專(zhuān)利名稱(chēng)：N-烷基吡咯烷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體領(lǐng)域，涉及一種頭孢菌素類(lèi)抗生素的中間體的合成方法， 具體涉及N-烷基吡咯烷及制備方法。
背景技術(shù)：
N-烷基吡咯烷是一種重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體，尤其是N-甲基吡咯烷是應(yīng)用于頭孢吡 肟必不可少的中間體。
歐洲專(zhuān)利EP 34480公開(kāi)了一種N-烷基吡咯烷酮與氫氣在Zn-Cu等催化劑的作用下在 高溫高壓條件下制備N(xiāo)-烷基吡咯垸的方法。另外美國(guó)專(zhuān)利US 4892959也公開(kāi)了利用亞鉻 酸銅作為催化劑在高溫高壓下制備N(xiāo)-烷基吡咯垸方法。該類(lèi)方法的缺點(diǎn)是需要在高壓裝置 中反應(yīng)，設(shè)備投資大，不利于小批量生產(chǎn)。
精細(xì)與專(zhuān)用化學(xué)品，2004， V12(10)， 24 25頁(yè)報(bào)道了以四氫吡咯為原料，利用甲醛 在甲酸介質(zhì)中進(jìn)行N甲基化反應(yīng)。另外，日本專(zhuān)利JP 273056和JP 262869公開(kāi)了利用四 氫吡咯為原料以甲醇為甲基化試劑，選用H-X型分子篩為催化劑，進(jìn)行反應(yīng)制備N(xiāo)-甲基吡 咯垸。這類(lèi)方法的缺點(diǎn)主要是四氫吡咯價(jià)格太高，四氫吡咯與N-甲基吡咯烷沸點(diǎn)相近，利 用普通的蒸餾方法很難將其分離。
Chemistry Letters, 1990， (2)， 251 252頁(yè)報(bào)道了以N-甲基妣咯烷酮為原料以NaBH4 進(jìn)行還原制備N(xiāo)-甲基吡咯烷，但該方法中還原劑NaBH4價(jià)格高，此工藝沒(méi)有實(shí)際意義。
中國(guó)專(zhuān)利CN 1810787公開(kāi)了一種N-甲基吡咯烷的制備方法，該方法是利用1, 4-二氯 丁垸和一甲胺在高壓釜中進(jìn)行反應(yīng)，最后利用無(wú)機(jī)堿進(jìn)行中和，制備了 N-甲基吡咯烷。典 型的反應(yīng)方程式如下所示
CH3NH2
在該方法中，制備N(xiāo)-甲基吡咯垸鹽酸鹽的過(guò)程中，需要高溫高壓，在反應(yīng)過(guò)程中對(duì)設(shè) 備腐蝕大，反應(yīng)條件較為苛刻。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種原料來(lái)源豐富，所需設(shè)備要求相對(duì)較低，工藝 污染小，易提純的N-垸基吡咯垸的制備方法。
本發(fā)明是一種N-烷基吡咯烷的制備方法，其特征在于是利用順-1, 4-二卣-2-丁烯與氨 或有機(jī)伯胺進(jìn)行反應(yīng)合成N-垸基-3-二氫吡咯，N-烷基-3-二氫吡咯經(jīng)過(guò)加氫制備N(xiāo)-垸基 吡咯烷。
具體工藝步驟為
(1) N-垸基-3-二氫吡咯的制備將2 3mol的氨或有機(jī)伯胺的水溶液控制在30'C， 同時(shí)在1 5h內(nèi)滴加1. Omol順-1， 4-二鹵-2-丁烯和堿溶液，控制ra=ll 12，滴加完畢 后，在30 10(TC繼續(xù)反應(yīng)l 10h,反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)精餾得N-垸基-3-二氫吡咯，其中所 述氨或有機(jī)伯胺水溶液的質(zhì)量濃度10 50%;
(2) N-烷基吡咯烷的制備在高壓釜中加入有機(jī)惰性溶劑、N-垸基-3-二氫吡咯和5% 或10%的Pd/C催化劑，升溫至30 100°C，通H2，控制體系壓力為0. 2 1. 0MPa，反應(yīng)2 12h后降溫，過(guò)濾回收Pd/C催化劑，液體進(jìn)行精餾，得N-甲基吡咯烷，有機(jī)惰性溶劑與 N-垸基-3-二氫吡咯質(zhì)量比為9:1 1:1， Pd/C催化劑與N-烷基-3-二氫吡咯質(zhì)量比為 0. 01:1 0.10:1。
所述N-烷基-3-二氫吡咯和N-烷基吡咯烷分別具有下面的結(jié)構(gòu)式
其中R為H或d C6的脂肪垸基。
所述步驟(1)的順-1,4-二鹵-2-丁烯優(yōu)選為順-1，4-二氯-2-丁烯、順-1，4-二溴-2-丁烯或順-1，4-二碘-2-丁烯；堿溶液可以是無(wú)機(jī)堿溶液，也可以是有機(jī)堿溶液，選自氫氧 化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶、氨水中的一種或多種；所述步驟(1) 中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為40 80'C;反應(yīng)時(shí)間為3 7小時(shí)。
所述步驟(2)中的惰性有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲醇、乙醇、異 丙醇中的一種或多種；所述步驟(2)中反應(yīng)溫度優(yōu)選為50 80'C;反應(yīng)時(shí)間為6 10小 時(shí)。
