專(zhuān)利名稱(chēng)：一種利用α氨基丙烯酸衍生物制備硒甲基硒代半胱氨酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨基酸藥物制備方法，尢其是涉及一種利用α氨基丙烯酸衍生物制備硒甲基硒代半胱氨酸的方法。
背景技術(shù)：
硒是人體必須的微量元素。硒缺乏可導(dǎo)致克山病、大骨節(jié)病、心臟疾病、甲狀腺機(jī)能減退及免疫功能低下等疾病。硒甲基硒代半胱氨酸是富硒天然食品中有機(jī)硒的存在形式之一，具有補(bǔ)充硒元素、防治癌癥、抗氧化、抗衰老、治療心腦血管疾病、解重金屬毒等作用，是一種穩(wěn)定、高效、安全的補(bǔ)硒成分，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、營(yíng)養(yǎng)保健和農(nóng)業(yè)等方面。研究開(kāi)發(fā)硒甲基硒代半胱氨酸制備方法具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
目前硒甲基硒代半胱氨酸的制備主要有以下幾種方法(1)氯丙氨酸二硒化鈉法首先將氯丙氨酸與二硒化鈉反應(yīng)生成硒代胱氨酸，然后用金屬鈉/液氨(-70℃)還原裂解，再甲基化得硒甲基硒代半胱氨酸。該法涉及超低溫和活潑危險(xiǎn)金屬鈉，反應(yīng)條件苛刻，工藝設(shè)備要求高，不利于大規(guī)模生產(chǎn)(Tanaka，H；Soda，K；Selenocysteine.Methods Enzymol.，1987，143，240-243；Andreadou，I；Menge，W.M.P.B.；Commandeur，J.N.M.；Worthington，E.A.；Vermeulen，N.P.E.；J.Med.Chem.，1996，39，2040-2046)；(2)叔丁氧酰基保護(hù)絲氨酸法在三烷(芳)基磷或亞磷酸鹽存在下，叔丁氧?；z氨酸與偶氮二甲酸二酯反應(yīng)生成β內(nèi)酯，然后與甲硒醇或其鹽反應(yīng)生成叔丁氧?；Ｗo(hù)的硒甲基硒代半胱氨酸，最后脫保護(hù)得硒甲基硒代半胱氨酸。該法工藝冗長(zhǎng)，產(chǎn)品收率低，原料絲氨酸和保護(hù)試劑昂貴，因此生產(chǎn)成本很高，不利于大規(guī)模生產(chǎn)(Spallholz，J.E.；Reid，T.W.；Walkup，R.D.；A methodof using synthetic L-Se-methylselenocysteine as a nutraceutical and a method of itssynthesis，EP 1 205 471，2001)；(3)甲硒醇鈉取代氯丙氨酸法用甲硒醇鈉取代氯丙氨酸或氯丙氨酸甲酯中的氯，得硒甲基硒代半胱氨酸。該法因氯丙氨酸原料來(lái)源困難，生產(chǎn)成本高，不利于大規(guī)模生產(chǎn)(Majeed；Muhammed(Piscataway，NJ)；Nagabhushanam；Kalyanam(North Brunswick，NJ)；Manufacturing processes forSe-methyl-L-selenocysteine，US 6794537 B1，2004)。
以上制備方法有的存在原料來(lái)源困難、價(jià)格昂貴導(dǎo)致生產(chǎn)成本過(guò)高，有的存在工藝路線(xiàn)復(fù)雜、污染環(huán)境、產(chǎn)率低、產(chǎn)品純度低，有的存在反應(yīng)條件苛刻、設(shè)備要求高和管理困難等缺陷，不利于大規(guī)模生產(chǎn)，難以滿(mǎn)足日益增長(zhǎng)的市場(chǎng)需求。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種工藝簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高、環(huán)保、經(jīng)濟(jì)的利用α氨基丙烯酸衍生物制備硒甲基硒代半胱氨酸的方法。
本發(fā)明是通過(guò)以下合成方法和具體實(shí)施步驟來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
(1)加成將α-氨基丙烯酸衍生物(具體為α-氨基丙烯酸、α-氨基丙烯酸甲酯、α-氨基丙烯酸乙酯、N-乙酰-α-氨基丙烯酸、N-乙酰-α-氨基丙烯酸甲酯或N-乙酰-α-氨基丙烯酸乙酯中的一種)溶于四氫呋喃，加入適量水，加入碳酸氫鈉固體至飽和，然后通入甲硒醇或加入甲硒醇鹽(具體為甲硒醇鈉、甲硒醇鉀或甲硒醇鋰中的一種)水溶液，生成β-甲硒基-α-氨基丙酸衍生物，根據(jù)α-氨基丙烯酸衍生物原料的不同，產(chǎn)物依次為β-甲硒基-α-氨基丙酸鹽、β-甲硒基-α-氨基丙酸甲酯、β-甲硒基-α-氨基丙酸乙酯、N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸鹽、N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸甲酯、N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸乙酯；反應(yīng)方程式為①CH2C(NHR1)COOR2+CH3SeH→CH3SeCH2CH(NHR1)COOR2②2CH2C(NHR1)COOR2+2CH3SeM+2NaHCO3→2CH3SeCH2CH(NHR1)COOR2+Na2CO3+M2CO3R1＝H、CH3CO；R2＝H、Me、Et；M＝Na、K、Li；(2)酯的水解甲酯的水解β-甲硒基-α-氨基丙酸甲酯和N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸甲酯經(jīng)碳酸氫鈉或氫氧化鈉或氫氧化鉀水解皂化得其羧酸鹽，然后用鹽酸或硫酸酸化得β-甲硒基-α-氨基丙酸和N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸；反應(yīng)方程式為①CH3SeCH2CH(NHR1)COOMe+NaHCO3→CH3SeCH2CH(NHR1)COONa+MeOH+CO2②CH3SeCH2CH(NHR1)COOMe+MOH→CH3SeCH2CH(NHR1)COOM+MeOH③CH3SeCH2CH(NHR1)COOM+HCl→CH3SeCH2CH(NHR1)COOH+MClR1＝H、CH3CO；M＝Na、K；乙酯的水解β-甲硒基-α-氨基丙酸乙酯和N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸乙酯經(jīng)氫氧化鈉或氫氧化鉀水解皂化得其羧酸鹽，然后用鹽酸或硫酸酸化得β-甲硒基-α-氨基丙酸和N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸；反應(yīng)方程式為①CH3SeCH2CH(NHR1)COOEt+MOH→CH3SeCH2CH(NHR1)COOM+EtOH
②CH3SeCH2CH(NHR1)COOM+HCl→CH3SeCH2CH(NHR1)COOH+MClR1＝H、CH3CO；M＝Na、K；(3)水解脫去?；鵑-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸或其鹽經(jīng)鹽酸或硫酸加熱水解脫去乙酰基得β-甲硒基-α-氨基丙酸鹽酸鹽或硫酸鹽，然后用氨氣或三乙胺中和得硒甲基硒代半胱氨酸。
反應(yīng)方程式為①CH3SeCH2CH(NHOCCH3)COOH+HCl+H2O→CH3SeCH2CH(NH3Cl)COOH+CH3COOH②CH3SeCH2CH(NH3Cl)COOH+NH3→CH3SeCH2CH(NH2)COOH+NH4Cl。
該法具有工藝簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高、環(huán)保、成本低等優(yōu)點(diǎn)，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
