專利名稱：三苯基膦翁鹽類及鹵甲基芐基醚類化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成領(lǐng)域，具體的涉及一種三苯基膦翁鹽類化合物 及其中間體鹵甲基芐基醚類化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，苯基膦翁鹽類化合物作為烯烴合成的原料(即Wittig試劑)的前
驅(qū)體，在藥物合成中得到廣泛應(yīng)用。其中間體的合成方法日顯重要.
目前為止，苯基膦翁鹽類化合物的合成方法主要為D. S. Connor cWoram"/^/Org. Synth. Coll. Vol 6， 1998， pl01; 1972， Vol 52， p16)等
人報(bào)道的方法先將卞醇、多聚甲醛和氯化氫的反應(yīng)生成鹵甲基芐基醚(三苯 基膦翁鹽類化合物中間體)，再與三苯基膦反應(yīng)。其中第一步反應(yīng)的溫度為常溫 (20 25°C)。但在此反應(yīng)溫度下，生成的鹵代烴的純度較低(75~85%)，含有 一定量的副產(chǎn)物芐基氯，不能滿足醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)的需要，需要進(jìn)一步精餾純化。 若不進(jìn)行純化，在第二步的反應(yīng)中，雜質(zhì)芐基氯(溴)也會(huì)和三苯基膦生成相 應(yīng)的三苯基膦翁鹽，難于從最終產(chǎn)物中除去。但是，由于第一步反應(yīng)生成的鹵 代烴穩(wěn)定性較差，加熱易于分解，因此在精餾純化過(guò)程中容易分解，使最終反 應(yīng)產(chǎn)率較低。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有方法在20 25。C下制得的三苯 基膦翁鹽類化合物中間體純度較低，而純化過(guò)程會(huì)造成不穩(wěn)定的鹵代烴的分解， 最終導(dǎo)致三苯基膦翁鹽類的產(chǎn)率較低的缺陷，而提供一種產(chǎn)率和純度較高，工 藝簡(jiǎn)單，操作方便的三苯基膦翁鹽類化合物中間體的方法，以及在該方法基礎(chǔ) 上制備三苯基膦翁鹽類化合物的方法。
本發(fā)明的鹵甲基芐基醚類化合物的合成方法的步驟為，將氯化氫或溴化氫、 卞醇類化合物和多聚甲醛進(jìn)行反應(yīng)即可，該反應(yīng)的溫度為-10 10'C，較佳的為 國(guó)5 5。C。
其中，所述的卞醇類化合物可選自未取代或帶有下述一種或多種取代基的 卞醇氟、氯、溴、碘、硝基、羥基、烷基和烷氧基；優(yōu)選為如式I所示的卞 醇類化合物，其中Rt和R,獨(dú)自的為氫、氟、氯、溴、碘、硝基、羥基、烷基 或烷氧基；更加優(yōu)選為如式I所示的卞醇類化合物，其中R,為H， 112為4-F、 2-Cl、 4-Cl、 4國(guó)Br、 4陽(yáng)I、 3-CH3、 4-CH3、 3-N03、 4-OCH3或4-OH;或者R,為 Cl， R2為4-C1;或者Ri為OCH3， 112為4- OCH3。本發(fā)明中，所述的烷基或垸 氧基較佳的為甲基和甲氧基。
式I
其中，氯化氫或溴化氫與卞醇類化合物的摩爾比較佳的為1: 1~3: 1;多 聚甲醛與卞醇類化合物的摩爾比較佳的為1: 1~2.5: 1。反應(yīng)的時(shí)間較佳的為 2-5小時(shí)。
本發(fā)明還進(jìn)一步的涉及一種三苯基膦翁鹽類化合物的合成方法，其步驟為:
惰性有機(jī)溶劑中，將按照上述方法制得的鹵甲基芐基醚類化合物與三苯基膦進(jìn) 行反應(yīng)即可。
其中，所述的鹵甲基芐基醚類化合物與三苯基膦進(jìn)行反應(yīng)的條件可參見(jiàn)文
獻(xiàn)(D. S. Connor, Bew2y/ cWorame^y/ ef/zer, Og. Co〃, Vol 6, 1998， plOl;
1972, Vol 52, pi6)。所述的卣甲基芐基醚類化合物與三苯基膦的摩爾比較佳的為 1: l~h 0.85;所述的惰性有機(jī)溶劑較佳的為正己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷、 正葵烷、環(huán)己垸、苯、甲苯、乙苯、異丙苯、叔丁苯、二甲苯、氯苯、溴苯和 二氯苯中的一種或幾種；所述的反應(yīng)的溫度可為80 110°C;所述的反應(yīng)的時(shí)間 可為8~15小時(shí)。
以優(yōu)選的卞醇類化合物為例，說(shuō)明本發(fā)明方法的合成路線，如下式所示 W2 (HCHO)n/HXJJua-^ Y^^O PHPh3X
<formula>formula see original document page 6</formula>本發(fā)明所用試劑及原料均市售可得。