以下為本發(fā)明典型的化學(xué)反應(yīng)方程式
其中X為C1， Br， I; R為H， d Ce烷基。
相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)和有益效果
1. 此工藝具有原料來(lái)源豐富，產(chǎn)品收率高，純度好，易提純，所需設(shè)備要求相對(duì)較低 的特點(diǎn)；
2. 整個(gè)工藝污染小，有利于治理"三廢"，容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
為了更好的理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明要求保護(hù) 的范圍并不局限于實(shí)施例表示的范圍。 實(shí)施例1
(1) N-甲基-3-二氫吡咯的制備
在一個(gè)安裝有溫度計(jì)、冷凝管、磁力攪拌和恒壓滴加漏斗的500ml反應(yīng)瓶中加入40鬼 的233.3g (3.0mol) 一甲胺水溶液，控制在30'C,同時(shí)滴加125.0g (l.Omol)順-l，4-二氯-2-丁烯和 40%的 NaOH 溶液， 體系的PH控制在11 12。滴加完畢后，升溫至60'C, 控制體系的PH-11 12，繼續(xù)反應(yīng)3h。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)兩次精餾得N-甲基-3-二氫吡咯 63.5g，產(chǎn)率76. 5%。
(2) N-甲基吡咯垸的制備
在2L的高壓釜中加入500g四氫呋喃，83. 0g (1. Omol) N-甲基-3-二氫吡咯和4. 2g 5% 的Pd/C催化劑(Pd的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為5X)，升溫至60'C，通氮掃除空氣后開(kāi)始通H2，控制 反應(yīng)體系的壓力為0.6MPa，攪拌反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束后降至室溫。過(guò)濾回收Pd/C催化劑， 液體進(jìn)行精餾，得N-甲基吡咯烷78.2g，產(chǎn)率92.1%。
實(shí)施例2
(1) N-乙基-3-二氫吡咯的制備
在一個(gè)安裝有溫度計(jì)、冷凝管、磁力攪拌和恒壓滴加漏斗的500ml反應(yīng)瓶中加入50% 的180.0g (2.0mol) 一乙胺水溶液，控制在30'C，同時(shí)滴加214. 0 g (l.Omol)順-1, 4-二溴-2-丁烯和飽和的Na2C03溶液，體系的PH控制在11~12。滴加完畢后，升溫至IO(TC, 控制體系的PH41 12，繼續(xù)反應(yīng)lh。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)兩次精餾得N-乙基-3-二氫吡咯 58. 5g，產(chǎn)率60. 3%。
(2) N-乙基吡咯垸的制備
在2L的高壓釜中加入97g甲醇，97. 0g (1. Omol) N-乙基-3-二氫吡咯和1. 0g 5%的 Pd/C催化劑，升溫至100'C，通氮掃除空氣后開(kāi)始通H2，控制反應(yīng)體系的壓力為0.2MPa， 攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)結(jié)束后降至室溫。過(guò)濾回收Pd/C催化劑，液體進(jìn)行精餾，得N-乙基 吡咯烷81.3g，產(chǎn)率82, 1%。
實(shí)施例3
(1) 3-二氫吡咯的制備 在一個(gè)安裝有溫度計(jì)、磁力攪拌和恒壓滴加漏斗的1000ml反應(yīng)瓶中加入10%的680. 0g
(4.0mol)氨水，控制在30。C,同時(shí)滴加125.0g (l.Omol)順-1， 4-二氯-2-丁烯。滴加 完畢后，升溫至3(TC，繼續(xù)反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)兩次精餾得3-二氫吡咯37. 4g，產(chǎn) 率54. 2%。
(2) 吡咯垸的制備
在2L的高壓釜中加入621g異丙醇，69. 0g (1. Omol) 3-二氫吡咯和3. 5g邁的Pd/C 催化劑(Pd的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為10X)，升溫至30'C,通氮掃除空氣后開(kāi)始通H2，控制反應(yīng)體 系的壓力為1.0MPa，攪拌反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后降至室溫。過(guò)濾回收Pd/C催化劑，液體進(jìn) 行精餾，得吡咯烷33.3g，產(chǎn)率46.9%。
權(quán)利要求
