脫氧腺苷類化合物的合成方法

專利名稱：脫氧腺苷類化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種脫氧腺苷類化合物的合成方法。
技術(shù)背景近年來，部分糖類化合物用于臨床藥物的制備，以治療危害人類健康的 重大疾病，如艾滋病。其中，脫氧腺苷類化合物作為抗艾滋病藥物的重要中 間體，在醫(yī)藥工業(yè)上具有廣泛的應(yīng)用。目前為止，脫氧腺苷類化合物主要是采用腺苷為起始原料，通過多歩反 應(yīng)，得到關(guān)鍵中間體鹵代的腺苷衍生物，然后脫去鹵素、水解得到目標(biāo)化合 物。文獻(xiàn)(Carbohydrate Research, 1974, 32， p339)報(bào)道了溴代腺苷在氰化汞 條件下脫溴。該方法中，所用脫溴試劑氰化汞毒性大、對環(huán)境污染強(qiáng)，使得 該方法后處理成本高，難以工業(yè)化。C. B. Reese (Synthesis, 1983， 304)等人報(bào)道了溴代腺苷在Bu3SnH /AIBN 條件下脫溴反應(yīng)。本方法所用脫溴試劑Bii3SnH毒性火、對環(huán)境污染強(qiáng)，后 處理成本高，難以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。C. B. Reese (Synthesis, 1983, 304)等人報(bào)道了采用在CH3OH和NH3條件 下進(jìn)行脫氧腺苷類化合物的水解反應(yīng)，但此條件需要密封的操作設(shè)備，使得 反應(yīng)及后處理復(fù)雜。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是公開一種工藝簡單，操作方便，易用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的合成如式m所示的脫氧腺苷類化合物的方法。本發(fā)明的方法包括如下步驟溫度50 12(TC下，溶劑中，將如式I所示的?；宕佘疹惢衔锱c還原劑，在自由基引發(fā)劑作用下，經(jīng)脫溴反應(yīng)，制得如式II所示的?；撗跸佘疹惢衔铮恢笤跓o機(jī)堿作用下進(jìn)行水解反 應(yīng)，即可；式I 式II 式III其中，R為取代或未取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、環(huán) 戊、環(huán)己基、苯基或芐基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或芐基。 本發(fā)明中，所述的?；宕佘疹惢衔?式I )可采用腺苷(式IV)為起始原料，通過如下步驟合成得到，具體步驟見參考實(shí)施例1~3:式IV 式V 式I其中，R,為甲基、乙基、丙基或丁基；R為取代或未取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、環(huán)戊、環(huán)己基、苯基或芐基，優(yōu)選甲基、乙基、 丙基、丁基、苯基或芐基。本發(fā)明中，所述的自由基引發(fā)基劑較佳的為偶氮異丁氰(AIBN)或過氧苯 甲酰(BPO);所述的自由基的使用量較佳的為如式1所示的?；宕佘疹惢衔镏亓康? 20%;所述的還原劑較佳的為Bii3SnH或H3P02;所述的還 原劑的摩爾量為如式I所示的酰化溴代腺苷類化合物的1~30倍，更佳的為 5~15倍。本發(fā)明中，所述的脫溴反應(yīng)的溫度較佳的為75 95°C;所述的脫溴反應(yīng) 的反應(yīng)時(shí)間為1~12小時(shí)，更佳的為1~6小時(shí)。本發(fā)明中，所述的脫溴反應(yīng)開始前，較佳的在反應(yīng)物中還加入堿性物質(zhì)， 以利于反應(yīng)的進(jìn)行。所述的堿性物質(zhì)較佳的選自下列中的一種或多種丁胺、 戊胺、己胺、二乙胺、二丁胺、二戊胺、三乙胺、三丁胺、三戊胺、苯胺、 N-甲基苯胺、甲基苯胺、吡啶、咪唑、吡咯、哌啶、哌嗪和吡嗪。本發(fā)明中，所述的脫溴反應(yīng)的溶劑較佳的選自下列中的一種或多種苯、甲苯、乙苯、丙苯、叔丁苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、四氫呋喃、1，4-二氧 六環(huán)、乙腈、硝基苯和苯甲醚，其中優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán)。本發(fā)明中，所述的水解反應(yīng)中使用的無機(jī)堿較佳的選自下列中的一種或 多種碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化銫、氫氧化鋰、氫氧化鋇、碳 酸鈉、碳酸鋰、碳酸銫、碳酸銨、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫銨，其中優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銨、氫氧化鉀或氫氧化鈉。