本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于本發(fā)明的方法克服了現(xiàn)有方法在20 25'C下制 得的三苯基膦翁鹽類化合物中間體純度較低，而純化過(guò)程會(huì)造成中間體分解， 最終導(dǎo)致三苯基膦翁鹽類的產(chǎn)率較低的問(wèn)題。本發(fā)明的方法制得的三苯基膦翁 鹽類及其中間體鹵甲基芐基醚類化合物的產(chǎn)率和純度較高，不需純化，工藝簡(jiǎn) 單，操作方便，易應(yīng)用于工業(yè)規(guī)模化生產(chǎn)，具有較高的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所 述的實(shí)施例范圍之中。
氯化氫或溴化氫、卞醇類化合物和多聚甲醛的反應(yīng) 實(shí)施例l
250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把卞醇(O.lmol)，多聚甲醛(O.l mol)，通入氯化氫氣體(0.12mol)，控制反應(yīng)溫度一10"C。然后在此溫度下攪拌 5小時(shí)。然后室溫下加入正己烷(100ml)分層，減壓蒸去溶劑，得到產(chǎn)物為淺 黃色液體，產(chǎn)率為96%，純度為99.1areaQ/。(HPLC)。 實(shí)施例2
250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把4-氟卞醇(0.1mo1)，多聚甲 醛(0.15 mol)，通入溴化氫氣體((U5mo1)，控制反應(yīng)溫度一5'C。然后在此溫度 下攪拌4小時(shí)。然后室溫下加入正己烷(120ml)分層，減壓蒸去溶劑，得到產(chǎn) 物為淺黃色液體，產(chǎn)率為98%，純度為99.6area。/。(HPLC)。 實(shí)施例3
250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把4-氯卞醇(0.1mo1)，多聚甲 醛(0.25mo1)，通入氯化氫氣體(0.14mol)，控制反應(yīng)溫度(TC。然后在此溫度下 攪拌4小時(shí)。然后室溫下加入正己烷(110ml)分層，減壓蒸去溶劑，得到產(chǎn)物 為淺黃色液體，產(chǎn)率為92%，純度為99.2 area%(HPLC)。 實(shí)施例4
250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把3， 4-二氯卞醇(0.1mo1),多 聚甲醛(0.12 mol)，通入氯化氫氣體(0.2mol)，控制反應(yīng)溫度5°C。然后在此溫 度下攪拌3小時(shí)。然后室溫下加入正己垸(110ml)分層，減壓蒸去溶劑，得到 產(chǎn)物為淺黃色液體，產(chǎn)率為90%，純度為99.2 area%(HPLC)。 實(shí)施例5
250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把2-氯卞醇(0.1md)，多聚甲
醛(0.12mo1)，通入溴化氫氣體(O.llmol)，控制反應(yīng)溫度l(TC。然后在此溫度下 攪拌2小時(shí)。然后室溫下加入正己烷(110ml)分層，減壓蒸去溶劑，得到產(chǎn)物 為淺黃色液體，產(chǎn)率為92%，純度為99.6area°/0(HPLC)。。 實(shí)施例6
250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把4-溴卞醇(0.1mo1)，多聚甲 醛(0.13 mol),通入溴化氫氣體(0.3md)，控制反應(yīng)溫度6°C。然后在此溫度下 攪拌2小時(shí)。然后室溫下加入正己垸(110ml)分層，減壓蒸去溶劑，得到產(chǎn)物 為淺黃色液體，產(chǎn)率為90%，純度為99.5 area%(HPLC)。 實(shí)施例7
250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把4-碘卞醇(0.1mo1)，多聚甲 醛(0.15mo1)，通入溴化氫氣體(0.15mol)，控制反應(yīng)溫度8。C。然后在此溫度下 攪拌2小時(shí)。然后室溫下加入正己烷(110ml)分層，減壓蒸去溶劑，得到產(chǎn)物 為淺黃色液體，產(chǎn)率為卯％，純度為99.1 area°/。(HPLC)。 實(shí)施例8
250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把3-甲基卞醇(0.1mo1).，多聚 甲醛((U6 mol)，通入溴化氫氣體(0.2md)，控制反應(yīng)溫度3°C。然后在此溫度 下攪拌3小時(shí)。然后室溫下加入正己烷(110ml)分層，減壓蒸去溶劑，得到產(chǎn) 物為淺黃色液體，產(chǎn)率為90%，純度為99.2 area%(HPLC)。 實(shí)施例9