圖1為本發(fā)明的合成路線(xiàn)示意圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅限于這些實(shí)施例的范圍。
實(shí)施例1利用N-乙酰-α-氨基丙烯酸制備硒甲基硒代半胱氨酸將39克N-乙酰-α-氨基丙烯酸溶于300ml四氫呋喃中，加400ml水，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克，然后于25℃通入甲硒醇，并密封保持2kg/cm2壓力，攪拌反應(yīng)48小時(shí)至N-乙酰-α-氨基丙烯酸反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))；將固體過(guò)濾除去后，用(1+1)鹽酸中和至pH約為1，然后用等體積乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相合并后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，得固體，用甲醇溶解，過(guò)濾除去不溶物，將甲醇溶液放置，析出白色固體，甲醇重結(jié)晶得N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸58克，產(chǎn)率86％。
將34克N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸溶于400ml(1+1)鹽酸中，于90℃回流3小時(shí)至N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸水解完全(薄層色譜檢測(cè))。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解。在甲醇溶液中通氨氣至pH約為10，再減壓蒸干溶劑，除去剩余氨氣，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸22克，產(chǎn)率80％。
實(shí)施例2利用N-乙酰-α-氨基丙烯酸制備硒甲基硒代半胱氨酸將39克N-乙酰-α-氨基丙烯酸溶于300ml四氫呋喃中，加400ml水，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。于65℃通入甲硒醇，并密封保持2kg/cm2壓力，攪拌反應(yīng)40小時(shí)至N-乙酰-α-氨基丙烯酸反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，用(1+1)鹽酸中和至pH約為1，然后用等體積乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相合并后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，得固體，用甲醇溶解，過(guò)濾除去不溶物，將甲醇溶液放置，析出白色固體，甲醇重結(jié)晶得N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸57克，產(chǎn)率84％。
將45克N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸溶于400ml(1+1)鹽酸中，于100℃回流3小時(shí)至N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸水解完全(薄層色譜檢測(cè))。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解。在甲醇溶液中通氨氣至pH約為10，再減壓蒸干溶劑，除去剩余氨氣，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸29克，產(chǎn)率79％。
實(shí)施例3利用N-乙酰-α-氨基丙烯酸制備硒甲基硒代半胱氨酸將39克N-乙酰-α-氨基丙烯酸溶于300ml四氫呋喃中，加400ml水，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。于100℃通入甲硒醇，并密封保持10kg/cm2壓力，攪拌反應(yīng)30小時(shí)至N-乙酰-α-氨基丙烯酸反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，用(1+1)鹽酸中和至pH約為1，然后用等體積乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相合并后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，得固體，用甲醇溶解，過(guò)濾除去不溶物，將甲醇溶液放置，析出白色固體，甲醇重結(jié)晶得N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸56克，產(chǎn)率83％。
將45克N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸溶于300ml(1+1)鹽酸中，于95℃回流3小時(shí)至N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸水解完全(薄層色譜檢測(cè))。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解。在甲醇溶液中通氨氣至pH約為10，再減壓蒸干溶劑，除去剩余氨氣，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸30克，產(chǎn)率82％。
實(shí)施例利用N-乙酰-α-氨基丙烯酸甲酯制備硒甲基硒代半胱氨酸將43克N-乙酰-α-氨基丙烯酸甲酯溶于300ml四氫呋喃中，加400ml水，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。于25℃通入甲硒醇，并密封保持2kg/cm2壓力，攪拌反應(yīng)48小時(shí)至N-乙酰-α-氨基丙烯酸甲酯反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，用(1+1)鹽酸中和至pH約為1，然后用等體積乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相合并后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，得固體，用甲醇溶解，過(guò)濾除去不溶物，將甲醇溶液放置，析出白色固體，甲醇重結(jié)晶得N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸51克，產(chǎn)率76％。
將45克N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸溶于400ml(1+1)鹽酸中，于100℃回流3小時(shí)至N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸水解完全(薄層色譜檢測(cè))。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解。在甲醇溶液中通氨氣至pH約為10，再減壓蒸干溶劑，除去剩余氨氣，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸28克，產(chǎn)率77％。
