膦酸的游離酸的一水合物結晶，它具有如圖6中所示的在12.8±0.2的折射角29處的峰的X-射線衍射圖。提供了不同的實施方案和變化形式。本發(fā)明在另一個方面提供了藥物組合物，它包括唑來膦酸的游離酸的一水合物結晶和藥學上可接受的載體或稀釋劑。優(yōu)選該藥物組合物用于口服施用。本發(fā)明在一個方面提供了唑來膦酸的游離酸的三水合物結晶。優(yōu)選唑來膦酸的游離酸的三7jc合物結晶具有如圖7中所示的在9.2、10.3、10.7、13.3、16.3、18.4、21.5、21.8、22.8土0.2的折射角2e處的峰的X-射線衍射圖。本發(fā)明在另一個方面提供了包含固體形式的唑來膦酸的組合物，其中至少80%重量的固體唑來膦酸為其唑來膦酸的游離酸的三水合物結晶，它具有如圖7中所示的在9.2和10.3±0.2的折射角20處的峰的X-射線衍射圖。提供了不同的實施方案和變化形式。本發(fā)明在另一個方面提供了藥物組合物，它包括唑來膦酸的游離酸的三水合物結晶和藥學上可接受的載體或稀釋劑。優(yōu)選該藥物組合物用于口服施用。本發(fā)明在一個方面提供了唑來膦酸的游離酸的無水晶型。優(yōu)選唑來膦酸的游離酸的無水晶型具有如圖7中所示的在IO.6、12.9、13.2、16.2、18.0、21.2±0.2的折射角20處的峰的X-射線衍射圖。本發(fā)明在另一個方面提供了包含固體形式的唑來膦酸的組合物，其中至少80%重量的固體唑來膦酸為其唑來膦酸的游離酸的無水晶型，它具有如圖8中所示的在IO.6±0.2的折射角2e處的峰的X-射線衍射圖。提供了不同的實施方案和變化形式。本發(fā)明在另一個方面提供了藥物組合物，它包括唑來膦酸的游離酸的無水晶型和藥學上可接受的栽體或稀釋劑。優(yōu)選該藥物組合物用于口服施用。本發(fā)明在另一個方面還涉及唑來膦酸的游離酸的非晶形、唑來膦酸的游離酸的非晶形的制備方法、包含唑來膦酸的游離酸的非晶形的組合物和唑來膦酸的游離酸的非晶形在溫血動物，尤其是人的診斷方法或治療性治療中的用途。附圖簡述圖1顯示唑來膦酸的1:2鈣鹽的晶型的X-射線粉末f汴射圖。圖2顯示唑來膦酸的1:1鈣鹽的晶型的X-射線粉末衍射圖。圖3顯示唑來膦酸的1:2鋅鹽的晶型I的X-射線粉末衍射圖。圖4顯示唑來膦酸的1:2鋅鹽的晶型II的X-射線粉末衍射圖。圖5顯示唑來膦酸的1:2鎂鹽的晶型的X-射線粉末衍射圖。圖6顯示唑來膦酸游離酸的一水合物晶型的X-射線粉末衍射圖。圖7顯示唑來膦酸游離酸的三水合物晶型的X-射線粉末衍射圖。圖8顯示唑來膦酸游離酸的無水晶型的X-射線粉末衍射圖。發(fā)明詳述除非另有定義，否則本文所用的所有技術和科學術語具有與本發(fā)明所屬
技術領域：
普通技術人員通常理解的相同的含義。盡管與本文所述的那些類似或等效的任意方法和材料可以用于實施或測試本發(fā)明，但是描述了優(yōu)選的方法和材料。就本發(fā)明的目的而言，下列術語如下所定義。"藥學上可接受的"意指用于制備藥物組合物的，其一般為無毒的和非生物學上不可取的并且包括對獸和/或人藥應用可接受的。"抗-溶劑"為在加入到現(xiàn)存物質(zhì)溶液時降低該物質(zhì)溶解度的溶劑。術語"組合物"包括，但不限于粉末、溶液、混懸液、凝膠、軟膏劑、乳劑和/或其混合物。術語"組合物"用以包括含指定量的具體組分的產(chǎn)品和直接或間接由指定量具體組分的組合產(chǎn)生的任意產(chǎn)品。"組合物"可以包含單一化合物或化合物的混合物。"化合物"為包括相同化學結構的分子的化學物質(zhì)。術語"藥物組合物"用以包括含活性組分，構成栽體的藥學上可接受的賦形劑的產(chǎn)品以及直接或間接由任意兩種或多種組分組合、復合或聚集或由一種或多種組分分離或一種或多種組分的其它類型的反應或相互作用產(chǎn)生的任意產(chǎn)品。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括通過混合活性組分、額外的活性組分和藥學上可接受的賦形劑制備的任意組合物。術語"賦形劑"意指藥物產(chǎn)品中非活性組分的成分，諸如填充劑、稀釋劑和栽體。用于制備藥物組合物的賦形劑一般優(yōu)選為安全，無毒性且不是生物學和其它方面不可取的，并且為獸用和人用藥物應用可接受的。本說明書和權利要求中所用的"藥學上可接受的賦形劑"包括一種和一種以上這類賦形劑。"治療有效量"意指在施用用于治療或預防疾病時足以進行這類治療或預防疾病的化合物用量。"治療有效量"根據(jù)化合物、疾病及其嚴重性和所治療患者的年齡、體重等的不同而改變。當涉及化學反應時，術語"處理"、"接觸"和"反應"在本文中可以互換使用并且意指在產(chǎn)生所示和/或所需產(chǎn)品的適當條件下添加或混合兩種或多種反應劑。應理解產(chǎn)生所示和/或所需產(chǎn)物的反應不一定由最初添加的兩種反應劑組合而直接產(chǎn)生，即存在一種或多種中間體，它們在混合物中產(chǎn)生，最終導致形成所示和/或所需產(chǎn)物。本文所用的術語"基本上不含"在涉及組合物時意指組合物不含通過本領域技術人員公知方法不能檢測的物質(zhì)形式。術語"基本上純的"在本發(fā)明的上下文中應理解為尤其意指至少90%,優(yōu)選至少95%重量的式(1)的酸加成鹽的晶體存在于本發(fā)明的晶型中。唑來膦酸被稱作1-羥基-2-(咪唑-l-基)-乙烷-l，1-二膦酸并且具有如下化學結構HOOH美國專利US4，939，130C130專利)中請求保護唑來膦酸。