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(z)-4,4,4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯及其制備方法

文檔序號:3559107閱讀:358來源:國知局
專利名稱:(z)-4,4,4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種新的含氟烯醇化合物(Z)-4,4,4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯及其制備方法。
背景技術(shù)
含氟有機(jī)化合物因分子中含有原子半徑小、電負(fù)性較大氟原子,能形成比C-H鍵鍵能高的C-F鍵,因此常具有較高的熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性;加上具有較高的脂溶性和疏水性,能促進(jìn)藥物在生物體內(nèi)的吸收與傳遞速度;同時(shí)由于氟原子有模擬效應(yīng)、電子效應(yīng)、位阻效應(yīng)和滲透效應(yīng),又可能使藥物的生物活性倍增,因而被廣泛用于合成具有特殊療效的含氟醫(yī)藥品的制備。加之公認(rèn)的含氟化合物對環(huán)境的污染較小、用量少、藥效高、毒性低、副作用小和代謝能力強(qiáng)等特點(diǎn),所以含氟化合物在醫(yī)藥(含各種藥物、麻醉劑和手術(shù)、診斷用材料等)、農(nóng)藥(含殺蟲劑、除草劑、殺真菌劑和植物生長調(diào)節(jié)劑等)、染料、電子或電氣及其他多種精細(xì)化學(xué)品等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。因此含氟化合物成了有機(jī)化學(xué)家們的新寵。21世紀(jì)被譽(yù)為電子與生物工程世紀(jì),因而作為人體生命物質(zhì)蛋白質(zhì)基本組成單位的氨基酸也由此進(jìn)入了一個(gè)盛況空前的研究年代,而含氟氨基酸的研究更是令人耳目一新。含氟氨基酸,特別是含氟α、β氨基酸具有特殊的生理活性,在藥物合成及治療人類各種疾病中具有極高的研究價(jià)值[1]。由于自然界中含氟的氨基酸及衍生物較少,并且缺少有效的合成手段,對此類含氟氨基酸生理活性的研究受到很大程度的限制。因此,尋求有效的合成方法長期以來一直是廣大科研工作者關(guān)注的焦點(diǎn)。
含氟α、β氨基酸可以利用含氟酮酯砌塊合成得到。而含氟酮酯合成的最有效的方法用含氟的酯進(jìn)行claisen酯縮合。在一些特定的結(jié)構(gòu)中,尤其在一些天然產(chǎn)物中,由于分子中的共軛體系或氫鍵的作用,酮酯往往以穩(wěn)定的烯醇結(jié)構(gòu)存在[2]。烯醇化合物在有機(jī)合成中也有很多用途。具有穩(wěn)定烯醇結(jié)構(gòu)的化合物參與反應(yīng)有時(shí)有更好的專一性,反應(yīng)產(chǎn)物單一、易分離,產(chǎn)率也有很大的提高。另外,利用含氟酮酯砌塊可以合成含氟的吡唑衍生物[3]和嘧啶衍生物[4],這些分子可望篩選出具有潛在的生物活性或其他的功能,為研制具有生物活性的含氟化合物提供物質(zhì)基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種新的含氟烯醇化合物(Z)-4,4,4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯。
本發(fā)明的目的之二在于該化合物的制備方法。
為達(dá)到上述目的,本發(fā)明的反應(yīng)機(jī)理為 根據(jù)上述反應(yīng)機(jī)理,本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種(Z)-4,4,4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯,其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)式為 上述的(Z)-4,4,4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯的制備方法,其特征在于該方法的具體步驟如下在惰性氣氛下,將反應(yīng)物三氟乙酸酯、二芐基氨基乙酸乙酯和氫化鈉按1~4∶1∶1.5~6的摩爾比溶于四氫呋喃中,在30~100℃溫度下反應(yīng)3~15小時(shí),用酸中和過量的氫化鈉,用二氯甲烷萃取,蒸去溶劑,得棕紅色固體初產(chǎn)物,將該初產(chǎn)物用乙醇和水進(jìn)行重結(jié)晶,即得白色針狀晶體(Z)-4,4,4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯。
本發(fā)明的(Z)-4,4,4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯的物性參數(shù)分子式C20H20F3NO3結(jié)構(gòu)式
中文命名(Z)-4,4,4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯英文命名(Z)-2-Dibenzylamino-4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-but-2-enoic acid ethylester分子量379.37外觀白色晶體波譜數(shù)據(jù)IR(Perkin-Elmer983G紅外光譜儀,KBr壓片)υmax(cm-1)3441,3034,1660,1560,1334,1202,1165,749,697.