實(shí)施例5利用N-乙酰-α-氨基丙烯酸甲酯制備硒甲基硒代半胱氨酸將43克N-乙酰-α-氨基丙烯酸甲酯溶于300ml四氫呋喃中，加400ml水，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。于65℃通入甲硒醇，并密封保持6kg/cm2壓力，攪拌反應(yīng)40小時(shí)至N-乙酰-α-氨基丙烯酸甲酯反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，用(1+1)鹽酸中和至pH約為1，然后用等體積乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相合并后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，得固體，用甲醇溶解，過(guò)濾除去不溶物，將甲醇溶液放置，析出白色固體，甲醇重結(jié)晶得N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸52克，產(chǎn)率77％。
將45克N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸溶于400ml(1+1)硫酸中，于90℃回流3小時(shí)至N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸水解完全(薄層色譜檢測(cè))。用氨水中和至pH約為10，減壓蒸干溶劑，除去剩余氨，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸29克，產(chǎn)率79％。
實(shí)施例6利用N-乙酰-α-氨基丙烯酸甲酯制備硒甲基硒代半胱氨酸將43克N-乙酰-α-氨基丙烯酸甲酯溶于300ml四氫呋喃中，加400ml水，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。于100℃通入甲硒醇，并密封保持10kg/cm2壓力，攪拌反應(yīng)24小時(shí)至N-乙酰-α-氨基丙烯酸甲酯反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，用(1+1)鹽酸中和至pH約為1，然后用等體積乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相合并后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，得固體，用甲醇溶解，過(guò)濾除去不溶物，將甲醇溶液放置，析出白色固體，甲醇重結(jié)晶得N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸55克，產(chǎn)率82％。
將45克N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸溶于400ml(1+1)鹽酸中，于100℃回流3小時(shí)至N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸水解完全(薄層色譜檢測(cè))。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解。甲醇溶液用三乙胺調(diào)節(jié)至pH 6-7，放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸28克，產(chǎn)率77％。
實(shí)施例7利用N-乙酰-α-氨基丙烯酸乙酯制備硒甲基硒代半胱氨酸將47克N-乙酰-α-氨基丙烯酸乙酯溶于300ml四氫呋喃中，加400ml水，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。于25℃通入甲硒醇，并密封保持2kg/cm2壓力，攪拌反應(yīng)50小時(shí)至N-乙酰-α-氨基丙烯酸乙酯反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，在溶液中慢慢加入100克氫氧化鈉，使溶解，于100℃回流5小時(shí)。用(1+1)鹽酸中和至pH約為1，然后用等體積乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相合并后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，得固體，用甲醇溶解，過(guò)濾除去不溶物，將甲醇溶液放置，析出白色固體，甲醇重結(jié)晶得N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸48克，產(chǎn)率72％。
將45克N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸溶于400ml(1+1)鹽酸中，于100℃回流3小時(shí)至N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸水解完全(薄層色譜檢測(cè))。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解。在甲醇溶液中通氨氣至pH約為10，再減壓蒸干溶劑，除去剩余氨氣，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶得硒甲基硒代半胱氨酸28克，產(chǎn)率77％。
實(shí)施例8利用N-乙酰-α-氨基丙烯酸乙酯制備硒甲基硒代半胱氨酸將47克N-乙酰-α-氨基丙烯酸乙酯溶于300ml四氫呋喃中，加400ml水，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。于65℃通入甲硒醇，并密封保持6kg/cm2壓力，攪拌反應(yīng)40小時(shí)至N-乙酰-α-氨基丙烯酸甲酯反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，在溶液中慢慢加入140克氫氧化鉀，使溶解，于90℃回流2小時(shí)。用(1+1)鹽酸中和至pH約為1，然后用等體積乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相合并后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，得固體，用甲醇溶解，過(guò)濾除去不溶物，將甲醇溶液放置，析出白色固體，甲醇重結(jié)晶得N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸51克，產(chǎn)率76％。
將45克N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸溶于400ml(1+1)鹽酸中，于90℃回流3小時(shí)至N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸水解完全(薄層色譜檢測(cè))。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解。在甲醇溶液中通氨氣至pH約為10，再減壓蒸干溶劑，除去剩余氨氣，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸29克，產(chǎn)率79％。
實(shí)施例9利用N-乙酰-α-氨基丙烯酸乙酯制備硒甲基硒代半胱氨酸將47克N-乙酰-α-氨基丙烯酸乙酯溶于300ml四氫呋喃中，加400ml水，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。于100℃通入甲硒醇，并密封保持10kg/cm2壓力，攪拌反應(yīng)30小時(shí)至N-乙酰-α-氨基丙烯酸乙酯反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，在溶液中慢慢加入140克氫氧化鉀，使溶解，于100℃回流2小時(shí)。用(1+1)鹽酸中和至pH約為1，然后用等體積乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相合并后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，得固體，用甲醇溶解，過(guò)濾除去不溶物，將甲醇溶液放置，析出白色固體，甲醇重結(jié)晶得N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸54克，產(chǎn)率80％。