所述的無機(jī)堿與如式n所示的?；撗跸佘疹惢衔锏哪枖?shù)比可為1: 5，較佳的為1.5: 3。本發(fā)明中，所述的水解反應(yīng)的溶劑可選自下列中的一種或多種甲醇、 乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙睛、四氫呋喃和1，4-二氧六環(huán)。本發(fā)明中，所述的水解反應(yīng)的溫度較佳的為0 50°C，更佳的為20 30°C。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于本發(fā)明的方法工藝簡單，操作方便，易用 于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，為抗艾滋病藥物重要中間體脫氧腺苷類化合物的/'_泛 應(yīng)用提供了新的途徑。
具體實(shí)施方式
下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在 所述的實(shí)施例范圍之中。參考實(shí)施例1制備乙?；宕佘?式I所示化合物，R為甲基)在室溫下，將腺苷(2000 g, 7.48 mol)的對甲苯磺酸(1706 g, 9.9 mol) 加入原乙酸三甲酯(4.1 L， 32.07 mol)和乙腈(15L)的混合溶液中，攪拌3 h后，用甲醇胺的甲醇溶液(8M， 800mL)中和到pH為中性，攪拌均勻后 靜置，過濾，濾液用1， 2-二氯乙烷洗滌，合并有機(jī)層，減壓濃縮得3500g 黃色固體。將上述黃色固體(3500 g, 9.28 mol)溶于l， 2-二氯乙烷(1500 L)中， 冷卻到0。C后滴加乙酰溴(3000 g, 24.4 mol)，攪拌均勻后緩慢加熱到回流狀 態(tài)反應(yīng)直到原料反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻到室溫后傾倒入冰水(10L)中，加 入飽和氫氧化鈉中和反應(yīng)液到pH到中性，分出有機(jī)層，水層用1， 2-二氯 乙垸(3x5 L)萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得 到3000g乙?；宕佘?。參考實(shí)施例2制備丙?；宕佘?式I所示化合物，R為乙基)參照參考實(shí)施例1的方法，將乙酰溴替換為丙酰溴，即可。 參考實(shí)施例3制備芐?；宕佘?式I所示化合物，R為苯基)參照參考實(shí)施例1的方法，將乙酰溴替換為芐酰溴，即可。制備脫氧腺苷類化合物(式m化合物) 實(shí)施例i將參考實(shí)施例1制得的乙?；宕佘?0.1 mol, 37.2 g)加入甲苯(100 mL)中，攪拌均勻后依次加入50%次亞磷酸(1.0 mol， 132 g)、三乙胺(0.3 mol) 和偶氮異丁氰(AIBN)(3.72 g)，充分?jǐn)嚢韬?，緩慢加熱?5'C反應(yīng)6小時(shí)至 HPLC跟蹤原料消失。反應(yīng)液冷卻到室溫后，用二氯甲烷(3x150 mL)提取， 合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾、減壓濃縮得到黃色針狀晶體乙?；?脫氧腺苷，產(chǎn)率為78。％。將乙酰化脫氧腺苷(0.1 mol, 29.3 g)加入到甲醇(200mL)中，然后加入碳 酸鈉(0.15 mol)，攪拌均勻后于室溫(20-25°C)下反應(yīng)直到HPLC檢測原料 反應(yīng)完全。反應(yīng)液減壓濃縮后，加入水(150mL)，用二氯甲烷(3x150 mL) 提取、無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮得到黃色針狀晶體，產(chǎn)率為88%。 實(shí)施例2將參考實(shí)施例2制得的丙酰化溴代腺苷(O.l mol, 38.6 g)加入四氫呋喃 (100 mL)中，攪拌均勻后依次加入50%次亞磷酸(0.5 mol, 66 g)和偶氮異丁氰 (AIBN)(1.93 g)，充分?jǐn)嚢韬?，緩慢加熱?5t:反應(yīng)4小時(shí)至HPLC跟蹤原 料消失。反應(yīng)液冷卻到室溫后，用二氯甲垸(3xl00mL)提取，合并有機(jī)層， 用無水硫酸鈉干燥，過濾、減壓濃縮得到黃色針狀晶體丙?；撗跸佘?，產(chǎn) 率為83%。將丙?；撗跸佘?O.l mol， 30.7 g)加入到乙醇(150 mL)中，然后加入碳 酸鉀(0.20mo1)，攪拌均勻后于0-5T:下反應(yīng)直到HPLC檢測原料反應(yīng)完全。