1H NMR(CDCl3,500 MHz)δ/ppm9.50 (br,1H,-OH),7.25-7.39(m,10H,ArH),4.49(s,4H,-CH2Ph-),4.28(q,J=7.0Hz,2H,-CH2CH3-),1.30(t,J=7.0Hz,3H,-CH3).19F NMR(CDCl3,470MHz,C6F6)δ/ppm-69.25(s).
13C NMR(CDCl3,125MHz)δ/ppm164.15(q,2JC-F=36.5 Hz,CF3C-),162.87,137.9,130.92,130.11,129.16,128.54,127.66,114.97(q,1JC-F=291.3 Hz,-CF3),62.03,58.48,14.13.
本發(fā)明以含氟乙酸酯為原料,合成了一種帶有三氟甲基的多功能團(tuán)烯醇化合物(Z)-4,4,4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯。此類結(jié)構(gòu)的化合物可作為中間體,用于合成含氟α、β氨基酸及衍生物[5];利用其烯醇式與酮式互變結(jié)構(gòu)合成含氟雜環(huán)衍生物;而且,因?yàn)榇祟惤Y(jié)構(gòu)的化合物分子內(nèi)有氫鍵,與金屬陽離子進(jìn)行鰲合,合成一系列的有機(jī)催化配體[6]。還有望制成活性很強(qiáng)的含氟三元氮雜環(huán)[7]。因此,此化合物可作為一種新型含氟的砌塊對含氟化合物的合成,特別是在含氟藥物分子合成方面具有一定的研究意義。另外,此化合物的烯碳上接了四個(gè)活性的官能團(tuán),其本身可能就具有一定的活性[8]。本發(fā)明的化合物由于烯醇的羥基氫與氨基的氮形成了分子內(nèi)的氫鍵,使分子更穩(wěn)定,因此,此化合物是具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的多官能團(tuán)的穩(wěn)定的(Z)-構(gòu)型的烯醇。
本發(fā)明具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單、分離簡便等優(yōu)點(diǎn)。此發(fā)明不僅在化合物中引進(jìn)了具有生理活性含氟基團(tuán),而且此化合物的烯碳上接了四個(gè)活性官能團(tuán)的穩(wěn)定的(Z)構(gòu)型。


圖1是本發(fā)明的化合物的X-ray圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一在氮?dú)獗Wo(hù)下,在50毫升的二頸燒瓶中加入先加入四氫呋喃(20毫升),二芐胺乙酸乙酯(4.24克,15毫摩爾),和入三氟乙酸乙酯(2.13克,15毫摩爾),攪勻后,加入氫化鈉(0.72克,15毫摩爾)加熱攪拌反應(yīng)10小時(shí)后,用1N硫酸處理過量的氫化鈉,然后加入水和二氯甲烷各20ml,有機(jī)層再用飽和食鹽水洗滌。分去水層后,有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾、減壓蒸去溶劑,粗產(chǎn)品用乙醇和水(9∶1)重結(jié)晶,得1.4克目標(biāo)化合物,產(chǎn)率25%。
實(shí)施例二在氮?dú)獗Wo(hù)下,在50毫升的二頸燒瓶中加入先加入四氫呋喃(20毫升)、氫化鈉(1.92克,40毫摩爾)和二芐胺乙酸乙酯(4.25克,15毫摩爾),滴加入三氟乙酸乙酯(2.84克,20毫摩爾),加熱回流攪拌反應(yīng)5小時(shí)后,用1N鹽酸處理過量的氫化鈉,然后加入水和二氯甲烷各20ml,有機(jī)層再用飽和食鹽水洗滌。分去水層后,有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾、減壓蒸去溶劑,粗產(chǎn)品用乙醇和水(8∶2)重結(jié)晶,得1.4克目標(biāo)化合物,產(chǎn)率25%。
實(shí)施例三在氮?dú)獗Wo(hù)下,在500毫升的二頸燒瓶中加入三氟乙酸乙酯(21.3克,150毫摩爾)、四氫呋喃(200毫升)、和氫化鈉(28.8克,600毫摩爾)和二芐胺乙酸乙酯(28.3克,100毫摩爾),室溫?cái)嚢璺磻?yīng)10小時(shí)后,用1N鹽酸處理過量的氫化鈉,然后加入水和二氯甲烷各200ml,有機(jī)層再用飽和食鹽水洗滌。分去水層后,有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾、減壓蒸去溶劑,粗產(chǎn)品用乙醇重結(jié)晶,得16克目標(biāo)化合物,產(chǎn)率42%。