將45克N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸溶于400ml(1+1)硫酸中，于90℃回流3小時(shí)至N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸水解完全(薄層色譜檢測(cè))。減壓蒸去溶劑，得固體，用甲醇溶解。甲醇溶液用三乙胺調(diào)節(jié)至pH 6-7，放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸29克，產(chǎn)率79％。
實(shí)施例10
利用α-氨基丙烯酸甲酯制備硒甲基硒代半胱氨酸將30克α-氨基丙烯酸甲酯溶于300ml四氫呋喃中，加400ml水，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。于25℃通入甲硒醇，并密封保持2kg/cm2壓力，攪拌反應(yīng)40小時(shí)至α-氨基丙烯酸反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，用(1+1)鹽酸中和至pH約為1。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液減壓蒸干后再用甲醇溶解。在甲醇溶液中通氨氣至pH約為10，再減壓蒸干溶劑，除去剩余氨氣，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸41克，產(chǎn)率76％。
實(shí)施例11利用α-氨基丙烯酸甲酯制備硒甲基硒代半胱氨酸將30克α-氨基丙烯酸甲酯溶于300ml四氫呋喃中，加400ml水，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。于65℃通入甲硒醇，并密封保持2kg/cm2壓力，攪拌反應(yīng)40小時(shí)至α-氨基丙烯酸反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，用(1+1)鹽酸中和至pH約為1。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液減壓蒸干后再用甲醇溶解。甲醇溶液用三乙胺調(diào)節(jié)至pH 6-7，放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸40克，產(chǎn)率74％。
實(shí)施例12利用α-氨基丙烯酸甲酯制備硒甲基硒代半胱氨酸將30克α-氨基丙烯酸甲酯溶于300ml四氫呋喃中，加400ml水，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。于100℃通入甲硒醇，并密封保持10kg/cm2壓力，攪拌反應(yīng)30小時(shí)至α-氨基丙烯酸反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，用(1+1)鹽酸中和至pH約為1。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液減壓蒸干后再用甲醇溶解。在甲醇溶液中通氨氣至pH約為10，再減壓蒸干溶劑，除去剩余氨氣，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸36克，產(chǎn)率66％。
實(shí)施例13利用α-氨基丙烯酸乙酯制備硒甲基硒代半胱氨酸將35克α-氨基丙烯酸乙酯溶于300ml四氫呋喃中，加400ml水，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。于25℃通入甲硒醇，并密封保持2kg/cm2壓力，攪拌反應(yīng)40小時(shí)至α-氨基丙烯酸乙酯反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，在溶液中慢慢加入140克氫氧化鉀，使溶解，于100℃回流2小時(shí)。用(1+1)鹽酸中和至pH約為1。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液減壓蒸干后再用甲醇溶解。在甲醇溶液中通氨氣至pH約為10，再減壓蒸干溶劑，除去剩余氨氣，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸30克，產(chǎn)率54％。
實(shí)施例14利用α-氨基丙烯酸乙酯制備硒甲基硒代半胱氨酸將35克α-氨基丙烯酸乙酯溶于300ml四氫呋喃中，加400ml水，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。于65℃通入甲硒醇，并密封保持6kg/cm2壓力，攪拌反應(yīng)40小時(shí)至α-氨基丙烯酸乙酯反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，在溶液中慢慢加入140克氫氧化鉀，使溶解，于100℃回流2小時(shí)。用(1+1)鹽酸中和至pH約為1。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液減壓蒸干后再用甲醇溶解。在甲醇溶液中通氨氣至pH約為10，再減壓蒸干溶劑，除去剩余氨氣，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶得硒甲基硒代半胱氨酸32克，產(chǎn)率58％。
實(shí)施例15利用α-氨基丙烯酸乙酯制備硒甲基硒代半胱氨酸將35克α-氨基丙烯酸乙酯溶于300ml四氫呋喃中，加400ml水，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。于100℃通入甲硒醇，并密封保持10kg/cm2壓力，攪拌反應(yīng)30小時(shí)至α-氨基丙烯酸乙酯反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，在溶液中慢慢加入140克氫氧化鉀，使溶解，于100℃回流2小時(shí)。用(1+1)鹽酸中和至pH約為1。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液減壓蒸干后再用甲醇溶解。甲醇溶液用三乙胺調(diào)節(jié)至pH 6-7，放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸28克，產(chǎn)率50％。
實(shí)施例16利用α-氨基丙烯酸制備硒甲基硒代半胱氨酸將26克α-氨基丙烯酸溶于300ml四氫呋喃中，加400ml水，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。于25℃通入甲硒醇，并密封保持2kg/cm2壓力，攪拌反應(yīng)40小時(shí)至α-氨基丙烯酸反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去，溶液用(1+1)鹽酸在冰水浴中中和至pH約為1。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液減壓蒸干后再用甲醇溶解。在甲醇溶液中通氨氣至pH約為10，再減壓蒸干溶劑，除去剩余氨氣，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸35克，產(chǎn)率64％。