本發(fā)明尤其涉及特定形式，優(yōu)選下文中稱作的上述唑來膦酸的鈣鹽的晶型I、唑來膦酸的鋅鹽的晶型II、唑來膦酸的鎂鹽的晶型III和唑來膦酸的游離酸一水合物的晶型IV。同一藥物的不同固體形式可以展示出不同的特性，包括在其應用方面具有功能含義的特征，因為藥物在諸如溶出率和生物利用度這類重要藥學特性方面具有明顯差異。同樣，不同的多晶型物可以具有不同的加工特性，諸如吸濕性，流動性等，它們可以影響其作為商品生產(chǎn)的活性藥物的適合性。使用具有CuKa輻射源的ScintagINCXI測定X-射線粉末衍射圖。將圖1中所示的X-射線衍射圖概括在表1中。表1.唑來膦酸的1:24丐鹽的晶型的粉末X-射線衍射峰度"_d—間3巨(A)_相對強度7.811.35高8.410.55低9.39.53高11.57.73高14.36.24高17.85.04中等19.44.64中等23.13.93中等應牢記基于所用的特定衍射儀、分析者和樣品制備技術預期測定的2e角或d-間距值的輕度改變。預期相對峰強度的更大變化?；衔锎_切晶型的鑒定主要應基于觀察到的26角，而相對峰強度的重要性較低。在本文報導的指定20角中各自存在一定的誤差量。在優(yōu)選的變體中，唑來膦酸的1:2的釣鹽的晶型的指定誤差量對每一指定的峰而言近似為±0.2。物理特性和/或分光光度特性中的一種或多種可以成為表征唑來膦酸的1:2的鉤鹽的晶型中的晶體或多晶型物的基J出。本發(fā)明還提供了包含至少占組合物總重80%的唑來膦酸的1:2的鈣鹽的固體晶型的組合物。該組合物的優(yōu)選形式為唑來膦酸的1:2的鈣鹽粉末的固體晶型，它適合于用作配制藥物產(chǎn)品的活性組分。組合物中的剩余部分，即占唑來膦酸的釣鹽總重的20%或20%以下可以為，例如唑來膦酸的低水溶性鹽的其它晶型。在一個具體的實施方案中，該組合物包含占組合物總重至少90%的唑來膦酸的1:2的鉤鹽的晶型。在另一個具體的實施方案中，該組合物包含占組合物中固體總重至少95%的唑來膦酸的1:2的鈣鹽的晶型。使用具有CuKa輻射源的ST0ESTAPIP粉末衍射系統(tǒng)測定X-射線粉末衍射圖。將圖2中所示的X-射線衍射圖概括在表2中。表2.唑來膦酸的1:1的鉤鹽的晶型的粉末X-射線衍射峰度20_d-間距(人)_相對強度15.56^~~6.513.64強9.09.79強10.68.31中等12.96.87中等17.45.10中^18.14.89低18.84.72低19.74.50中等20.24.39中寺應牢記基于所用的特定衍射儀、分析者和樣品制備技術預期測定的2e角或d-間距值的輕度改變。預期相對峰強度的更大變化。化合物確切晶型的鑒定主要應基于觀察到的26角，而相對峰強度的重要性較低。在本文報導的指定2e角中各自存在一定的誤差量。在優(yōu)選的變量中，唑來膦酸的1:1釣鹽的晶型的指定誤差量對每一指定的峰而言近似為±0.2。物理特性和/或分光光度特性中的一種或多種可以成為表征唑來膦酸的1:l釣鹽的晶型中的晶體或多晶型物的基f出。本發(fā)明還提供了包含至少占組合物總重80%的唑來膦酸的1:1鈣鹽的固體晶型的組合物。該組合物的優(yōu)選形式為唑來膦酸的1:1鈣鹽粉末的固體晶型，它適合于用作配制藥物產(chǎn)品的活性組分。組合物中的剩余部分，即占唑來膦酸的鉤鹽總重的20%或20%以下可以為，例如唑來膦酸的^f氐水溶性鹽的其它晶型。在一個具體的實施方案中，該組合物包含占組合物總重至少90%的唑來膦酸的l:l釣鹽的晶型。在另一個具體的實施方案中，該組合物包含占組合物中固體總重至少95%的唑來膦酸的1:1鈣鹽的晶型。使用具有CuKa輻射源的ScintagINCX1測定X-射線粉末衍射圖。將圖3中所示的X-射線f汴射圖概括在表3中。表3.唑來膦酸的1:2鋅鹽的晶型I的粉末X-射線衍射峰_°度20d-間距(A)相對強度9.29.64弱9.59.33中等11.77.60強15.55.76強18.14.96強20.54.40中等23.73.83中等24.33.74中等應牢記基于所用的特定衍射儀、分析者和樣品制備技術預期測定的2e角或d-間距值的輕度改變。預期相對峰強度的更大變化。化合物確切晶型的鑒定主要應基于觀察到的26角，而相對峰強度的重要性較低。在本文報導的指定2e角中各自存在一定的誤差量。在優(yōu)選的變量中，唑來膦酸的1:2鋅鹽的晶型I的指定誤差量對每一指定的峰而言近似為±0.2。物理特性和/或分光光度特性中的一種或多種可以成為表征唑來膦酸的l:2鋅鹽的晶型I中的晶體或多晶型物的J^出。本發(fā)明還提供了包含至少占組合物總重80%的唑來膦酸的1:2鋅鹽的固體晶型I的組合物。該組合物的優(yōu)選形式為唑來膦酸的l:2鋅鹽粉末的固體晶型I，它適合于用作配制藥物產(chǎn)品的活性組分。組合物中的剩余部分，即占唑來膦酸的鋅鹽總重的20%或20%以下可以為，例如唑來膦酸的^f氐水溶性鹽的其它晶型。在一個具體的實施方案中，該組合物包含占組合物總重至少90%的唑來膦酸的1:2鋅鹽的晶型1。在另一個具體的實施方案中，該組合物包含占組合物中固體總重至少95%的唑來膦酸1:2鋅鹽的晶型I。使用具有CuKoc輻射源的STOESTAPIP粉末衍射系統(tǒng)測定X-射線粉末衍射圖。將圖4中所示的X-射線衍射圖概括在表4中。表4.唑來膦酸的1:2鋅鹽的晶型II的粉末X-射線衍射峰。度2ed-間距(人)相對強度9.19.70強13.06.82弱17.74.99中等18,04.90弱應牢記基于所用的特定衍射儀、分析者和樣品制備技術預期測定的2e角或d-間距值的輕度改變。