專利名稱:(e,e)-香葉基芳樟醇的合成方法
技術領域:
本發(fā)明涉及一種(E,E)-香葉基芳樟醇的的合成方法。
背景技術:
(E,E)-香葉基芳樟醇((E,E)-Geranyllinalool,(6E,10E)-3,7,11,15-Tetramethyl-hexadeca-1,6,10,14-tetraen-3-ol)是一種直鏈二萜類化合物,其分子結構式為 (E,E)-香葉基芳樟醇是鏈狀二萜類藥物和天然產物的重要中間體、生物活性化合物和香料定香成分。
(E,E)-香葉基芳樟醇在異丙醇鋁催化下與乙酰乙酸甲酯一步反應就得到胃粘膜保護劑替普瑞酮,這將是最便捷合成替普瑞酮的合成方法。香葉基芳樟醇經過一步重排得到香葉基橙花叔醇。(E,E)-香葉基芳樟醇還可以作為昆蟲信息素和昆蟲天然殺蟲劑。它也是高級香料的定香成分。因而,(E,E)-香葉基芳樟醇具有重要的經濟價值(林產化工通訊2005,39(5)34-38)。
(E,E)-香葉基芳樟醇在自然界中某些生物中有少量存在,難于分離提取。
(E,E)-香葉基芳樟醇主要采用化學合成的方法來制備,但報道的方法還比較少。
前蘇聯Nazarov研究小組采用3-甲基-1-丁烯-3-醇為原料,與鹵化氫反應發(fā)生異構化得到烯丙基鹵,接著與乙酰乙酸乙酯的鈉鹽反應、在堿性條件下脫羧得到異戊烯基丙酮,然后與乙炔在強堿(氫氧化鉀)條件下發(fā)生炔化,炔化物在鈀催化下氫化,得到增長一個異戊烯基單元的化合物3,7-二甲基-3-羥基-1,6-辛二烯。通過多次重復這幾步反應就可以得到碳鏈不斷延長的異戊間二烯醇類系列化合物,包括香葉基芳樟醇,得到是順反異構(RussianChem.Bull.1957,6(10),1294-1297)。
SciFinder檢索到(但我們在國家知識產權局網站上沒找到),發(fā)明專利(申請公開號1660731,20058.31)用法尼基丙酮與乙炔在強堿存在下反應生成炔化物,然后在喹啉毒化的鈀催化氫化炔基得到香葉基芳樟醇。這種方法跟前蘇聯Nazarov報道的方法基本相同。
現在比較常見的方法是從芳樟醇出發(fā),在異丙醇鋁催化下與乙酰乙酸甲酯發(fā)生Carroll反應生成順反異構的香葉基丙酮,經過精餾分離得到(E)-香葉基丙酮,然后與乙烯基氯化鎂反應得到(E)-橙花叔醇。(E)-橙花叔醇在異丙醇鋁催化下與乙酰乙酸甲酯發(fā)生Carroll反應得到(5E,9E)-和(5Z,9E)-法尼基丙酮的異構體化合物,采用精餾柱分離(但由于順反異構體沸點相差很小,難度很大,這是關鍵步)。得到的(5E,9E)-法尼基丙酮與乙烯基氯化鎂反應得到(E,E)-香葉基芳樟醇。步驟不多,但要經過兩次順反異構體分離,每次精餾要去掉近一半的順式異構體,更麻煩是順反異構體沸點相差很小,致使分離難度很大,對一般企業(yè)難于做到(JP2003238463,2003.8.27)。
最近,Svatos從香葉基溴和L構型或D構型檸蘋酸出發(fā),經過7步反應合成(3R)-和(3S)-的香葉基芳樟醇,但該方法大量使用氰化亞銅、雙環(huán)戊烯基氯化鋯、丁基鋰、2-噻吩鋰、硼烷等易(自)燃、易爆、劇毒的危險品,缺乏實際應用價值(Coll.Czech.Chem.Commun.2002,67(1)83-90)。
由于(E)-橙花叔醇3位叔碳的構型在反應過程中不受影響,因而,若使用有光學活性的(E)-橙花叔醇作原料,將得到光學活性的(E,E)-香葉基芳樟醇。
本發(fā)明合成路線只有7步,而其中兩步分別是產率很高的二氫吡喃的上保護和脫保護,(E,E)-異構體純度高,原料價廉易得,反應條件溫和,產率較高,有希望實現工業(yè)化生產。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種香葉基芳樟醇的合成方法。
合成步驟如下1)以(E)-橙花叔醇((E)-Nerolidol,(E)-3,7,11-三甲基-1,6,10-十二碳三烯-3-醇)為原料,在對甲苯磺酸吡啶鹽(PPTS)等催化下,用二氫吡喃(DHP)保護羥基,得到(E)-橙花叔醇四氫吡喃醚。
2)(E)-橙花叔醇四氫吡喃醚用二氧化硒和叔丁基過氧化氫對(E)-橙花叔醇四氫吡喃醚的反式甲基進行選擇性烯丙位氧化,得到反式烯丙位羥基化的氧化產物(E,E)-12-羥基橙花叔醇四氫吡喃醚。若反應被過度氧化產生一些反式烯丙位羰基化的副產物,把粗產物用硼氫化鈉還原成所需要的醇。
