專利名稱：一種克林霉素磷酸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及克林霉素磷酸酯，具體涉及一種克林霉素磷酸酯的制備方法。
背景技術(shù)：
克林霉素磷酸酯可作為廣譜性抗生素原料藥。n前常用的克林霉素磷
酸酯的制備方法為先由鹽酸林可霉素與三氯軾磷在氯仿溶劑中進行氯化 反應(yīng)，再經(jīng)醇化、酮化；然后在吡啶的催化作用下，在丙酮溶劑中與二氯 氧磷進行酯化，經(jīng)水解，吸附、結(jié)晶后得到。該方法存在以下缺點(一) 由于在氯化反應(yīng)階段大量使用三氯氧磷，產(chǎn)生了大量的磷酸三鈉，從而致 使在廢液中含磷過高，環(huán)保處理壓力大，同時使成品含表克林過高，難以 滿足高端客戶的需要；(二)在酯化反應(yīng)中大量使用吡唆，丙吡啶價格高， 所以生產(chǎn)成木較高。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有制備方法的上述缺點和不足， 提供一種環(huán)保的、生產(chǎn)成本低的克林霉素磷酸酯的制備方法。本發(fā)明解決 上述技術(shù)問題的技術(shù)方案為
一種克林霉素磷酸酯的制備方法，包括以K歩驟 U)氯化反應(yīng).*取鹽酸林可霉素、氯仿、固光、抗氧劑以及DMF混合， 其中，各物質(zhì)在量上的配比為每十億鹽酸林可霉素加6 6.5L氯仿、固 光1.2 1.6 kg、抗氧劑AT-10 0. 0060Q 0. 00650kg、 DMF 1.2 1.6 L, 在50 8(TC下，保溫15小時以上，再降溫至(TC;
(2) 醇化反應(yīng)在步驟(1)的產(chǎn)物中，根據(jù)步驟(D中加入的鹽酸 林可霉素的量，按每十億鹽酸林可霉素加入飲用水4 6L和質(zhì)量濃度為30% 堿液2 3L;在20 55""C下進行水解，分層，然后用三氯甲烷萃取有機層、 水洗、在50 75t:下濃縮出氯仿，再加入無水乙醇進行結(jié)晶，搏醇化物；
(3) 酮化反應(yīng)取歩驟(2)所得的醇化物與丙酮、三氯試磷混合，其中，各物質(zhì)在量上的配比為每1.00kg醇化物加丙酮3.00、5.00丄、三 氯氧磷0. 30 0. 40 L，混合在-10 20。C下保溫反應(yīng)至少6小時；
(4) 酯化反應(yīng)在步驟(3)的產(chǎn)物中，根據(jù)步驟(3)所用的醇化物 的量，按每l.OOkg醇化物加入三氯氧磷0.60 0.80L、丙酮O. 50 1.50 L、吡啶0. 70 0. 80 L、三乙胺O. 800 0.900 L，然后在-10 2(TC下保溫 反應(yīng)至少6小時；
(5) 水解、吸附、結(jié)晶按常規(guī)方法對歩驟(3)所得的溶液水解、 吸附、結(jié)晶即得克林霉素磷酸酯成品。
所述歩驟(1)中的抗氧劑優(yōu)選AT-10。
所述步驟(1)中各物質(zhì)在量上的優(yōu)選配比為每卜億鹽酸林可霉素加 6. 25L氯仿、固光1.42 kg、抗氧劑0. 00625kg、 DMF 1.5 L。
所述步驟(3)中各物質(zhì)在量上的優(yōu)選配比為每l.OOkg醇化物配丙 酮4. 00 L、三氯氧磷0. 36 L。
所述步驟(4)中各物質(zhì)在量上的優(yōu)選配比為每l.OOkg醇化物加入 三氯氧磷O. 70 U丙酮l.OO L、吡咬O. 75 L、三乙胺0.875 L。
本發(fā)明所述的DMF即N， N-二甲基甲酰胺，AT-10即四[P-(3,5-二叔丁基 4羥基苯基)內(nèi)酸]季戊四醇酯。
本發(fā)明的方法以鹽酸林可霉素為原料與固光(C3Clf,03)產(chǎn)生氯化反應(yīng)向 后合成克林霉素磷酸酯，本方法的步驟中各主耍反應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)方程式有
1、醇化反應(yīng)2、酮化反應(yīng)
<formula>formula see original document page 6</formula>4、水解反應(yīng)與現(xiàn)有的克林霉素磷酸酯的制備方法相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點