預期相對峰強度的更大變化?；衔锎_切晶型的鑒定主要應基于觀察到的2e角，而相對峰強度的重要性較低。在本文報導的指定2e角中各自存在一定的誤差量。在優(yōu)選的變量中，唑來膦酸的1:2鋅鹽的晶型II的指定誤差量對每一指定的峰而言近似為±0.2。物理特性和/或分光光度特性中的一種或多種可以成為表征唑來膦酸的l:2鋅鹽的晶型II中的晶體或多晶型物的J^出。本發(fā)明還提供了包含至少占組合物總重80%的唑來膦酸的1:2鋅鹽的固體晶型II的組合物。該組合物的優(yōu)選形式為唑來膦酸的1:2鋅鹽粉末的固體晶型II，它適合于用作配制藥物產(chǎn)品的活性組分。組合物中的剩余部分，即占唑來膦酸的鋅鹽總重的20%或20%以下可以為，例如唑來膦酸的低水溶性鹽的其它晶型。在一個具體的實施方案中，該組合物包含占組合物總重至少90%的唑來膦酸的l:2鋅鹽的晶型II。在另一個具體的實施方案中，該組合物包含占組合物中固體總重至少95%的唑來膦酸的l:2鋅鹽的晶型II。使用具有CuKa輻射源的STOESTAPIP粉末衍射系統(tǒng)測定X-射線粉末衍射圖。將圖5中所示的X-射線衍射圖概括在表5中。表5.唑來膦酸的1:2鎂鹽的晶型的粉末X-射線衍射峰。度2ed-間距a)相對強度4.519.64中等6.114.50強7.711.50強應牢記基于所用的特定衍射儀、分析者和樣品制備技術預期測定的2e角或d-間距值的輕度改變。預期相對峰強度的更大變化。化合物確切晶型的鑒定主要應基于觀察到的2e角，而相對峰強度的重要性較低。在本文報導的指定2e角中各自存在一定的誤差量。在優(yōu)選的變量中，唑來膦酸的1:2鎂鹽的晶型的指定誤差量對每一指定的峰而言近似為±0.2。物理特性和/或分光光度特性中的一種或多種可以成為表征唑來膦酸的l:2鎂鹽的晶型中的晶體或多晶型物的基礎。本發(fā)明還提供了包含至少占組合物總重80%的唑來膦酸的1:2鎂鹽的固體晶型的組合物。該組合物的優(yōu)選形式為唑來膦酸的l:2鎂鹽粉末的固體晶型，它適合于用作配制藥物產(chǎn)品的活性組分。組合物中的剩余部分，即占唑來膦酸的鎂鹽總重的20%或20%以下可以為，例如唑來膦酸的低水溶性鹽的其它晶型。在一個具體的實施方案中，該組合物包含占組合物總重至少90%的唑來膦酸的l:2鎂鹽的晶型。在另一個具體的實施方案中，該組合物包含占組合物中固體總重至少95%的唑來膦酸的1:2鎂鹽的晶型。使用具有CuKa輻射源的ScintagINCXI測定X-射線粉末衍射圖。將圖6中所示的X-射線衍射圖概括在表6中。表6.唑來膦酸的游離酸一<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>應牢記基于所用的特定衍射儀、分析者和樣品制備技術預期測定的2e角或d-間距值的輕度改變。預期相對峰強度的更大變化?；衔锎_切晶型的鑒定主要應基于觀察到的2e角，而相對峰強度的重要性較低。在本文報導的指定2e角中各自存在一定的誤差量。在優(yōu)選的變量中，唑來膦酸的游離酸一水合物結晶的指定誤差量對每一指定的峰而言近似為±0.2。物理特性和/或分光光度特性中的一種或多種可以成為表征唑來膦酸的游離酸一水合物結晶中的晶體或多晶型物的基礎。本發(fā)明還提供了包含至少占組合物總重80%的唑來膦酸的游離酸一水合物固體結晶的組合物。該組合物的優(yōu)選形式為唑來膦酸的游離酸一水合物的固體結晶粉末，它適合于用作配制藥物產(chǎn)品的活性組分。組合物中的剩余部分，即占唑來膦酸游離酸一水合物結晶總重的20%或20°/。以下可以為，例如唑來膦酸的低水溶性鹽的其它晶型。在一個具體的實施方案中，該組合物包含占組合物總重至少90%的晶型VI，其為唑來膦酸的游離酸一水合物結晶。在另一個具體的實施方案中，該組合物包含占組合物中固體總重至少95%的唑來膦酸的游離酸一水合物結晶。使用具有CuKa輻射源的ScintagINCXI測定X-射線粉末衍射圖。將圖7中所示的X-射線衍射圖概括在表7中。表7.唑來膦酸的游離酸三水合物結晶的粉末X-射線衍射峰<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>應牢記基于所用的特定衍射儀、分析者和樣品制備技術預期測定的26角或d-間距值的輕度改變。預期相對峰強度的更大變化。化合物確切晶型的鑒定主要應基于觀察到的2e角，而相對峰強度的重要性較低。在本文報導的指定2e角中各自存在一定的誤差量。在優(yōu)選的變量中，唑來膦酸的游離酸三水合物結晶的指定誤差量對每一指定的峰而言近似為±0.2。物理特性和/或分光光度特性中的一種或多種可以成為表征唑來膦酸的游離酸三水合物結晶中的晶體或多晶型物的基J出。本發(fā)明還提供了包含至少占組合物總重80%的唑來膦酸的游離酸三水合物固體結晶的組合物。該組合物的優(yōu)選形式為唑來膦酸的游離酸三水合物的固體結晶粉末，它適合于用作配制藥物產(chǎn)品的活性組分。組合物中的剩余部分，即占唑來膦酸的游離酸三水合物結晶總重的20%或20%以下可以為，例如唑來膦酸的低水溶性鹽的其它晶型。在一個具體的實施方案中，該組合物包含占組合物總重至少90%的唑來膦酸的游離酸三7jc合物結晶。在另一個具體的實施方案中，該組合物包含占組合物中固體總重至少95%的唑來膦酸的游離酸三水合物結晶。使用具有CuKa輻射源的ScintagINCXI測定X-射線粉末衍射圖。