3)(E,E)-12-羥基橙花叔醇四氫吡喃醚跟鹵化試劑作用,得到羥基被鹵素取代的化合物(E,E)-12-鹵代橙花叔醇四氫吡喃醚。在低溫和惰性氣體保護下,該鹵代物與二異丙基胺基鋰(LDA)選擇性奪去一個質子的異丙基甲基酮反應,得到(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-酮。
4)(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-酮用NaBH4還原得到(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-醇。
5)在堿存在下,(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-醇與磺酰氯或磺酸酐反應生成(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-醇的磺酸酯。
6)在堿催化下,(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-醇的磺酸酯發(fā)生消除反應,得到(E,E)-香葉基芳樟醇四氫吡喃醚。
7)(E,E)-香葉基芳樟醇四氫吡喃醚在酸性鹽的醇或者水溶液中脫保護,得到(E,E)-香葉基芳樟醇。
本發(fā)明第二步借鑒了Sharpless用二氧化硒和叔丁基過氧化氫區(qū)域選擇性地氧化橙花叔醇的反式甲基而獲得(E,E)-12-羥基橙花叔醇乙酸酯的重要思想(J.Am.Chem.Soc.1977,99,5526),該方法Dickinson小組做了進一步的研究(Tetrahedron Lett.2001,42(11)2205-2208)。
本發(fā)明第三步參考了李裕林小組的合成方法(Synthesis 1994,267-269)。
由于(E)-橙花叔醇3位叔碳的構型在反應過程中不受影響,因而,若使用有光學活性的(E)-橙花叔醇作原料,將得到光學活性的(E,E)-香葉基芳樟醇。
本發(fā)明是對目前合成(E,E)-香葉基芳樟醇需要經過對精餾工藝要求特別高的順反式異構體分離的重要技術創(chuàng)新,本發(fā)明目的是合成路線無需經過順反式異構體的分離,各種試劑價廉易得、反應條件溫和,使該合成方法具有工業(yè)化生產價值。
通過本發(fā)明公開的合成方法制備的(E,E)-香葉基芳樟醇,可作為藥物和天然產物的中間體、昆蟲信息素、香料等等,特別是從(E,E)-香葉基芳樟醇出發(fā)只需經過一步反應就可以合成胃粘膜保護劑替普瑞酮藥物,具有重要的經濟價值。
結合下面的實施例更詳細地闡述本發(fā)明,并不認為它們是對本發(fā)明范圍的限制。
具體實施例方式
實施例11)(E)-橙花叔醇四氫吡喃醚的合成 將(E)-橙花叔醇(20.0g,90mmol)與PPTS(1.58g,3mmol)加入到干燥的二氯甲烷(90mL)中,在攪拌下滴加入二氫吡喃(10.10g,120mmol),滴加完畢于室溫繼續(xù)攪拌過夜,倒入分液漏斗,加水震蕩,靜置,分出有機相,水相用二氯甲烷(60mL)萃取三次,合并有機相,有機相用無水硫酸鎂干燥,減壓濃縮除去溶劑,收率97%。IR、1H NMR譜圖顯示產物結構正確。
2)(E,E)-12-羥基橙花叔醇四氫吡喃醚 將SeO2(0.666g,6mmol)和75%t-BuOOH(7.2g,60mmol)溶于30mL的CH2Cl2中,緩慢滴加香葉醇四氫吡喃醚(15.3g,50mmol)的CH2Cl2溶液(40mL),加完后反應5小時,然后以乙醚稀釋提取,合并的醚層經飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,過濾,減壓濃縮。所得的油狀液經柱層析分離得無色油狀產物(9.98g)和原料(3.12g),產率62%。IR、1H NMR譜圖顯示產物結構正確。
3)(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-酮 (E,E)-12-羥基橙花叔醇四氫吡喃醚(8.64g,20mmol),三苯基磷(7.95g,30mmol)和咪唑(2.40g,35mmol)溶解在30ml乙腈和40ml乙醚中。冰水浴和攪拌下20分鐘內分批加入碘單質(8.90g,35mmol)。加完后移去冰水浴,繼續(xù)攪拌3小時,用乙醚稀釋,過濾。濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液、硫酸銅溶液、水、飽和鹽水洗,用無水硫酸鎂干燥,過濾。30℃下減壓濃縮除去溶劑,得到粗(E,E)-12-碘代橙花叔醇四氫吡喃醚,無需進一步純化,直接溶解在無水四氫呋喃待使用。