實(shí)施例17利用α-氨基丙烯酸制備硒甲基硒代半胱氨酸將26克α-氨基丙烯酸溶于300ml四氫呋喃中，加400ml水，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。于65℃通入甲硒醇，并密封保持6kg/cm2壓力，攪拌反應(yīng)40小時(shí)至α-氨基丙烯酸反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，用(1+1)鹽酸中和至pH約為1。減壓蒸去溶劑，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液減壓蒸干后再用甲醇溶解。在甲醇溶液中通氨氣至pH約為10，再減壓蒸干溶劑，除去剩余氨氣，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸33克，產(chǎn)率61％。
實(shí)施例18利用α-氨基丙烯酸制備硒甲基硒代半胱氨酸將17克α-氨基丙烯酸溶于300ml四氫呋喃中，加400ml水，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。于100℃通入甲硒醇，并密封保持10kg/cm2壓力，攪拌反應(yīng)30小時(shí)至α-氨基丙烯酸反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，用(1+1)鹽酸中和至pH約為1。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液減壓蒸干后再用甲醇溶解。甲醇溶液用三乙胺調(diào)節(jié)至pH 6-7，放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸21克，產(chǎn)率59％。
實(shí)施例19利用N-乙酰-α-氨基丙烯酸甲酯制備硒甲基硒代半胱氨酸將43克N-乙酰-α-氨基丙烯酸甲酯溶于300ml四氫呋喃中，然后滴加到含有37克甲硒醇鈉的水溶液中(甲硒醇鈉用400ml水溶解)，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。密封于25℃攪拌反應(yīng)48小時(shí)至N-乙酰-α-氨基丙烯酸甲酯反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，用(1+1)鹽酸中和至pH約為1，然后用等體積乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相合并后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，得固體，用甲醇溶解，過(guò)濾除去不溶物，將甲醇溶液放置，析出白色固體，甲醇重結(jié)晶得N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸57克，產(chǎn)率85％。
將45克N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸溶于400ml(1+1)鹽酸中，于100℃回流3小時(shí)至N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸水解完全(薄層色譜檢測(cè))。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解。在甲醇溶液中通氨氣至pH約為10，再減壓蒸干溶劑，除去剩余氨氣，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸28克，產(chǎn)率77％。
實(shí)施例20利用N-乙酰-α-氨基丙烯酸甲酯制備硒甲基硒代半胱氨酸將43克N-乙酰-α-氨基丙烯酸甲酯溶于300ml四氫呋喃中，然后滴加到含有37克甲硒醇鈉的水溶液中(甲硒醇鈉用400ml水溶解)，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。密封于65℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)至N-乙酰-α-氨基丙烯酸甲酯反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，用(1+1)鹽酸中和至pH約為1，然后用等體積乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相合并后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，得固體，用甲醇溶解，過(guò)濾除去不溶物，將甲醇溶液放置，析出白色固體，甲醇重結(jié)晶得N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸56克，產(chǎn)率83％。
將45克N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸溶于400ml(1+1)硫酸中，于90℃回流3小時(shí)至N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸水解完全(薄層色譜檢測(cè))。用氨水中和至pH約為10，減壓蒸干溶劑，除去剩余氨，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸27克，產(chǎn)率74％。
實(shí)施例21利用N-乙酰-α-氨基丙烯酸甲酯制備硒甲基硒代半胱氨酸將43克N-乙酰-α-氨基丙烯酸甲酯溶于300ml四氫呋喃中，然后滴加到含有42克甲硒醇鉀的水溶液中(甲硒醇鉀用400ml水溶解)，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。密封于100℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)至N-乙酰-α-氨基丙烯酸甲酯反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，用(1+1)鹽酸中和至pH約為1，然后用等體積乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相合并后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，得固體，用甲醇溶解，過(guò)濾除去不溶物，將甲醇溶液放置，析出白色固體，甲醇重結(jié)晶得N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸50克，產(chǎn)率74％。
將45克N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸溶于400ml(1+1)鹽酸中，于100℃回流3小時(shí)至N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸水解完全(薄層色譜檢測(cè))。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解。甲醇溶液用三乙胺調(diào)節(jié)至pH 6-7，放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸27克，產(chǎn)率74％。
實(shí)施例22利用N-乙酰-α-氨基丙烯酸乙酯制備硒甲基硒代半胱氨酸將47克N-乙酰-α-氨基丙烯酸乙酯溶于300ml四氫呋喃中，然后滴加到含有37克甲硒醇鈉的水溶液中(甲硒醇鈉用400ml水溶解)，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。密封于25℃攪拌反應(yīng)40小時(shí)至N-乙酰-α-氨基丙烯酸乙酯反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，在溶液中慢慢加入100克氫氧化鈉，溶解后于100℃回流5小時(shí)。用(1+1)鹽酸中和至pH約為1，然后用等體積乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相合并后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，得固體，用甲醇溶解，過(guò)濾除去不溶物，將甲醇溶液放置，析出白色固體，甲醇重結(jié)晶得N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸52克，產(chǎn)率78％。