將圖8中所示的X-射線衍射圖概括在表8中。表8.唑來膦酸的游離酸無水晶型的粉末X-射線衍射峰d-間距(A)相對強度OO10.68.38強12.96.90弱13.26.75弱16.25.52弱18.04.99中等21.25.52強應牢記基于所用的特定衍射儀、分析者和樣品制備技術預期測定的2e角或d-間距值的輕度改變。預期相對峰強度的更大變化?；衔锎_切晶型的鑒定主要應基于觀察到的2e角，而相對峰強度的重要性較低。在本文報導的指定2e角中各自存在一定的誤差量。在優(yōu)選的變量中，唑來膦酸的游離酸無水晶型的指定誤差量對每一指定的峰而言近似為±0.2。物理特性和/或分光光度特性中的一種或多種可以成為表征唑來膦酸的游離酸無水晶型中的晶體或多晶型物的基礎。本發(fā)明還提供了包含至少占組合物總重80%的唑來膦酸的游離酸無水固體晶型的組合物。該組合物的優(yōu)選形式為唑來膦酸的游離酸無水固體晶型粉末，它適合于用作配制藥物產(chǎn)品的活性組分。組合物中的剩余部分，即占唑來膦酸的游離酸無水晶型總重的20%或20%以下可以為，例如唑來膦酸的低水溶性鹽的其它晶型。在一個具體的實施方案中，該組合物包含占組合物總重至少90%的唑來膦酸的游離酸無水晶型。在另一個具體的實施方案中，該組合物包含占組合物中固體總重至少95%的唑來膦酸的游離酸無水晶型。本發(fā)明還提供了制備唑來膦酸的1:2鈣鹽的晶型的方法，該方法包括(a)提供唑來膦酸在質(zhì)子或質(zhì)子惰性溶劑中的溶液；(b)以1個鈣與2個唑來膦酸的摩爾比添加CaCh，然后冷卻而形成沉淀；和(c)分離該沉淀，其為唑來膦酸的l:2鈣鹽的晶型。本發(fā)明還提供了制備唑來膦酸的1:1鈣鹽的晶型的方法，該方法包括(a)提供唑來膦酸在質(zhì)子或質(zhì)子惰性溶劑中的溶液；(b)以1個鈣與1個唑來膦酸的等摩爾比添加CaCh，然后冷卻而形成沉淀；和(c)分離該沉淀，其為1:1唑來膦酸的鈣鹽的晶型。本發(fā)明還提供了制備唑來膦酸的1:2鋅鹽的晶型I的方法，該方法包括(a)提供唑來膦酸在質(zhì)子或質(zhì)子惰性溶劑中的溶液；(b)以1個鋅與2個唑來膦酸的摩爾比添加ZnCl2，然后冷卻而形成沉淀；和(c)分離該沉淀，其為唑來膦酸的l:2鋅鹽的晶型I。本發(fā)明還提供了制備唑來膦酸的l:2鋅鹽的晶型II的方法，該方法包括(a)提供唑來膦酸在質(zhì)子或質(zhì)子惰性溶劑中的溶液；(b)以1個鋅與2個唑來膦酸的摩爾比添加ZnCl2，然后冷卻而形成沉淀；和(c)分離該沉淀，其為唑來膦酸的l:2鋅鹽的晶型II。本發(fā)明還提供了制備唑來膦酸的1:2鎂鹽的晶型的方法，該方法包括(a)提供唑來膦酸在質(zhì)子或質(zhì)子惰性溶劑中的溶液；(b)以1個鎂與2個唑來膦酸的摩爾比添加MgCh，然后冷卻而形成沉淀；和(c)分離該沉淀，其為唑來膦酸的l:2鎂鹽的晶型。本發(fā)明還提供了制備唑來膦酸的游離酸一7jc合物的晶型的方法，該方法包括(a)提供唑來膦酸在質(zhì)子或質(zhì)子惰性溶劑中的溶液；(b)使用唑來膦酸的游離酸一水合物晶型種晶并且使該反應混合物接觸醇溶劑而形成沉淀；和(c)分離該沉淀，其為唑來膦酸的游離酸一水合物的晶型。本發(fā)明還提供了制備唑來膦酸的游離酸三水合物的晶型的方法，該方法包括(a)提供唑來膦酸的無水形式或一水合物在質(zhì)子或質(zhì)子惰性溶劑與水的混合物中的混懸液；(b)平衡該混懸液；(c)分離沉淀，其為唑來膦酸的游離酸三水合物的晶型。本發(fā)明還提供了制備唑來膦酸的游離酸無水形式的晶型的方法，該方法包括(a)提供唑來膦酸在質(zhì)子或質(zhì)子惰性溶劑中的溶液；(b冷卻唑來膦酸的游離酸溶液并且使該反應混合物接觸抗-溶劑而形成沉淀；和(c)分離該沉淀，其為唑來膦酸的游離酸無水形式的晶型。質(zhì)子或質(zhì)子惰性溶劑的非限制性實例列在下表中實例丙酮芐醇乙醇二甲亞砜(DMS0)二曱基曱酰胺(DMF)THF乙酸聚乙二醇(PEG200)還提供了藥物組合物，其包含唑來膦酸的l:2鈣鹽的晶型，唑來膦酸的1:1鋦鹽的晶型，唑來膦酸的1:2鋅鹽的晶型I，唑來膦酸的1:2鋅鹽的晶型II，唑來膦酸的l:2鎂鹽的晶型，唑來膦酸的游離酸一水合物的晶型，唑來膦酸的游離酸三水合物的晶型，為唑來膦酸的游離酸無水形式的唑來膦酸的游離酸的無水形式的晶型和藥學上可接受的載體。除活性化合物外，該藥物組合物還包括一種或多種藥學上可接受的載體，也稱作賦形劑，它們一般無藥物活性，但具有各種有用的特性，例如，可以提高穩(wěn)定性、無菌性、生物利用度和易于配制藥物組合物。這些栽體為藥學上可接受的，即它們在適當服用時對人或動物無害并且與指定制劑中的其它組分相容。栽體可以為固體、半固體或液體，并且可以與化合物一起散裝配制，但最終為單位劑型的形式，即物理M體，直到包含特定量的活性組分，諸如片劑或膠嚢。藥物組合物除本發(fā)明的化合物還還可以包含一種或多種活性藥物化合物。藥物組合物可以為混懸液、溶液、酏劑、氣霧劑或固體劑型的形式。關注適合于不同施用方式的不同制劑的藥物組合物，所述的施用方式包括，但不限于吸入、口服、直腸、腸胃外(包括皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))，可植入和透皮施用。在指定情況中最合適的施用途徑取決于個體情況的持續(xù)時間、所需的治療時間，所治療病癥的性質(zhì)和嚴重性和所用的特定制劑。