反應(yīng)液減壓蒸去濃縮后加入水U50mL)，用二氯甲烷Q3xl50mL)提取、 無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮得到黃色針狀晶體，產(chǎn)率為78%。 實(shí)施例3將參考實(shí)施例3制得的芐?；宕佘?O.l mol, 44.8 g)加入乙腈(100 mL)中，攪拌均勻后依次加入50°/。次亞磷酸(1.5 mol， 198 g)、吡啶(1.5 mol) 和偶氮異丁氰(AIBN)(8.96 g)，充分?jǐn)嚢韬?，緩慢加熱?5。C反應(yīng)3小時(shí)至 HPLC跟蹤原料消失。反應(yīng)液冷卻到室溫后，用二氯甲烷(3x100 mL)提取， 合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾、減壓濃縮得到黃色針狀晶體芐酰化 脫氧腺苷，產(chǎn)率為89%。將芐甲?；撗跸佘?O.l mol， 36.9 g)加入到乙醇(200 mL)中，然后加入 氫氧化鉀(0.30 mol)，攪拌均勻后緩慢加熱到25-3(TC反應(yīng)直到HPLC檢測原 料反應(yīng)完全。反應(yīng)液減壓濃縮后加入水(150mL)，用二氯甲垸(3x150 mL) 提取、無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮得到黃色針狀晶體，產(chǎn)率為90%。 實(shí)施例4按照參考實(shí)施例1的方法(將乙酰溴替換為苯乙酰溴)，制得苯乙?；?溴代腺苷。將苯乙酰化溴代腺苷(O.l mol, 46.2 g)加入二氯苯(100 mL)中，攪拌均勻 后依次加入50%次亞磷酸(0.7 mol, 92.4 g) 、 N-甲基苯胺(1.5 mol)和偶氮異丁 氰(AIBN)(4.62 g)，充分?jǐn)嚢韬缶徛訜岬?6°C，回流反應(yīng)1小時(shí)至HPLC 跟蹤原料消失。反應(yīng)液冷卻到室溫后，用二氯甲垸(3x100 mL)提取，合并 有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾、減壓濃縮得到黃色針狀晶體苯乙酰化脫 氧腺苷，產(chǎn)率為93%。將苯乙?；撗跸佘?O.l mol， 38.3 g)加入到乙醇(200 mL)屮，然后加入 氫氧化銫(0.30 mol)，攪拌均勻后緩慢加熱到45-5(TC反應(yīng)直到HPLC檢測原 料反應(yīng)完全。反應(yīng)液減壓濃縮后加入水(3x50mL)，用二氯甲烷(3x150 mL) 提取、無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮得到黃色針狀晶體，產(chǎn)率為84%。 實(shí)施例5按照參考實(shí)施例1的方法(將乙酰溴替換為環(huán)戊基甲酰溴)，制得環(huán)戊 基甲酰化溴代腺苷。將環(huán)戊基甲酰化溴代腺苷(O.l mol,42.8g)加入二甲苯(100mL)中，攪拌 均勻后依次加入50%次亞磷酸(3.0 mol, 396 g)、吡嗪(3.5 mol)和過氧苯甲酰 (BPO)(4.28g)，充分?jǐn)嚢韬缶徛訜岬?2(TC反應(yīng)12小時(shí)至HPLC跟蹤原料 消失。反應(yīng)液冷卻到室溫后，用二氯甲烷(3x100 mL)提取，合并后的有機(jī) 層采用無水硫酸鈉干燥，過濾、減壓濃縮得到黃色針狀晶體環(huán)戊基甲酰化脫 氧腺苷，產(chǎn)率為70%。將環(huán)戊基甲?；撗跸佘?O.l mol， 34.9 g)加入到乙醇(200 mL)中，然后 加入碳酸銨(0.30 mol)，攪拌均勻后緩慢加熱到45-5(TC反應(yīng)盲.到HPLC檢測 原料反應(yīng)完全。反應(yīng)液減壓濃縮后加入水(150mL)，用二氯甲烷(3xl50mL) 提取、無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮得到黃色針狀晶體，產(chǎn)率為81%。 實(shí)施例6按照參考實(shí)施例1的方法(將乙酰溴替換為環(huán)己基甲酰溴)，制得環(huán)己 基甲?；宕佘?。將環(huán)己基甲?；宕佘?O.l mol， 44.2g)加入苯(100mL)中，攪拌均勻 后依次加入Bii3SnH(0.1 mol， 21.6 g)、哌嗪(0.2 mol)和過氧苯甲酰(BPO)(4.42g)，充分?jǐn)嚢韬?，緩慢加熱?(TC反應(yīng)2小時(shí)至HPLC跟蹤原料消失。反應(yīng) 液冷卻到室溫后，用二氯甲烷(3x100 mL)提取，合并有機(jī)層，用無水硫酸 鈉干燥，過濾、減壓濃縮得到黃色針狀晶體環(huán)己基甲?；撗跸佘眨a(chǎn)率為 70%。