專利名稱：制備高純度硫酸頭孢匹羅的工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢菌素類化合物的制備方法，尤其是硫酸頭孢匹羅的精制方法。
技術(shù)背景頭孢匹羅(cefpirome，式I)是第四代頭孢類注射用抗生素，由聯(lián)邦德國Hoechst公司 研制(DE 3118732)，是已知第三和第四代頭孢菌素中對革蘭氏陽性菌抗菌活性最強的抗生素。 頭孢匹羅是帶有季銨陽離子和羧基陰離子的水溶性內(nèi)鹽，臨床上使用其硫酸鹽作為靜脈注射劑。頭孢匹羅不是自然界中天然存在的物質(zhì)，通常通過半合成的方法制備。美國專利US 5071979的Example 50中，通過季銨化反應(yīng)得到頭孢匹羅，用硅膠層析分離出游離的頭孢匹 羅。美國專利US 4609653的Example 8中，游離的頭孢匹羅與硫酸反應(yīng)成鹽，得到硫酸頭 孢匹羅。硫酸頭孢匹羅的制備方法還可以通過轉(zhuǎn)鹽的方式實現(xiàn)。美國專利US 4609653的Example 9 中，以硝酸頭孢匹羅為原料，使用液體離子交換樹脂AmberliteLA-2吸收硝酸分子，得到游 離的頭孢匹羅的水溶液，然后加入過量的稀硫酸成鹽，用有機溶劑析出硫酸頭孢匹羅晶體。 類似地，中國專利CN 1267436C依次用液體離子交換樹脂和大孔樹脂處理氫碘酸頭孢匹羅， 然后濃縮溶液、硫酸成鹽、有機溶劑析晶得到硫酸頭孢匹羅。中國專利CN 1267436C還提供了一種重結(jié)晶的方法精制硫酸頭孢匹羅。用100倍以上的 水溶解粗品，脫色，過濾。濾液減壓濃縮剩下10分之一體積，再加入稀硫酸和有機溶劑析出 硫酸頭孢匹羅。該方法的能耗較大。本發(fā)明的目的是提供一種更有效的精制硫酸頭孢匹羅的方法。該方法利用了硫酸鈉及其 水合物的溶解度在含水有機溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈)中均 很小的特點。本發(fā)明所述的精制硫酸頭孢匹羅的技術(shù)方案為1) 含水的溶劑體系中，將硫酸頭孢匹羅與氫氧化鈉反應(yīng)，調(diào)節(jié)pH6 7，優(yōu)選pH6.0 6. 5;2) 加入水溶性有機溶劑析出固體的硫酸鈉或硫酸鈉水合物；3) 將操作2)中產(chǎn)生的鈉鹽固體通過固液分離去除；4) 將操作3)中獲得的頭孢匹羅濾液用硫酸溶液調(diào)節(jié)pH 0.5 1.5，優(yōu)選pH 1.0 1.5， 再加入水溶性有機溶劑析出硫酸頭孢匹羅結(jié)晶；
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明中操作1)所述的"含水的溶劑體系"是指1)只有水一種溶劑或2)含水的能夠 與水混溶的有機溶劑，所述的有機溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈 或上述任意溶劑的混合溶劑。所述的"上述任意溶劑的混合溶劑"是指上述兩種或兩種以上 溶劑的任意比例的混合溶劑，如甲醇+丙酮、乙醇+甲醇、乙醇十丙酮+四氫呋喃等。本發(fā)明中操作1)中，硫酸頭孢匹羅與氫氧化鈉反應(yīng)，體系pH6 7時，基本上是1摩爾 硫酸頭孢匹羅消耗了 2摩爾氫氧化鈉，生成1摩爾硫酸鈉和1摩爾游離的頭孢匹羅。上述操作2)和操作4)中，所述的"水溶性有機溶劑"可以相同或者不同，是指甲醇、 乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈或者上述有機溶劑任意比例的混合物，如甲醇+丙酮、 乙醇+甲醇、乙醇+丙酮+四氫呋喃等。優(yōu)選甲醇、乙醇、丙酮或上述三種有機溶劑的任意比例 的混合物。最優(yōu)選丙酮。上述操作3)中，所述的"固液分離"的方法指過濾或離心等本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方 法。必要時還可以包括對濾餅進行洗滌。上述方法中可以在操作1)反應(yīng)的后期加入活性炭脫色，沉淀的鈉鹽與炭渣一并過濾。 必要時也可以在操作3)所得的濾液中加入活性炭脫色和吸附熱原。本發(fā)明操作簡便，生產(chǎn)時間短，單位體積設(shè)備產(chǎn)量大，具有良好的工業(yè)應(yīng)用價值，尤其 是適合于無菌硫酸頭孢匹羅的生產(chǎn)。 具體實施例下面以制備硫酸頭孢匹羅一水合物的實施例進一步說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。 實施例1常溫下(15 25°C)把300 g硫酸頭孢匹羅粗品(0.49mol，重量按無水物計)加到1500 mL水中，劇烈攪拌下滴加約20%的氫氧化鈉水溶液至體系pH 6. 5 7. 0之間。然后加入300C mL丙酮和適量活性炭，攪拌30分鐘。離心或抽濾分離出固體。用丙酮-水2: 1 (v/v)混合 溶液800raL洗滌濾餅，合并濾液。攪拌下往濾液中加入30XH2'S(X至pH1.0 1.5。然后加入 9L丙酮。析出晶體后體系再降溫至5 10。C，繼續(xù)攪拌l小時。抽濾。濾餅用丙酮洗滌，40 。C下真空干燥，得約270 g白色結(jié)晶性粉末。純度99%以上，含水量為3 4%。產(chǎn)品是硫酸 頭孢匹羅硫酸鹽一水合物。
權(quán)利要求
1、一種精制硫酸頭孢匹羅的方法，其特征是包括以下步驟1)含水的溶劑體系中，將硫酸頭孢匹羅與氫氧化鈉反應(yīng)，調(diào)節(jié)pH 6～7；2)加入水溶性有機溶劑析出固體的硫酸鈉或硫酸鈉水合物；3)將操作2)中產(chǎn)生的鈉鹽固體通過固液分離去除；4)將操作3)中獲得的頭孢匹羅濾液用硫酸溶液調(diào)節(jié)pH 0.5～1.5，再加入水溶性有機溶劑析出硫酸頭孢匹羅結(jié)晶。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是操作2)或操作4)中所述的"水溶性有機溶劑" 是甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈或上述水溶性有機溶劑的任意比例的混合物u
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征是操作2)或操作4)中所述的"水溶性有機 溶劑"是甲醇、乙醇、丙酮或上述三種有機溶劑的任意比例的混合物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征是操作2)或操作4)中所述的"水溶性有機 溶劑"是丙酮。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征是操作1 )中pH優(yōu)選6. 0 6. 5。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征是操作4)中pH優(yōu)選1.0 1.5。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種精制硫酸頭孢匹羅的方法。該方法用氫氧化鈉與硫酸頭孢匹羅反應(yīng)生成硫酸鈉和游離的頭孢匹羅，加入有機溶劑沉淀出生成的硫酸鈉或其水合物。脫色后的濾液重新加入硫酸成鹽得到硫酸頭孢匹羅。
文檔編號C07D501/00GK101104621SQ20071007430
公開日2008年1月16日 申請日期2007年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月8日
發(fā)明者葉澄海, 剛 李, 譚端明 申請人:深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司;濟南一通錦泓科技有限公司