制劑可以為散裝或單位劑型，并且對指定制劑而言可以通過本領域眾所周知的方法制備。單位劑型中包括的活性組分的量取決于存在活性組分的制劑的類型。對口服施用而言藥物組合物一般包含約0.1%重量-約99%重量的活性組分，優(yōu)選約1°/。重量-50%重量，并且對腸胃外施用而言約0.2%重量-約20%重量。適合于口服施用的制劑包括膠嚢(硬和軟)、扁嚢劑、錠劑、糖漿劑、栓劑和片劑，它們各自包含預定量的活性化合物；為粉末或顆粒，為在水或非水液體中的溶液或混懸液；或為水包油或油包水型乳劑?？梢酝ㄟ^任意合適的制藥方法制備這類制劑，包括混合活性組分和合適的載體或多種載體的步驟。每種固體制劑的單位劑型中的活性組分的量在制備唑來膦酸的現(xiàn)有技術中描述。本發(fā)明在另一個方面中還提供了使用本發(fā)明的化合物和藥物組合物的治療方法。所謂個體意指人或動物，優(yōu)選人。本發(fā)明關注的各種動物包括可用本發(fā)明化合物安全治療的任意動物。最值得注意的是唑來膦酸的1:24丐鹽的晶型，唑來膦酸的1:l鉤鹽的晶型，唑來膦酸的l:2鋅鹽的晶型I，唑來膦酸的1:2鋅鹽的晶型II,唑來膦酸的l:2鎂鹽的晶型，唑來膦酸的游離酸一水合物的晶型，唑來膦酸的游離酸三7jc合物的晶型，唑來膦酸的游離酸的無水形式的晶型，它們尤其可以用于治療癌癥。本發(fā)明尤其涉及本文披露的唑來膦酸的l:2鈣鹽的晶型、唑來膦酸的1:l鈣鹽的晶型、唑來膦酸的1:2鋅鹽的晶型I、唑來膦酸的1:2鋅鹽的晶型II、唑來膦酸的l:2鎂鹽的晶型、唑來膦酸的游離酸一水合物的晶型、唑來膦酸的游離酸三水合物的晶型、唑來膦酸的游離酸的無水形式的晶型，它們用于治療所述疾病之一或用于制備治療所述疾病的藥理活性劑。本發(fā)明還涉及治療患有所述疾病，尤其是腫瘤病的溫血動物的方法，其中對有這類治療需要的溫血動物施用對所關注的疾病有效的唑來膦酸的l:2釣鹽的晶型，唑來膦酸的l:l鈣鹽的晶型，唑來膦酸的l:2鋅鹽的晶型I，唑來膦酸的1:2鋅鹽的晶型II，唑來膦酸的l:2鎂鹽的晶型，唑來膦酸的游離酸一水合物的晶型，唑來膦酸的游離酸三水合物的晶型，為唑來膦酸的游離酸無水形式的晶型的用量，尤其是具有抗增殖且尤其是抑制肺瘤功效的用量。本發(fā)明還涉及唑來膦酸的l:2釣鹽的晶型，唑來膦酸的l:l鈣鹽的晶型，唑來膦酸的l:2鋅鹽的晶型I，唑來膦酸的l:2鋅鹽的晶型II，唑來膦酸的l:2鎂鹽的晶型，唑來膦酸的游離酸一水合物的晶型，唑來膦酸的游離酸三水合物的晶型，唑來膦酸的游離酸的無水形式的晶型在制備用于治療人或動物體，尤其是治療各種實體瘤，且更具體地說是，例如乳腺癌，結腸癌，卵巢癌和白血病的藥物組合物中的用途。根據(jù)物種、年齡、個體情況、施用方式和所述臨床現(xiàn)象的不同，對約70kg體重的溫血動物施用有效劑量，例如每日劑量約1-2，500mg，優(yōu)選l-l，000mg，尤其是5-500rag。本發(fā)明還涉及藥物制劑，其包含有效量的，尤其是用于預防或治療所述疾病之一的有效量的唑來膦酸的1:24丐鹽的晶型，唑來膦酸的1:1鈣鹽的晶型，唑來膦酸的l:2鋅鹽的晶型I，唑來膦酸的l:2鋅鹽的晶型II，唑來膦酸的l:2鎂鹽的晶型，唑來膦酸的游離酸一水合物的晶型，唑來膦酸的游離酸三水合物的晶型，唑來膦酸的游離酸的無水形式的晶型或所有晶型的組合與藥學上可接受的多種載體，這些載體適合于局部；腸，例如口服或直腸；或腸胃外施用，并且可以為無機物或有機物和固體或液體。尤其是用于口服施用的片劑或明皿嚢，其包含活性物質(zhì)與稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纖維素和/或甘油；和/或潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其鹽，一般為硬脂酸鎂或硬脂酸4丐；和/或PEG。片劑同樣可以包含粘合劑，例如硅酸鎂鋁，淀粉，一般為玉米，小麥或稻米淀粉，明膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；且如果需要，包含崩解劑，例如淀粉，瓊脂，藻酸或其鹽，一般為藻酸鹽；和/或泡騰混合物，或吸附劑，著色劑，矯味劑和甜味劑。本發(fā)明的藥理活性化合物可以進一步以腸胃外施用制劑或輸注溶液的形式使用。這類溶液優(yōu)選為等滲水溶液或混懸液，例如，就包含單獨的活性物質(zhì)或與載體，例如甘露糖醇的凍干制劑而言，能夠在使用前制備它們。藥物物質(zhì)可以為無菌的和/或可以包含賦形劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑和/或乳化劑；增溶劑；用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽；和/或緩沖劑。按照本身公知的方式，例如通過常規(guī)的混合、制粒、包衣、溶解或凍干過程制備藥物制劑，如果需要，還可以包含額外藥理活性物質(zhì)，諸如抗生素，且它們包含約1-100%,尤其是約1%-約20%的活性物質(zhì)或多種活性物質(zhì)。參照下列詳細描述本發(fā)明化合物和組合物制備及其應用的實施例進一步定義本發(fā)明。本領域技術人員顯而易見可以在不脫離本發(fā)明目的和利益的情況下實施許多變型，既包括材料上的，也包括方法上的。下列實施例并非限定如上文或如下權利要求中請求保護的本發(fā)明的范圍。實施例實施例1:制備唑來膦酸的1:24丐鹽的晶型的方法在帶有機械攪拌器的2,500mL的三頸燒瓶中加入50g唑來膦酸和1380mL水。