實(shí)施例四在氮?dú)獗Wo(hù)下,在50毫升的二頸燒瓶中加入三氟乙酸乙酯(1.42克,10毫摩爾)、四氫呋喃(20毫升)、和氫化鈉(3.84克,40毫摩爾)和二芐胺乙酸乙酯(2.83克,10毫摩爾),室溫?cái)嚢璺磻?yīng)10小時(shí)后,用乙酸處理過量的氫化鈉,然后加入水和二氯甲烷各20ml,有機(jī)層再用飽和食鹽水洗滌。分去水層后,有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾、減壓蒸去溶劑,粗產(chǎn)品用乙醇和水(7∶3)重結(jié)晶,得1.5克目標(biāo)化合物,產(chǎn)率40%。
1.Viso,A.,F(xiàn)erna′ndez de la Pradilla,R.,Garcl′a,A.Flores,A.α,β-Diamino AcidsBiological Significance and Synthetic Approaches.Chem.Rev.2005,105,3167-31962.Williams,D.R.,Gaston,R.D.,Horton III,I.B..Intramolecular diels-alder cycloadditionsofbis-diene substrates.Tetrahedron Letters.1985,26,1391-13943 Ibrahim,M.,Abdou,Ayman,M.,Saleh,Hussein,F(xiàn).,Zohdi.Synthesis and AntitumorActivity of 5-Trifluoromethyl-2,4-dihydropyrazol-3-one Nucleosides.Molecules.2004,9,109-1164.袁晶,李亞明,張華.2一氨基一6一三氟甲基嘧啶衍生物的合成及表征.化學(xué)研究與應(yīng)用.2004,16(6)5.Scolastico,C.,Esterino,C..Lauraprati.Diastereo-and enantioselective systhesis offluorinated threonines.Synthesis.1985,9,850-855.
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權(quán)利要求
1.一種(Z)-4,4,4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯,其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(Z)-4,4,4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯的制備方法,其特征在于該方法的具體步驟如下在惰性氣氛下,將反應(yīng)物三氟乙酸酯、二芐基氨基乙酸乙酯和氫化鈉按1~4∶1∶1.5~6的摩爾比溶于四氫呋喃中,在30~100℃溫度下反應(yīng)3~15小時(shí),用酸中和過量的氫化鈉。用二氯甲烷萃取,蒸去溶劑,得棕紅色固體初產(chǎn)物;將該初產(chǎn)物用乙醇和水進(jìn)行重結(jié)晶,即得白色針狀晶體(Z)-4,4,4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含氟的多功能團(tuán)烯醇化合物(Z)-4,4,4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯及制備方法。其結(jié)構(gòu)為右式,該化合物是在惰性氣氛下,將反應(yīng)物三氟乙酸酯、二芐基氨基乙酸乙酯和氫化鈉按1~4∶1∶1.5~6的摩爾比溶于四氫呋喃中,在30~100℃溫度下反應(yīng)3~15小時(shí),用酸中和過量的氫化鈉,用二氯甲烷萃取,蒸去溶劑,得棕紅色固體初產(chǎn)物,將該初產(chǎn)物用乙醇和水進(jìn)行重結(jié)晶,即得白色針狀晶體(Z)-4,4,4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯。本發(fā)明方法制備的含氟的多功能團(tuán)烯醇化合物,不僅可以利用烯醇式與酮式互變合成含氟α、β氨基酸衍生物和一系列的含氟吡唑衍生物,還可以利用分子內(nèi)氫鍵,與金屬陽離子進(jìn)行鰲合,合成一系列的有機(jī)催化配體。因此,此化合物作為一個(gè)含氟的砌塊對含氟化合物的制備具有一定的研究意義。而且此化合物的烯碳上接了四個(gè)活性的官能團(tuán),其本身可能就是一個(gè)具有活性的藥物。
文檔編號C07C227/00GK101081820SQ20071003994
公開日2007年12月5日 申請日期2007年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月25日
發(fā)明者蔣海珍, 郝健, 萬文 申請人:上海大學(xué)
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