(1) 本發(fā)明的反應(yīng)體系中，加入的固光不含磷，M化反應(yīng)只產(chǎn)生氯化 鈉，從而避免了在廢液中含磷，減輕了環(huán)保壓力；
(2) 本發(fā)明采用的固光對原料中帶入的表克林有較強的降解作用，從 而降低了成品中的表克林含量；
(3) 本發(fā)明在酯化反應(yīng)中，使用三乙胺替代部分吡啶，三乙胺也對反 應(yīng)產(chǎn)物中的陽離子有聚合作用，從而推動酯化反應(yīng)正向進行，并且三乙胺 的價格大太低于吡啶，從而大幅降低了成品雜質(zhì)和生產(chǎn)成本。
具體實施例方式
以下列舉本發(fā)明的一些具體實施例，以助于迸一步理解本發(fā)明，但本 發(fā)明的保護范闈并不僅限于此。 實施例1
(1) 氯化反應(yīng)取鹽酸林可霉素160十億與氯仿IOOOL，周光227.2kg， 抗氧劑AT-10 1kg， DMF 240L在50 8(TC下，保溫反應(yīng)15小時。再降溫 至06C。
(2) 醇化反應(yīng)在步驟(1)的產(chǎn)物中加入飲用水800L和質(zhì)量濃度為 30%堿液(氫氧化鈉水溶液)400L在55。C下進行水解，分層，ffl 272L的三 誕甲烷分兩次窣取有機層、水洗、在75aC卜濃縮出]OOOL誕仿，再加入無 水乙醇160L迸行結(jié)晶，得醇化物。其醇化物收率為931
(3) 酮化反應(yīng)取歩驟(2)所得的醇化物80Kg與丙酮320L、三氯氧 磷29L在-l(TC下保溫反應(yīng)6小時；
(4) 酯化反應(yīng)再與三氯氧磷56L、吸入丙酮80L、吡咬60L、三乙胺 70L在-l(TC下保溫反應(yīng)6小時
(5) 水解、吸附、結(jié)晶再加入800L飲用水在4(TC下水解反應(yīng)，再 在75"下濃縮出約250L丙酮后、稀釋，上樹脂吸附柱進行吸附、水洗，然 后用甲醇解吸，對解吸液進行在75t:下濃縮宇:呈糊狀時視為濃縮結(jié)束，用 IOOOL乙醇進行結(jié)晶，得成品。收率為90%。實施樹2
(1) 氯化反應(yīng)取鹽酸林可霉素80 !億^氯仿500L，固光113.6kg， 抗氧劑AT-10 0.5kg， DMF 120L在50 8(TC下，保溫反應(yīng)25小時。再降 溫至0°C 。
(2) 醇化反應(yīng)在步驟(1)所得溶液中飲用水400L和30%馘液(氫 氧化鈉水溶液)200L在20°C卜進行水解，分層，用136L的三氯甲垸兩次 萃取有機層、水洗、在5(TC卜濃縮出500L試仿，再加入無水乙醇80L進行 結(jié)晶，得醇化物。其醇化物收率為85%。
(3) 酮化反應(yīng)；取步驟(2〉所得的醇化物40Kg與丙酮160L、 二氯氧 磷14. 5L在20。C下保溫反應(yīng)7小時；
(4) 酯化反應(yīng)再與三氯氧磷28L、丙酮40L、吡啶30L、三乙胺35L 在2CTC下保溫反應(yīng)IO小時。
(5) 水解、吸附、結(jié)晶在步驟(4)所得溶液中加入400L飲用水在 l(TC下水解反應(yīng)，再在50"C下濃縮出約125L丙酮后、稀釋，上樹脂吸附柱 進行吸附、水洗，然后用甲醇解吸，對解吸液進行在5(TC下濃縮至呈糊狀 時視為濃縮結(jié)朿，用5()()L乙醇進行結(jié)晶，得成品。收率為9()%。
實施例3
(1) 氯化反應(yīng)取鹽酸林可霉素240十億與氯仿1500L，間光340. 8kg， 抗氧劑AT-IO 1.5kg， DMF360L在50 80。C十-，保溫反應(yīng)40小時。再降 溫至(TC。
(2) 醇化反應(yīng)在步驟(1)所得溶液中飲用水1200L和30%氨氧化鈉 溶液600L在4(TC下進行水解，分層，用408L的三氯甲垸兩次萃取有機層、 水洗、在65。C下濃縮出1500L氯仿，再加入無水乙醇240L進行結(jié)晶，得醇 化物。其醇化物收率為87%。
(3) 酮化反,應(yīng)取步驟(2)所得的醇化物120Kg與丙蘭480L、三氯 氧磷43. 5L在Ot:下保溫反應(yīng)8小對；