將該混合物加熱至約90°C，直到它們?nèi)窟M入溶液。向該澄清溶液中加入在345mL水中的19g氯化鈣二7jc合物。將該混合物冷卻至室溫并且攪拌過夜。然后通過過濾分離沉淀的Ca鹽，用水洗滌并且在50°C下和真空干燥箱內(nèi)干燥過夜。該方法得到49.8g具有下列組成的Ca鹽C:18.93;H:3.82;N:8.65;P:20.1;Ca:6.36;H20:8.48。它相當于三水合物。m.p.>230。C。實施例2:制備唑來膦酸的1:1鈣鹽的晶型的方法在錐形瓶中將2.9g唑來膦酸溶于10mL2N氫氧化鈉溶液中。在室溫下向該溶液中加入2.22g氯化鈣在80mL水中的溶液。在室溫下將該混合物攪拌幾小時后，過濾形成的白色沉淀并且用水洗滌。在真空干燥箱內(nèi)干燥過夜得到3.9g具有下列組成的白色產(chǎn)物C:15.46;H:4.18;N:7,18;P:16.3;Ca:10.6;H20:18.36。實施例3:制備唑來膦酸的1:2鋅鹽的晶型I的方法在帶有機械攪拌器的2，500mL三頸燒瓶中在攪拌下加入50g唑來膦酸、1，382mL水和84.5mL2N氬氧化鈉溶液。得到澄清溶液。向該溶液中加入23.5g氯化鋅在346mL水中的溶液。將所得白色混懸液攪拌過夜。然后通過過濾分離沉淀的Zn鹽，用水洗滌并且在50°C下和真空干燥箱內(nèi)干燥過夜。該方法得到51g具有下列組成的Zn鹽C:18.76;H:3.38;N:8.65;P:20.2;Zn:11.0和仏0:3.81，按照XRPD為兩種修飾物的混合物。通過將在2L乙醇水1:1中的46.3g該產(chǎn)物攪拌過夜，過濾并且在50°C下和真空干燥箱內(nèi)干燥過夜，得到46.9g單一修飾物。該產(chǎn)物具有下列組成C:18.01;H:3.62;N:8.20;P:19.1;Zn:10.5和緣8.08。實施例4:制備唑來膦酸的l:2鎂鹽的晶型的方法在500mL三頸燒并瓦中將2.9g唑來膦酸溶于80mL水和10mLNaOH2N中。在室溫下向該溶液中加入0.408g氯化鎂六水合物在80mL乙醇中的溶液。在室溫下攪拌該反應混合物的過程中產(chǎn)物緩慢結晶。在攪拌幾小時后，過濾形成的白色沉淀并且用乙醇洗滌。在真空干燥箱內(nèi)千燥過夜得到2.79g具有下列組成的白色產(chǎn)物C:17.87;H:3.22;N:8.22;P:18.6;Mg:1.45;H20:7.73。實施例5:制備唑來膦酸的游離酸一水合物的晶型的方法將約300mg唑來膦酸的無水形式懸浮于約1mL96%乙醇中。在約60°C下使該混懸液平衡約2小時。然后通過過濾分離固體沉淀。實施例6:制備唑來膦酸的游離酸的三水合物的晶型的方法將約500mg唑來膦酸的一水合物懸浮于約50mL水中。在室溫下4吏該混懸液平衡過夜。然后通過過濾分離該固體沉淀。實施例7:制備唑來膦酸的游離酸的無水形式的晶型的方法將約322mg唑來膦酸的一7jc合物或三7JC合物懸浮于約3，300mL水中并且加熱至所有固體溶解。然后將溶液冷卻至約55°C并且加入約1,400mL丙酮。在攪拌下再將該反應混合物冷卻至約室溫下過夜。在約0°C下再冷卻并且攪拌約1小時后，通過過濾分離該固體沉淀。權利要求1.化合物，其為唑來膦酸的1:2鈣鹽的晶型。2.根據(jù)權利要求1的化合物，其在X-射線衍射上的7.8或9.3±0.2度的折射角2e(e)處顯示峰。3.根據(jù)權利要求1的化合物，其具有以2e角表示的X-射線衍射圖，它包括4個或4個以上選自約7.8、8.4、9.3、11.5、14.3、17.8、19.4、23.l土0.2度的峰。4.根據(jù)權利要求1的化合物，其具有與如圖1中所示基本上相同的X-射線衍射圖。5.根據(jù)權利要求l的化合物，其在95%相對濕度和25。C下保持干燥。6.組合物，其包含作為固體的唑來膦酸的鉤鹽，其中至少80%重量的所述固體為唑來膦酸的1:2釣鹽的晶型。7.根據(jù)權利要求6的組合物，其中至少90%重量的所述固體為唑來膦酸的1:2鉤鹽的晶型。8.根據(jù)權利要求6的組合物，其中至少95%重量的所述固體為唑來膦酸的l:2鉀鹽的晶型。9.藥物組合物，其包含(a)權利要求1的化合物；和(b)藥學上可接受的載體或稀釋劑。10.根據(jù)權利要求9的藥物組合物，進一步包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。11.根據(jù)權利要求9的藥物組合物，其為適合于口服施用的劑型。12.根據(jù)權利要求11的藥物組合物，其中所述的劑型選自片劑、膠嚢或溶液。13.根據(jù)權利要求1-7中任意一項的唑來膦酸的1:24丐鹽的晶型在制備用于治療腫瘤疾病的藥理活性劑中的用途。14.化合物，其為唑來膦酸的1:l鈣鹽的晶型。15.根據(jù)權利要求14的化合物，其在X-射線衍射上的6.5或9.0±0.2度的折射角2e處顯示峰。16.根據(jù)權利要求14的化合物，其具有以2e角表示的X-射線衍射圖，它包括5個或5個以上選自約7.8、8.4、9.3、11.5、14.3、17.8、19.4、23.1±0.2度的峰。17.根據(jù)權利要求14的化合物，其具有基本上與如圖2中所示相同的X-射線衍射圖。18.根據(jù)權利要求14的化合物，其在95%相對濕度和25°C下保持干燥。19.組合物，包含作為固體的唑來膦酸鋅鹽，其中至少80%重量的所述固體為唑來膦酸的1:14丐鹽的晶型。20.