將45克N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸溶于400ml(1+1)鹽酸中，于100℃回流3小時(shí)至N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸水解完全(薄層色譜檢測(cè))。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解。在甲醇溶液中通氨氣至pH約為10，再減壓蒸干溶劑，除去剩余氨氣，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸28克，產(chǎn)率77％。
實(shí)施例23利用N-乙酰-α-氨基丙烯酸乙酯制備硒甲基硒代半胱氨酸將47克N-乙酰-α-氨基丙烯酸乙酯溶于300ml四氫呋喃中，然后滴加到含有37克甲硒醇鈉的水溶液中(甲硒醇鈉用400ml水溶解)，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。密封于65℃攪拌反應(yīng)8小時(shí)至N-乙酰-α-氨基丙烯酸乙酯反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，在溶液中慢慢加入140克氫氧化鉀，使溶解，于100℃回流2小時(shí)。用(1+1)鹽酸中和至pH約為1，然后用等體積乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相合并后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，得固體，用甲醇溶解，過(guò)濾除去不溶物，將甲醇溶液放置，析出白色固體，甲醇重結(jié)晶得N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸54克，產(chǎn)率80％。
將45克N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸溶于400ml(1+1)硫酸中，于90℃回流3小時(shí)至N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸水解完全(薄層色譜檢測(cè))。用氫氧化鈉中和至約pH 2，減壓蒸去溶劑，得固體，用甲醇溶解，濾去不溶物。甲醇溶液用三乙胺調(diào)節(jié)至pH 6-7，放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸29克，產(chǎn)率79％。
實(shí)施例24利用N-乙酰-α-氨基丙烯酸乙酯制備硒甲基硒代半胱氨酸將47克N-乙酰-α-氨基丙烯酸乙酯溶于300ml四氫呋喃中，然后滴加到含有32克甲硒醇鋰的水溶液中(甲硒醇鋰用400ml水溶解)，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。密封于100℃攪拌反應(yīng)7小時(shí)至N-乙酰-α-氨基丙烯酸乙酯反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，在溶液中慢慢加入140克氫氧化鉀，使溶解，于95℃回流2小時(shí)。用(1+1)鹽酸中和至pH約為1，然后用等體積乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相合并后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，得固體，用甲醇溶解，過(guò)濾除去不溶物，將甲醇溶液放置，析出白色固體，甲醇重結(jié)晶得N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸51克，產(chǎn)率76％。
將45克N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸溶于400ml(1+1)鹽酸中，于90℃回流3小時(shí)至N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸水解完全(薄層色譜檢測(cè))。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解。在甲醇溶液中通氨氣至pH約為10，再減壓蒸干溶劑，除去剩余氨氣，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸28克，產(chǎn)率77％。
實(shí)施例25利用N-乙酰-α-氨基丙烯酸制備硒甲基硒代半胱氨酸將39克N-乙酰-α-氨基丙烯酸溶于300ml四氫呋喃中，然后滴加到含有39克甲硒醇鈉的水溶液中(甲硒醇鈉用400ml水溶解)，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。密封于25℃攪拌反應(yīng)40小時(shí)至N-乙酰-α-氨基丙烯酸反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，用(1+1)鹽酸中和至pH約為1，然后用等體積乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相合并后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，得固體，用甲醇溶解，過(guò)濾除去不溶物，將甲醇溶液放置，析出白色固體，甲醇重結(jié)晶得N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸58克，產(chǎn)率86％。
將45克N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸溶于400ml(1+1)鹽酸中，于95℃回流3小時(shí)至N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸水解完全(薄層色譜檢測(cè))。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解。在甲醇溶液中通氨氣至pH約為10，再減壓蒸干溶劑，除去剩余氨氣，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸30克，產(chǎn)率82％。
實(shí)施例26利用N-乙酰-α-氨基丙烯酸制備硒甲基硒代半胱氨酸將39克N-乙酰-α-氨基丙烯酸溶于300ml四氫呋喃中，然后滴加到含有32克甲硒醇鋰的水溶液中(甲硒醇鋰用400ml水溶解)，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。密封于65℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)至N-乙酰-α-氨基丙烯酸反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，用(1+1)鹽酸中和至pH約為1，然后用等體積乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相合并后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，得固體，用甲醇溶解，過(guò)濾除去不溶物，將甲醇溶液放置，析出白色固體，甲醇重結(jié)晶得N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸59克，產(chǎn)率87％。