1、一種N-烷基吡咯烷的制備方法，其特征在于是利用順-1，4-二鹵-2-丁烯與氨或有機(jī)伯胺進(jìn)行反應(yīng)合成N-烷基-3-二氫吡咯，N-烷基-3-二氫吡咯經(jīng)過(guò)加氫制備N(xiāo)-烷基吡咯烷。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-烷基吡咯垸的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1) N-垸基-3-二氫吡咯的制備將2 3mol的氨或有機(jī)伯胺水溶液控制在3(TC,同 時(shí)在1 5h內(nèi)滴加1. Omol順-1， 4-二鹵-2-丁烯和堿溶液，控制ra=ll 12，滴加完畢后， 在30 100'C繼續(xù)反應(yīng)l 10h,反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)精餾得N-烷基-3-二氫吡咯，其中所述氨 或有機(jī)伯胺水溶液的質(zhì)量濃度為10 50%;(2) N-垸基吡咯垸的制備在高壓釜中加入有機(jī)惰性溶劑、N-烷基-3-二氫吡咯和5% 或10X的Pd/C催化劑，升溫至30 100'C，通H2，控制體系壓力為0.2 1.0MPa，反應(yīng)2 12h后降溫，過(guò)濾回收Pd/C催化劑，液體進(jìn)行精餾，得N-甲基吡咯垸，有機(jī)惰性溶劑與 N-烷基-3-二氫吡咯質(zhì)量比為9:1 1:1， Pd/C催化劑與N-垸基-3-二氫吡咯質(zhì)量比為 0.01:1 0. 10:1。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的N-垸基吡咯烷的制備方法，其特征在于所述N-垸基-3-二氫吡咯具有下面的結(jié)構(gòu)式<formula>formula see original document page 2</formula>其中R為H, C, Ce的脂肪垸基。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的N-垸基吡咯烷的制備方法，其特征在于所述順-1,4-二鹵-2-丁烯為順-1， 4-二氯-2-丁烯、順-1， 4-二溴-2-丁烯或順-1， 4-二碘-2-丁烯。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的N-烷基吡咯垸的制備方法，其特征在于所述有機(jī)伯胺 的通式為RNH2， R為d C6的脂肪烷基。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的N-垸基吡咯烷的制備方法，其特征在于所述有機(jī)伯胺為一 甲胺或一乙胺。
7、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的N-垸基吡咯垸的制備方法，其特征在于所述步驟(1)的堿 溶液選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶、氨水中的一種或多種。
8、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的N-垸基吡咯烷的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中的 反應(yīng)溫度為40 8(TC，反應(yīng)時(shí)間為3 7小時(shí)。
9、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的N-垸基吡咯垸的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中的 惰性有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或多種。
10、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的N-烷基吡咯烷的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中 反應(yīng)溫度為50 8(TC，反應(yīng)時(shí)間為6 10小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于醫(yī)藥、化工原料的中間體——N-烷基吡咯烷的制備方法。該方法是將氨或有機(jī)胺水溶液控制在30℃，同時(shí)在1～5h滴加順-1，4-二鹵-2-丁烯和有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿溶液，控制pH＝11～12，滴加完畢后，在30～100℃繼續(xù)反應(yīng)1～10h生成N-烷基-3-二氫吡咯；然后在高壓釜中加入有機(jī)惰性溶劑、N-烷基-3-二氫吡咯和5％的Pd/C催化劑，升溫至30～100℃，通H<sub>2</sub>，控制體系壓力為0.2～1.0MPa，反應(yīng)2～12h生成N-甲基吡咯烷。本發(fā)明原料來(lái)源豐富，產(chǎn)品收率高，純度好，易提純，所需設(shè)備要求相對(duì)較低；本發(fā)明污染小，有利于治理“三廢”，容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D207/00GK101182304SQ200710114780
公開(kāi)日2008年5月21日 申請(qǐng)日期2007年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月30日
發(fā)明者候樂(lè)偉, 剛 劉, 劉承平, 孫志遠(yuǎn), 管西博, 趙葉青, 強(qiáng) 韓 申請(qǐng)人:山東金城醫(yī)藥化工有限公司