2.0M二異丙基胺的四氫呋喃溶液(20ml,40mmol)通過注射器打入到冰鹽浴和攪拌下的3-甲基-2-丁酮(3.30g,38mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中。半小時后,往該溶液中繼續(xù)通過注射器加入(E,E)-12-碘代橙花叔醇四氫吡喃醚的四氫呋喃溶液,繼續(xù)在冰鹽浴下保持3小時,然后任其自然升溫,并攪拌過夜。加入飽和氯化銨溶液(50ml)焠滅反應,攪拌20分鐘,然后分液,水相用乙醚(100ml)萃取四次,合并有機相并依次用水、飽和鹽水洗,無水硫酸鎂干燥,過濾,減壓濃縮得到油狀液,用石油醚和乙酸乙酯作洗脫劑柱層析得到無色油狀液(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-酮,產率76%。IR、1H NMR譜圖顯示產物結構正確。
4)(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-醇 (6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-酮(3.90g,10mmol)溶于40mL無水甲醇中,于0℃下分批加入NaBH4(0.57g,15mmol),薄層色譜顯示反應完全,加入飽和氯化銨(3ml)焠滅反應,減壓濃縮除去甲醇,補加10ml水,乙酸乙酯(20ml)萃取三次,有機相用水、飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,過濾,減壓濃縮,粗產物經柱層析純化得無色油狀物,產率95%。IR、1H NMR譜圖顯示產物結構正確。
5)(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-醇對甲苯磺酸酯 (6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-醇、三乙胺溶解在二氯甲烷中,冰水浴冷卻下,加入對甲苯磺酰氯,攪拌過夜。反應混和液依次用水、飽和氯化鈉溶液洗,無水硫酸鎂干燥,過濾,濾液減壓濃縮,得到無色油狀物,產率97%。
IR、1H NMR譜圖顯示產物結構正確。該粗產物有足夠的純度用于下一步反應。
6)(E,E)-香葉基芳樟醇四氫吡喃醚 氮氣保護下,(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-醇對甲苯磺酸酯的無水二甲亞砜溶液慢慢滴加到70℃下快速攪拌的叔丁醇鉀(3.36g,30mmol)的無水二甲亞砜(20mL)溶液中。滴加完成后,繼續(xù)保持在70℃下攪拌3小時。冷卻后,加入30mL水,用乙酸乙酯和石油醚混和溶劑萃取三次,合并有機相并依次用水洗兩次、飽和氯化鈉溶液洗一次,無水硫酸鎂干燥,過濾,濾液減壓濃縮,所得到的油狀液用柱層析純化,得到無色油狀液,產率72%。IR、1H NMR譜圖顯示產物結構正確。
7)(E,E)-香葉基芳樟醇 將(E,E)-香葉基芳樟醇四氫吡喃醚(1.50g,4mmol)和PPTS(0.02g,0.08mmol)加入到干燥的甲醇(30mL)中,于55℃攪拌5小時,薄層色譜跟蹤顯示反應完成,蒸出溶劑后加入水充分攪拌,用乙酸乙酯萃取三次,合并有機相,用飽和氯化鈉溶液洗,用無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓濃縮后以乙酸乙酯和石油醚作洗脫劑用短硅膠柱分離純化,收率92%。IR、1H NMR譜圖顯示產物結構正確,并與標準譜一致。
權利要求
1.一種香葉基芳樟醇的合成方法,其特征在于合成步驟如下1)以(E)-橙花叔醇((E)-Nerolidol,(E)-3,7,11-三甲基-1,6,10-十二碳三烯-3-醇)為原料,在對甲苯磺酸吡啶鹽(PPTS)等催化下,用二氫吡喃(DHP)保護羥基,得到(E)-橙花叔醇四氫吡喃醚。2)(E)-橙花叔醇四氫吡喃醚用二氧化硒和叔丁基過氧化氫對(E)-橙花叔醇四氫吡喃醚的反式甲基進行選擇性烯丙位氧化,得到反式烯丙位羥基化的氧化產物(E,E)-12-羥基橙花叔醇四氫吡喃醚。若反應被過度氧化產生一些反式烯丙位羰基化的副產物,把粗產物用硼氫化鈉還原成所需要的醇。