將45克N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸溶于400ml(1+1)鹽酸中，于100℃回流3小時(shí)至N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸水解完全(薄層色譜檢測(cè))。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解。在甲醇溶液中通氨氣至pH約為10，再減壓蒸干溶劑，除去剩余氨氣，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸28克，產(chǎn)率77％。
實(shí)施例27利用N-乙酰-α-氨基丙烯酸制備硒甲基硒代半胱氨酸將39克N-乙酰-α-氨基丙烯酸溶于300ml四氫呋喃中，然后滴加到含有42克甲硒醇鉀的水溶液中(甲硒醇鉀用400ml水溶解)，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。密封于100℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)至N-乙酰-α-氨基丙烯酸反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，用(1+1)鹽酸中和至pH約為1，然后用等體積乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相合并后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，得固體，用甲醇溶解，過(guò)濾除去不溶物，將甲醇溶液放置，析出白色固體，甲醇重結(jié)晶得N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸57克，產(chǎn)率84％。
將45克N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸溶于300ml(1+1)鹽酸中，于95℃回流3小時(shí)至N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸水解完全(薄層色譜檢測(cè))。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解。在甲醇溶液中通氨氣至pH約為10，再減壓蒸干溶劑，除去剩余氨氣，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸28克，產(chǎn)率77％。
實(shí)施例28利用α-氨基丙烯酸甲酯制備硒甲基硒代半胱氨酸將30克α-氨基丙烯酸甲酯溶于300ml四氫呋喃中，然后滴加到含有37克甲硒醇鈉的水溶液中(甲硒醇鈉用400ml水溶解)，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。密封于25℃攪拌反應(yīng)50小時(shí)至α-氨基丙烯酸甲酯反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，用(1+1)鹽酸中和至pH約為1。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液減壓蒸干后再用甲醇溶解。在甲醇溶液中通氨氣至pH約為10，再減壓蒸干溶劑，除去剩余氨氣，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸40克，產(chǎn)率74％。
實(shí)施例29利用α-氨基丙烯酸甲酯制備硒甲基硒代半胱氨酸將30克α-氨基丙烯酸甲酯溶于300ml四氫呋喃中，然后滴加到含有37克甲硒醇鈉的水溶液中(甲硒醇鈉用400ml水溶解)，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。密封于65℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)至α-氨基丙烯酸甲酯反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，用(1+1)鹽酸中和至pH約為1。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液減壓蒸干后再用甲醇溶解。甲醇溶液用三乙胺調(diào)節(jié)至pH 6-7，放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸39克，產(chǎn)率72％。
實(shí)施例30利用α-氨基丙烯酸甲酯制備硒甲基硒代半胱氨酸將30克α-氨基丙烯酸甲酯溶于300ml四氫呋喃中，然后滴加到含有42克甲硒醇鉀的水溶液中(甲硒醇鉀用400ml水溶解)，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。密封于100℃攪拌反應(yīng)8小時(shí)至α-氨基丙烯酸甲酯反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，用(1+1)鹽酸中和至pH約為1。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液減壓蒸干后再用甲醇溶解。在甲醇溶液中通氨氣至pH約為10，再減壓蒸干溶劑，除去剩余氨氣，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸38克，產(chǎn)率70％。
實(shí)施例31利用α-氨基丙烯酸乙酯制備硒甲基硒代半胱氨酸
將35克α-氨基丙烯酸乙酯溶于300ml四氫呋喃中，然后滴加到含有37克甲硒醇鈉的水溶液中(甲硒醇鈉用400ml水溶解)，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。密封于25℃攪拌反應(yīng)56小時(shí)至α-氨基丙烯酸乙酯反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，在溶液中慢慢加入140克氫氧化鉀，使溶解，于100℃回流2小時(shí)。用(1+1)鹽酸中和至pH約為1。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液減壓蒸干后再用甲醇溶解。在甲醇溶液中通氨氣至pH約為10，再減壓蒸干溶劑，除去剩余氨氣，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸33克，產(chǎn)率60％。
實(shí)施例32利用α-氨基丙烯酸乙酯制備硒甲基硒代半胱氨酸將35克α-氨基丙烯酸乙酯溶于300ml四氫呋喃中，然后滴加到含有37克甲硒醇鈉的水溶液中(甲硒醇鈉用400ml水溶解)，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。于65℃密封回流攪拌反應(yīng)12小時(shí)至α-氨基丙烯酸乙酯反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，在溶液中慢慢加入140克氫氧化鉀，使溶解，于100℃回流2小時(shí)。用(1+1)鹽酸中和至pH約為1。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液減壓蒸干后再用甲醇溶解。在甲醇溶液中通氨氣至pH約為10，再減壓蒸干溶劑，除去剩余氨氣，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶得硒甲基硒代半胱氨酸32克，產(chǎn)率58％。