根據(jù)權利要求19的組合物，其中至少90%重量的所述固體為唑來膦酸的1:14丐鹽的晶型。21.根據(jù)權利要求19的組合物，其中至少95%重量的所述固體為唑來膦酸的l:l鈣鹽的晶型。22.藥物組合物，其包含(a)權利要求15的化合物；和(b)藥學上可接受的載體或稀釋劑。23.根據(jù)權利要求22的藥物組合物，進一步包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。24.根據(jù)權利要求22的藥物組合物，其為適合于口服施用的劑型。25.根據(jù)權利要求24的藥物組合物，其中所述的劑型選自片劑、膠嚢或溶液。26.根據(jù)權利要求15-22中任意一項的唑來膦酸的1:l鈣鹽的晶型在制備用于治療胂瘤疾病的藥理活性劑中的用途。27.化合物，其為唑來膦酸的l:2鋅鹽的晶型I。28.根據(jù)權利要求27的化合物，在X-射線衍射上的11.7、15.5或(18.1±0.2度折射角20處顯示峰。29.根據(jù)權利要求27的化合物，具有以2G角表示的X-射線衍射圖，它包括5個或5個以上選自約9.2、9.5、11.7、15.5、18.1、20.5、23.7或(24.3±0.2度的峰。30.根據(jù)權利要求27的化合物，其具有基本上與如圖3中所示相同的X-射線衍射圖。31.根據(jù)權利要求27的化合物，其在95%相對濕度和25°C下保持干燥。32.組合物，其包含作為固體的唑來膦酸鋅鹽，其中至少80%重量的所述固體為唑來膦酸的l:2鋅鹽的晶型I。133.根據(jù)權利要求32的組合物，其中至少90%重量的所述固體為唑來膦酸的1:2鋅鹽的晶型I。1134.根據(jù)權利要求32的組合物，其中至少95%重量的所述固體為唑來膦酸的l:2鋅鹽的晶型I。35.藥物組合物，其包含(a)權利要求27的化合物；和(b)藥學上可接受的載體或稀釋劑。136.根據(jù)權利要求35的藥物組合物，進一步包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。137.根據(jù)權利要求35的藥物組合物，其為適合于口月l施用的劑型。38.根據(jù)權利要求35的藥物組合物，其中所述的劑型選自片劑、膠嚢或溶液。39.根據(jù)權利要求27-32中任意一項的唑來膦酸的1:2鋅鹽的晶型I在制備用于治療腫瘤疾病的藥理活性劑中的用途。40.化合物，其為唑來膦酸的1:2鋅鹽的晶型II。41.根據(jù)權利要求40的化合物，其在X-射線衍射上的9.1±0.2度折射角20處顯示峰。42.根據(jù)權利要求41的化合物，其具有以2e角表示的X-射線衍射圖，它包括2個或2個以上選自約9.1、13.0、17.7或18.0±0.2度的峰。43.根據(jù)權利要求42的化合物，其具有與如圖4中所示基本上相同的X-射線衍射圖。44.根據(jù)權利要求40的化合物，其在95%相對濕度和25°C下保持干燥。45.組合物，其包含作為固體的唑來膦酸的l:2鋅鹽的晶型II，其中至少80%重量的所述固體為唑來膦酸的l:2鋅鹽的晶型II。46.根據(jù)權利要求45的組合物，其中至少90%重量的所述固體為唑來膦酸的1:2鋅鹽的晶型II。47.根據(jù)權利要求45的組合物，其中至少95°/。重量的所述固體為唑來膦酸的l:2鋅鹽的晶型II。48.藥物組合物，其包含(a)權利要求40的化合物；和(b)藥學上可接受的載體或稀釋劑。49.根據(jù)權利要求45的藥物組合物，進一步包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。50.根據(jù)權利要求45的藥物組合物，其為適合于口服施用的劑型。51.根據(jù)權利要求50的藥物組合物，其中所述的劑型選自片劑、膠嚢或溶液。52.根據(jù)權利要求40-51中任意一項的唑來膦酸的1:2鋅鹽的晶型II在制備用于治療腫瘤疾病的藥理活性劑中的用途。53.化合物，其為唑來膦酸的l:2鎂鹽的晶型。54.根據(jù)權利要求53的化合物，具有以2e角表示的X-射線衍射圖，它包括1個或多個選自約4.5、6.1和7.7±0.2度的峰。55.根據(jù)權利要求53的化合物，具有與如圖5中所示基本上相同的X-射線衍射圖。56.根據(jù)權利要求53的化合物，其在95°/。相對濕度和25°C下保持干燥。57.組合物，其包含作為固體的唑來膦酸的l:2鎂鹽的晶型，其中至少80%重量的所述固體為唑來膦酸的l:2鎂鹽的晶型。58.根據(jù)權利要求57的組合物，其中至少90%重量的所述固體為唑來膦酸的l:2鎂鹽的晶型。59.根據(jù)權利要求57的組合物，其中至少95%重量的所述固體為唑來膦酸的l:2鎂鹽的晶型。60.藥物組合物，其包含(a)權利要求53的化合物；和(b)藥學上可接受的載體或稀釋劑。61.根據(jù)權利要求60的藥物組合物，進一步包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。62.根據(jù)權利要求60的藥物組合物，其為適合于口服施用的劑型。63.根據(jù)權利要求62的藥物組合物，其中所述的劑型選自片劑、膠嚢或溶液。64.權利要求53-60中任意一項的唑來膦酸的1:2鎂鹽的晶型在制備用于治療腫瘤疾病的藥理活性劑中的用途。65.化合物，其為唑來膦酸的游離酸一水合物的晶型。66.根據(jù)權利要求65的化合物，其在X-射線衍射上12.8±0.2度的折射角2e處顯示峰。