3)(E,E)-12-羥基橙花叔醇四氫吡喃醚跟鹵化試劑作用,得到羥基被鹵素取代的化合物(E,E)-12-鹵代橙花叔醇四氫吡喃醚。在低溫和惰性氣體保護下,該鹵代物與二異丙基胺基鋰(LDA)選擇性奪去一個質子的異丙基甲基酮反應,得到(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-酮。4)(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-酮用NaBH4還原得到(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-醇。5)在堿存在下,(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-醇與磺酰氯或磺酸酐反應生成(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-醇的磺酸酯。6)在堿催化下,(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-醇的磺酸酯發(fā)生消除反應,得到(E,E)-香葉基芳樟醇四氫吡喃醚。7)(E,E)-香葉基芳樟醇四氫吡喃醚在酸性鹽的醇或者水溶液中脫保護,得到(E,E)-香葉基芳樟醇。
2.根據權利要求1所述的一種(E,E)-香葉基芳樟醇的合成方法,其特征在于所說的烯丙位選擇性氧化制備(E,E)-12-羥基橙花叔醇四氫吡喃醚,所使用的氧化劑為二氧化硒和叔丁基過氧化氫,其中二氧化硒與叔丁基過氧化氫的摩爾比為1∶1~20,氧化劑與(E)-橙花叔醇四氫吡喃醚的摩爾比為1~10∶1;氧化反應溫度-15~50℃,時間1~48小時,優(yōu)選為6~24小時。所使用的溶劑有二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺等。
3.根據權利要求1所述的一種(E,E)-香葉基芳樟醇的合成方法,其特征在于所說的(E,E)-12-鹵代橙花叔醇四氫吡喃醚,這里鹵代允許是碘代、溴代和氯代,所使用的鹵化試劑可以是三苯基磷/碘單質/咪唑的復合物、三溴化磷/吡啶的復合物、三苯基磷與溴素的加成物(Ph3PBr2)、三苯基磷與四溴化碳的復合溴化試劑、二氯亞砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三苯基磷與氯氣的加成物(Ph3PCl2)、三苯基磷與四氯化碳的復合氯化試劑等。鹵化試劑與(E,E)-12-羥基橙花叔醇四氫吡喃醚的摩爾比為0.5~3∶1。所使用的溶劑為鹵代烴溶劑,如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等,或烴類溶劑,如苯、甲苯、石油醚等。
4.根據權利要求1所述的一種(E,E)-香葉基芳樟醇的合成方法,其特征在于所說的二異丙基胺基鋰選擇性奪去異丙基甲基酮的一個質子,然后跟鹵代物反應生成(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-酮。該反應在冰鹽浴或更低的溫度下進行。異丙基甲基酮、二異丙基胺基鋰及與(E,E)-12-鹵代橙花叔醇四氫吡喃醚的摩爾比為1∶1~1.5∶0.8-1。所使用的溶劑為醚類溶劑,如乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇縮甲醚等,或者烴類溶劑,如正己烷、苯等。
5.根據權利要求1所述的一種(E,E)-香葉基芳樟醇的合成方法,其特征在于所說的(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-酮用硼氫化鈉等金屬氫化物還原。用硼氫化鈉還原時,所使用的溶劑是甲醇、乙醇等醇類溶劑或四氫呋喃等醚類溶劑。(E,E)-III與硼氫化鈉的摩爾比為1∶0.5~2,反應在室溫或冰水浴下進行。