250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把3-硝基卞醇(0.1mo1)，多聚 甲醛(0.13 mol)，通入溴化氫氣體(O.lmol)，控制反應(yīng)溫度-2"C。然后在此溫度 下攪拌4小時(shí)。然后室溫下加入正己垸(110ml)分層，減壓蒸去溶劑，得到產(chǎn) 物為淺黃色液體，產(chǎn)率為90%，純度為99.2area%(HPLQ。 實(shí)施例10
250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把4-甲氧基卞醇(0.1md)，多 聚甲醛(0.17mo1)，通入溴化氫氣體((U2mo1)，控制反應(yīng)溫度-3'C。然后在此溫
度下攪拌4小時(shí)。然后室溫下加入正己烷(110ml)分層，減壓蒸去溶劑，得到 產(chǎn)物為淺黃色液體，產(chǎn)率為90%，純度為99.3 area%(HPLC)。 實(shí)施例11
250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把4-羥基卞醇(0.1mo1)，多聚 甲醛(0.18mo1)，通入溴化氫氣體(0.25mol)，控制反應(yīng)溫度2'C。然后在此溫度 下攪拌4小時(shí)。然后室溫下加入正己垸(110ml)分層，減壓蒸去溶劑，得到產(chǎn) 物為淺黃色液體，產(chǎn)率為90%，純度為99.4area。/。(HPLC)。 實(shí)施例12
250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把3， 4-二甲氧基卞斷0.1mo1)， 多聚甲醛(0.2 mol)，通入溴化氫氣體(0.14mol)，控制反應(yīng)溫度-8'C。然后在此 溫度下攪拌5小時(shí)。然后室溫下加入正己烷(110ml)分層，減壓蒸去溶劑，得 到產(chǎn)物為淺黃色液體，產(chǎn)率為90%，純度為99.6 area%(HPLC)。 實(shí)施例13
250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把4-甲基卞醇(0.1md)，多聚 甲醛(0.2 mol)，通入溴化氫氣體(0.25mol)，控制反應(yīng)溫度-6'C。然后在此溫度 下攪拌5小時(shí)。然后室溫下加入正己烷(110ml)分層，減壓蒸去溶劑，得到產(chǎn) 物為淺黃色液體，產(chǎn)率為91%，純度為99.5area%(HPLC)。
三苯基膦翁鹽化合物的合成 實(shí)施例14
250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把實(shí)施例1合成的中間體 (O.lmol)，三苯基膦(O.lmol)加入甲苯(100ml)中，然后加熱回流攪拌10小時(shí)。 冷卻道常溫下，然后減壓蒸去溶劑，過(guò)濾干燥得到產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率為92 %，純度為99.1area。/。(HPLC)。 實(shí)施例15
250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把實(shí)施例2合成的中間體 (O.lmol)，三苯基膦(O.lmol)加入二氯苯(110ml)中，然后加熱回流攪拌8小 時(shí)。冷卻道常溫下，然后減壓蒸去溶劑，過(guò)濾千燥得到產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率 為96% ，純度為99.6 area。/。(HPLC)。 實(shí)施例16
250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把實(shí)施例3合成的中間體 (O.lmol)，三苯基膦(O.lmol)加入環(huán)己垸(120ml)中，然后加熱回流攪拌12 小時(shí)。冷卻道常溫下，然后減壓蒸去溶劑，過(guò)濾干燥得到產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn) 率為90% ，純度為99.0 area%(HPLC)。 實(shí)施例17
250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把實(shí)施例4合成的中間體 (O.lmol)，三苯基膦(0.085mol)加入正辛垸(100ml)中，然后加熱回流攪拌15 小時(shí)。冷卻道常溫下，然后減壓蒸去溶劑，過(guò)濾干燥得到產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn) 率為90%，純度為99.3 area%(HPLC)。 實(shí)施例18