67.根據(jù)權利要求65的化合物，其具有以29角表示的X-射線衍射圖，它包括5個或5個以上選自約12.0、12.8、15.7、18.8、21.2、21.7或22.9±0.2度的峰。68.根據(jù)權利要求65的化合物，其具有基本上與如圖6中所示相同的X-射線衍射圖。69.根據(jù)權利要求65的化合物，在95%相對濕度和25°C下保持干燥。70.組合物，其包含作為固體的唑來膦酸的游離酸一7K合物的晶型，其中至少80°/。重量的所述固體為唑來膦酸的游離酸一水合物的晶型。71.根據(jù)權利要求70的組合物，其中至少90°/。重量的所述固體為唑來膦酸的游離酸一7K合物的晶型。72.根據(jù)權利要求70的組合物，其中至少95%重量的所述固體為唑來膦酸的游離酸一水合物的晶型。73.藥物組合物，其包含(a)權利要求65的化合物；和(b)藥學上可接受的載體或稀釋劑。74.根據(jù)權利要求73的藥物組合物，進一步包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。75.根據(jù)權利要求73的藥物組合物，其為適合于口服施用的劑型。76.根據(jù)權利要求73的藥物組合物，其中所述的劑型選自片劑、膠嚢或溶液。77.根據(jù)權利要求65-76中任意一項的唑來膦酸的游離酸一7jC合物的晶型在制備用于治療肺瘤疾病的藥理活性劑中的用途。78.化合物，其為唑來膦酸的游離酸三水合物晶型中的晶型。79.根據(jù)權利要求78的化合物，在X-射線衍射上的16.3±0.2度折射角29處顯示峰。80.根據(jù)權利要求78的化合物，其具有以2e角表示的X-射線衍射圖，它包括5個或5個以上選自約9.2、10.3、10.7、13.3、16.3、18.4、21.5、21.8、22.8±0.2度的峰。81.根據(jù)權利要求78的化合物，其具有基本上與如圖7中所示相同的X-射線衍射圖。82.根據(jù)權利要求78的化合物，其在95。M目對濕度和25°C下保持干燥。83.組合物，其包含作為固體的唑來膦酸的游離酸三水合物的晶型，其中至少80%重量的所述固體為唑來膦酸的游離酸三水合物的晶型。84.根據(jù)權利要求83的組合物，其中至少90%重量的所述固體為唑來膦酸的游離酸三水合物的晶型。85.根據(jù)權利要求83的組合物，其中至少95%重量的所述固體為唑來膦酸的游離酸三水合物的晶型。86.藥物組合物，其包含(a)權利要求78的化合物；和(b)藥學上可接受的載體或稀釋劑。87.根據(jù)權利要求86的藥物組合物，進一步包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。88.根據(jù)權利要求86的藥物組合物，其為適合于口服施用的劑型。89.根據(jù)權利要求86的藥物組合物，其中所述的劑型選自片劑、膠嚢或溶液。90.根據(jù)權利要求79-89中任意一項的唑來膦酸的游離酸三水合物的晶型在制備用于治療腫瘤疾病的藥理活性劑中的用途。91.化合物，其為唑來膦酸的游離酸的無水晶型。92.根據(jù)權利要求91的化合物，在X-射線衍射上的10.6或21.2±0.2度折射角29處顯示峰。93.根據(jù)權利要求91的化合物，其具有以2e角表示的X-射線衍射圖，它包括5個或5個以上選自約10.6、12.9、13.2、16.2、18.0、21.2±0.2度的峰。94.根據(jù)權利要求91的化合物，其具有基本上與如圖8中所示相同的X-射線衍射圖。95.根據(jù)權利要求91的化合物，其在95%相對濕度和25。C下保持干燥。96.組合物，其包含作為固體的唑來膦酸的游離酸無水形式的晶型，其中至少80%重量的所述固體為唑來膦酸的游離酸的無水形式的晶型。97.根據(jù)權利要求96的組合物，其中至少90%重量的所述固體為唑來膦酸的游離酸的無水形式的晶型。98.根據(jù)權利要求96的組合物，其中至少95%重量的所述固體為唑來膦酸的游離酸的無水形式的晶型。99.藥物組合物，其包含(a)權利要求91的化合物；和(b)藥學上可接受的載體或稀釋劑。100.根據(jù)權利要求99的藥物組合物，進一步包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。101.根據(jù)權利要求99的藥物組合物，其為適合于口服施用的劑型。102.根據(jù)權利要求99的藥物組合物，其中所述的劑型選自片劑、膠嚢或'溶液。103.根據(jù)權利要求91-102中任意一項的唑來膦酸的游離酸無水形式的晶型在制備用于治療肺瘤疾病的藥理活性劑中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及唑來膦酸的低水溶性鹽的新晶型，制備這些晶型的方法，包含這些晶型的組合物和這些晶型在溫血動物，尤其是人的診斷方法或治療性治療中的用途。本發(fā)明涉及唑來膦酸的游離酸一水合物晶型，制備唑來膦酸的游離酸一水合物晶型的方法，包含唑來膦酸的游離酸一水合物晶型的組合物和唑來膦酸的游離酸一水合物晶型在溫血動物，尤其是人的診斷方法或治療性治療中的用途。文檔編號C07F9/6506GK101535323SQ200780041985公開日2009年9月16日申請日期2007年11月26日優(yōu)先權日2006年11月27日發(fā)明者A·格勞施,C·沃格爾,H·彼得森,H-J·韋伯,J·西格,M·馬茲,O·洛澤申請人:諾瓦提斯公司