6.根據權利要求1所述的一種(E,E)-香葉基芳樟醇的合成方法,其特征在于所說的(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-醇在堿存在下與磺酰氯或磺酸酐反應,生成(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-醇的磺酸酯。所使用的堿為有機堿,如三乙胺、吡啶、1.8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一烯-7、4-二甲基氨基吡啶(DMAP),或者無機堿,如碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、叔丁醇堿等。所使用的磺酰氯為對甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酰氯、對硝基苯磺酰氯等;磺酸酐為甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐、苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐等。反應溫度為室溫、冰水浴或冰鹽浴。所使用的溶劑為醚類溶劑,如乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇縮甲醚等,或鹵代烴溶劑,如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等,或烴類溶劑,如苯、甲苯、石油醚等。(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-醇、磺酰氯或磺酸酐、堿的摩爾比為1∶1~1.5∶1~2。
7.根據權利要求1所述的一種(E,E)-香葉基芳樟醇的合成方法,其特征在于所說的在堿的存在下,(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-醇的磺酸酯發(fā)生消除反應,得到(E,E)-香葉基芳樟醇四氫吡喃醚。所使用的堿為叔丁醇鉀、1.8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一烯-7(DBU)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等。反應溫度為-20~200℃。溶劑為二甲亞砜、二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)等。
8.根據權利要求1所述的-種(E,E)-香葉基芳樟醇的合成方法,其特征在于所說的(E,E)-香葉基芳樟醇四氫吡喃醚脫保護。酸為鹽酸、硫酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸等;鹽為對甲苯磺酸吡啶鹽、高氯酸鋰等。溶劑為醇,如甲醇、乙醇,或者水,或者醇和水的混和溶液。反應溫度為0~100℃。
9.由于(E)-橙花叔醇3位叔碳的構型在反應過程中不受影響,因而,若使用有光學活性的(E)-橙花叔醇作原料,將得到光學活性的(E,E)-香葉基芳樟醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種(E,E)-香葉基芳樟醇的合成方法。是以(E)-橙花叔醇為原料,羥基經二氫吡喃保護后得到(E)-橙花叔醇四氫吡喃醚,經過二氧化硒和叔丁基過氧化氫對(E)-橙花叔醇四氫吡喃醚的反式甲基選擇性氧化得到反式烯丙位羥基化的氧化產物(E,E)-12-羥基橙花叔醇四氫吡喃醚,經過鹵代反應得到(E,E)-12-鹵代橙花叔醇四氫吡喃醚,與二異丙基胺基鋰選擇性奪去一個質子的異丙基甲基酮反應得到(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-酮,用硼氫化鈉還原得到(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-醇,在堿存在下與磺酰氯或磺酸酯反應得到(6E,10E)-2,6,10,14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6,10,15-三烯-3-醇的磺酸酯,然后在堿催化下消除磺酸酯基得到(E,E)-香葉基芳樟醇四氫吡喃醚,經過脫保護得到(E,E)-香葉基芳樟醇。由于(E)-橙花叔醇3位叔碳的構型在反應過程中不受影響,因而,若使用有光學活性的(E)-橙花叔醇作原料,將得到光學活性的(E,E)-香葉基芳樟醇。(E,E)-香葉基芳樟醇可作為替普瑞酮等藥物中間體、天然產物中間體、昆蟲信息素、香料等等。本發(fā)明的制備方法簡便、原料廉價易得、反應條件溫和,適于工業(yè)化生產。
文檔編號C07C29/00GK101070270SQ200710049260
公開日2007年11月14日 申請日期2007年6月8日 優(yōu)先權日2007年6月8日
發(fā)明者曾慶樂 申請人:成都理工大學