(4) 酯化反應(yīng)再與三氯氧磷84L、丙酮120L、吡啶90L、三乙胺105L 在Or下保溫反應(yīng)12小時。(5)水解、吸附、結(jié)晶在步驟(4)的產(chǎn)物中加入1200L飲用水在 25'C下水解反應(yīng)，再在65'C下濃縮出約375L丙酮后、稀釋，上樹脂吸附柱 進行吸附、水洗，然后用甲醇解吸，對解吸液進行在65i:下濃縮至S糊狀 時視為濃縮結(jié)束，用1500L乙醇進行結(jié)晶，得成品。收率為88%。
權(quán)利要求
1、一種克林霉素磷酸酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)氯化反應(yīng)取鹽酸林可霉素、氯仿、固光、抗氧劑以及DMF混合，其中，各物質(zhì)在量上的配比為每十億鹽酸林可霉素加氯仿6～6.5L、固光1.2～1.6kg、抗氧劑0.00600～0.00650kg、DMF 1.2～1.6L，在50～80℃下，保溫15小時以上，再降溫至0℃；(2)醇化反應(yīng)在步驟(1)的產(chǎn)物中，根據(jù)步驟(1)中加入的鹽酸林可霉素的量，按每十億鹽酸林可霉素加入飲用水4～6L和質(zhì)量濃度為30％堿液2～3L；在20～55℃下進行水解，分層，然后用三氯甲烷萃取有機層、水洗、在50～75℃下濃縮出氯仿，再加入無水乙醇進行結(jié)晶，得醇化物；(3)酮化反應(yīng)取步驟(2)所得的醇化物與丙酮、三氯氧磷混合，其中，各物質(zhì)在量上的配比為每1.00kg醇化物加丙酮3.00～5.00L、三氯氧磷0.30～0.40L，混合在-10～20℃下保溫反應(yīng)至少6小時；(4)酯化反應(yīng)在步驟(3)的產(chǎn)物中，根據(jù)步驟(3)所用的醇化物的量，按每1.00kg醇化物加入三氯氧磷0.60～0.80L、丙酮0.50～1.50L、吡啶0.70～0.80L、三乙胺0.800～0.900L，然后在-10～20℃下保溫反應(yīng)至少6小時；(5)水解、吸附、結(jié)晶按常規(guī)方法對步驟(4)所得的溶液水解、吸附、結(jié)晶即得克林霉素磷酸酯成品。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種克林霉素磷酸酯的制備方法，其特征 在于，所述步驟(1)中的抗氧劑為AT-IO。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種克林霉素磷酸酯的制備方法，其特征 在于，所述步驟(1)中各物質(zhì)在量上的配比為每十億鹽酸林可霉素加氯 仿6. 25L、同光1.42kg、抗氧劑0. 00625kg、 DMF 1. 5L。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種克林霉素磷酸酯的制備方法，其特征在 于，所述步驟(3)中各物質(zhì)在量h的配比為每1.00kg醇化物配丙酮4. OOL、 三氯氧磷O. 36L。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種克林霉素磷酸酯的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)中各物質(zhì)在量上的配比為每l.OOkg醇化物加入三氯氧磷O. 70L、丙酮1.00L、吡啶O. 75L、三乙胺0.875L。
全文摘要
本發(fā)明提供一種克林霉素磷酸酯的制備方法。本發(fā)明所述的方法包括以下過程鹽酸克林霉素與固光(C<sub>3</sub>Cl<sub>6</sub>O<sub>3</sub>)在氯仿溶劑中在50～80℃條件下進行氯化反應(yīng)，再經(jīng)醇化、酮化，而后在吡啶和三乙胺共同催化作用下，在丙酮溶劑中與三氯氧磷進行酯化，經(jīng)水解，吸附、結(jié)晶后得到克林霉素磷酸酯。本發(fā)明的反應(yīng)體系中，采用固光參加氯化反應(yīng)，減輕了環(huán)保壓力；同時降低了成品中的表克林含量。另外，采用三乙胺替代部分吡啶，大幅降低了成本和提高了產(chǎn)率。
文檔編號C07H15/00GK101298463SQ20071007119
公開日2008年11月5日 申請日期2007年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月19日
發(fā)明者許凌月, 郭一平 申請人:浙江天臺藥業(yè)有限公司