實(shí)施例33利用α-氨基丙烯酸乙酯制備硒甲基硒代半胱氨酸將35克α-氨基丙烯酸乙酯溶于300ml四氫呋喃中，然后滴加到含有37克甲硒醇鈉的水溶液中(甲硒醇鈉用400ml水溶解)，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。于100℃密封回流攪拌反應(yīng)10小時(shí)至α-氨基丙烯酸乙酯反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，在溶液中慢慢加入140克氫氧化鉀，使溶解，于100℃回流2小時(shí)。用(1+1)鹽酸中和至pH約為1。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液減壓蒸干后再用甲醇溶解。甲醇溶液用三乙胺調(diào)節(jié)至pH 6-7，放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸30克，產(chǎn)率54％。
實(shí)施例34利用α-氨基丙烯酸制備硒甲基硒代半胱氨酸將26克α-氨基丙烯酸溶于300ml四氫呋喃中，將此溶液滴加到含有37克甲硒醇鈉的水溶液中(甲硒醇鈉用400ml水溶解)，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。密封于25℃攪拌反應(yīng)40小時(shí)至α-氨基丙烯酸反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去，溶液用(1+1)鹽酸中和至pH約為1。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液減壓蒸干后再用甲醇溶解。在甲醇溶液中通氨氣至pH約為10，再減壓蒸干溶劑，除去剩余氨氣，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸39克，產(chǎn)率72％。
實(shí)施例35利用α-氨基丙烯酸制備硒甲基硒代半胱氨酸將26克α-氨基丙烯酸溶于300ml四氫呋喃中，將此溶液滴加到含有42克甲硒醇鉀的水溶液中(甲硒醇鉀用400ml水溶解)，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。于65℃密封回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)至α-氨基丙烯酸反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，用(1+1)硫酸中和至pH約為1。減壓蒸去溶劑，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液減壓蒸干后再用甲醇溶解。在甲醇溶液中通氨氣至pH約為10，再減壓蒸干溶劑，除去剩余氨氣，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸35克，產(chǎn)率64％。
實(shí)施例36利用α-氨基丙烯酸制備硒甲基硒代半胱氨酸將17克α-氨基丙烯酸溶于300ml四氫呋喃中，將此溶液滴加到含有26克甲硒醇鈉的水溶液中(甲硒醇鈉用300ml水溶解)，加入固體碳酸氫鈉至飽和，再加入固體碳酸氫鈉40克。于100℃密封回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)至α-氨基丙烯酸反應(yīng)完全(薄層色譜檢測(cè))。將固體過(guò)濾除去后，用(1+1)鹽酸中和至pH約為1。減壓蒸干溶劑，除去未反應(yīng)的鹽酸，得固體，用甲醇溶解，將不溶物濾掉，濾液減壓蒸干后再用甲醇溶解。甲醇溶液用三乙胺調(diào)節(jié)至pH 6-7，放置，析出白色固體，用水-甲醇重結(jié)晶，得硒甲基硒代半胱氨酸21克，產(chǎn)率59％。
權(quán)利要求
1.一種利用α氨基丙烯酸衍生物制備硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于包括以下步驟(1)加成用甲硒醇或甲硒醇鹽與α-氨基丙烯酸衍生物發(fā)生加成反應(yīng)生成β-甲硒基-α-氨基丙酸衍生物；(2)酯的水解步驟(1)得到的β-甲硒基-α-氨基丙酸衍生物中的甲酯化合物經(jīng)碳酸氫鈉或氫氧化鈉或氫氧化鉀水解皂化，乙酯化合物經(jīng)氫氧化鈉或氫氧化鉀水解皂化得其羧酸鹽，進(jìn)一步用鹽酸或硫酸酸化得其羧酸化合物；(3)水解脫去?；襟E(1)和步驟(2)得到的N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸或其鹽經(jīng)鹽酸或硫酸加熱水解脫去?；忙?甲硒基-α-氨基丙酸鹽酸鹽或硫酸鹽，最后用氨氣或三乙胺中和得硒甲基硒代半胱氨酸。
2.如權(quán)利要求1所述的利用α氨基丙烯酸衍生物制備硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于所述甲硒醇鹽為甲硒醇鈉、甲硒醇鉀、甲硒醇鋰中的一種，所述的α-氨基丙烯酸衍生物為α-氨基丙烯酸、α-氨基丙烯酸甲酯、α-氨基丙烯酸乙酯、N-乙酰-α-氨基丙烯酸、N-乙酰-α-氨基丙烯酸甲酯、N-乙酰-α-氨基丙烯酸乙酯中的一種。
3.如權(quán)利要求1所述的利用α氨基丙烯酸衍生物制備硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于步驟(1)用甲硒醇或甲硒醇鹽與α氨基丙烯酸衍生物發(fā)生加成反應(yīng)生成β-甲硒基-α-氨基丙酸衍生物是在碳酸氫鈉飽和溶液中進(jìn)行的。
4.如權(quán)利要求1所述的利用α氨基丙烯酸衍生物制備硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于步驟(1)用甲硒醇鹽與α氨基丙烯酸衍生物發(fā)生加成反應(yīng)生成β-甲硒基-α-氨基丙酸衍生物是在25-100℃下進(jìn)行的，甲硒醇與α氨基丙烯酸衍生物發(fā)生加成反應(yīng)生成β-甲硒基-α-氨基丙酸衍生物是在25-100℃，2-10kg/cm2壓力下進(jìn)行的。
5.如權(quán)利要求1所述的利用α氨基丙烯酸衍生物制備硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于步驟(2)β-甲硒基-α-氨基丙酸衍生物中的酯化合物水解皂化得其羧酸鹽是在25-100℃下進(jìn)行的，進(jìn)一步用鹽酸或硫酸酸化到pH＜2得其羧酸化合物。
6.如權(quán)利要求1所述的利用α氨基丙烯酸衍生物制備硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于步驟(3)N-乙酰-β-甲硒基-α-氨基丙酸或其鹽經(jīng)(1+1)鹽酸或(1+1)硫酸于90-100℃加熱水解脫去酰基得β-甲硒基-α-氨基丙酸鹽酸鹽或硫酸鹽，最后用氨氣或三乙胺中和至pH＞10得硒甲基硒代半胱氨酸。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種利用α氨基丙烯酸衍生物合成硒甲基硒代半胱氨酸的方法。首先通過(guò)甲硒醇或甲硒醇鹽水溶液與α氨基丙烯酸衍生物發(fā)生加成反應(yīng)生成β－甲硒基－α－氨基丙酸衍生物，然后將β－甲硒基－α－氨基丙酸衍生物中的酯化合物經(jīng)碳酸氫鈉或氫氧化鈉或氫氧化鉀水解皂化，鹽酸或硫酸酸化得其羧酸化合物，再將其中的N－?；名}酸或硫酸加熱水解脫去得β－甲硒基－α－氨基丙酸鹽酸鹽或硫酸鹽，最后用氨氣或三乙胺中和得硒甲基硒代半胱氨酸。該法具有合成路線(xiàn)簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高、環(huán)保、成本低等優(yōu)點(diǎn)，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C391/00GK101033208SQ20071005136
公開(kāi)日2007年9月12日 申請(qǐng)日期2007年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月22日
發(fā)明者劉建群, 張小平, 朱衛(wèi)豐, 楊明, 尹家琪, 寇曉莉 申請(qǐng)人:江西川奇藥業(yè)有限公司