250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把實(shí)施例5合成的中間體 (O.lmol)，三苯基膦(0.09mol)加入溴苯(100ml)中，然后加熱80。C攪拌15 小時(shí)。冷卻道常溫下，然后減壓蒸去溶劑，過(guò)濾干燥得到產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn) 率為92%，純度為99.5 area%(HPLC)。 實(shí)施例19
250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把實(shí)施例6合成的中間體 (O.lmol)，三苯基膦(0.095mol)加入正己烷(100ml)中，然后加熱IOO'C攪拌 13小時(shí)。冷卻道常溫下，然后減壓蒸去溶劑，過(guò)濾干燥得到產(chǎn)物為白色固體， 產(chǎn)率為88%，純度為99.1 area%(HPLC)。
權(quán)利要求
1. 一種鹵甲基芐基醚類化合物的合成方法，其方法為將氯化氫或溴化氫、卞醇類化合物和多聚甲醛進(jìn)行反應(yīng)即可，其特征在于反應(yīng)的溫度為-10～10℃。
2. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的反應(yīng)的溫度為-5 5'C。
3. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的卞醇類化合物為未取代 或帶有下述一種或多種取代基的卞醇氟、氯、溴、碘、硝基、羥基、烷基 和垸氧基。
4. 如權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的卞醇類化合物如式I所其中，R,和R2獨(dú)自的為氫、氟、氯、溴、碘、硝基、羥基、烷基或烷氧基。
5. 如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的R,為H， R2為4-F、 2-Cl、 4-Cl、 4-Br、 4畫(huà)I、 3-CH3、 4-CH3、 3-N03、 4-OCH3或4-OH;或者Ri為Cl， R2為4-C1;或者Ri為OCH3， R2為4-OCH3。
6. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的氯化氫或溴化氫與卞醇類化合物的摩爾比為l: 1~3:1。
7. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的多聚甲醛與卞醇類化合 物的摩爾比為1: 1~2.5: 1。
8. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的反應(yīng)的時(shí)間為2~5小時(shí)。
9. 一種三苯基膦翁鹽類化合物的合成方法，其特征在于惰性有機(jī)溶劑中，將 如權(quán)利要求1所述的方法制得的鹵甲基芐基醚類化合物與三苯基膦進(jìn)行反應(yīng) 即可(
10.如權(quán)利要求9所述的合成方法，其特征在于所述的卣甲基芐基醚類化合物 與三苯基膦的摩爾比為l: 0.85。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了三苯基膦翁鹽類及其中間體鹵甲基芐基醚類化合物的合成方法，步驟為在-10～10℃下，將氯化氫或溴化氫、卞醇類化合物和多聚甲醛反應(yīng)合成鹵甲基芐基醚類化合物，然后將其與三苯基膦在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)即可制得三苯基膦翁鹽類化合物。本發(fā)明的方法克服了現(xiàn)有方法在20～25℃下制得的甲基芐基醚類化合物純度較低，而純化過(guò)程會(huì)造成中間體分解，最終導(dǎo)致三苯基膦翁鹽類的產(chǎn)率較低的問(wèn)題。本發(fā)明的方法制得的三苯基膦翁鹽類及其中間體鹵甲基芐基醚類化合物的產(chǎn)率和純度較高，不需純化，工藝簡(jiǎn)單，操作方便，易應(yīng)用于工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)，具有較高的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)C07C41/00GK101381286SQ20071004570
公開(kāi)日2009年3月11日 申請(qǐng)日期2007年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月7日
發(fā)明者劉國(guó)斌, 李原強(qiáng), 胡禎全 申請(qǐng)人:上海睿智化學(xué)研究有限公司