將環(huán)己基甲酰化脫氧腺苷(O.l mo1，36.3 g)加入到乙醇(200mL)中，然后 加入氫氧化鋇(0.30 mol)，攪拌均勻后緩慢加熱到25-30。C反應(yīng)直到HPLC檢 測原料反應(yīng)完全。反應(yīng)液減壓濃縮后加入水U50mL)，用二氯甲烷(3x150 mL)提取、無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮得到黃色針狀晶體，產(chǎn)率為 85%。 實(shí)施例7按照參考實(shí)施例1的方法(將乙酰溴替換為戊酰溴)，制得戊?；宕?腺苷。將戊?；宕佘?0.1mol,41.4g)加入叔丁苯(100mL)中，攪拌均勻后 依次加入Bii3SnH(0.1 mol， 21.6 g)、咪唑(0.2 mol)和過氧苯甲酰(BPO)(4.14 g)，充分?jǐn)嚢韬?，緩慢加熱?(TC反應(yīng)IO小時(shí)至HPLC跟蹤原料消失。反 應(yīng)液冷卻到室溫后，用二氯甲垸(3xl00mL)提取，合并有機(jī)層，用無水硫 酸鈉干燥，過濾、減壓濃縮得到黃色針狀晶體戊?；撗跸佘眨a(chǎn)率為80將戊?；撗跸佘?O.l mol, 33.5g)加入到乙醇(200 mL)中，然后加入碳酸 鋰(0.30mo1)，攪拌均勻后，5-l(TC下反應(yīng)直到HPLC檢測原料反應(yīng)完全。反 應(yīng)液減壓濃縮后加入水(3x50 mL)，用二氯甲垸(3x150 mL)提取、無水 硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮得到黃色針狀晶體，產(chǎn)率為86%。實(shí)施例8按照參考實(shí)施例1的方法(將乙酰溴替換為2， 2-二甲基丙酰溴)，制得 2， 2-二甲基丙?；宕佘铡?， 2-二甲基丙?；宕佘?0.1 mol,41.4g)加入氯苯(100mL)中，攪 拌均勻后依次加入Bu3SnH(0.1 mol, 21.6 g)、吡咯(0.2 mol)和過氧苯甲酰 (BPO)(4.14 g)，充分?jǐn)嚢韬?，緩慢加熱?(TC反應(yīng)2小時(shí)至HPLC跟蹤原料 消失。反應(yīng)液冷卻到室溫后，用二氯甲垸(3x100 mL)提取，合并有機(jī)層， 用無水硫酸鈉干燥，過濾、減壓濃縮得到黃色針狀晶體2， 2-二甲基丙酰化 脫氧腺苷，產(chǎn)率為82%。將2， 2-二甲基丙?；撗跸佘?0.1 mol,33.5g)加入到乙醇(200mL)中， 然后加入氫氧化鋰(0.30 mol)，攪拌均勻后，15-2(TC下反應(yīng)直到HPLC檢測 原料反應(yīng)完全。反應(yīng)液減壓濃縮后加入水(150mL)，用二氯甲烷(3xl50mL) 提取、無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮得到黃色針狀晶體，產(chǎn)率為79%。 實(shí)施例9制備按照參考實(shí)施例1的方法(將乙酰溴替換為2-甲基丙酰溴)，制得2-甲基丙酰化溴代腺苷。將2-甲基丙?；宕佘?0.1 mol,40g)加入硝基苯(100mL)中，攪拌均 勻后依次加入Bii3SnH(0.1 mol,21.6g)、哌啶(0.2 mol)和過氧苯甲酰(BPO)(4 g)，充分?jǐn)嚢韬螅徛訜岬?(TC反應(yīng)2小時(shí)至HPLC跟蹤原料消失。反應(yīng) 液冷卻到室溫后，用二氯甲烷(3xl00mL)提取，合并有機(jī)層，用無水硫酸 鈉干燥，過濾、減壓濃縮得到黃色針狀晶體2-甲基丙?；撗跸佘?，產(chǎn)率為 85%。將2-甲基丙?；撗跸佘?0.1 mol， 32.1g)加入到乙醇(200 mL)中，然后 加入碳酸銫(0.30 mol)，攪拌均勻后，35-4(TC反應(yīng)直到HPLC檢測原料反應(yīng) 完全。反應(yīng)液減壓濃縮后加入水(180mL)，用二氯甲烷(3x150 mL)提取、 無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮得到黃色針狀晶體，產(chǎn)率為83Q^。 實(shí)施例10按照參考實(shí)施例1的方法(將乙酰溴替換為丁酰溴)，制得丁?；宕佘?。將丁酰化溴代腺苷(O.l mol， 4 g)加入苯甲醚(100 mL)中，攪拌均勻后依次 加入Bu3SnH(0.1 mol,21.6g)、 二丁胺(0.2 mol)和過氧苯甲酰(BP0)(4g)，充 分?jǐn)嚢韬螅徛訜岬?0(TC反應(yīng)2小時(shí)至HPLC跟蹤原料消失。反應(yīng)液冷 卻到室溫后，用二氯甲烷(3x100 mL)提取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干 燥，過濾、減壓濃縮得到黃色針狀晶體丁?；撗跸佘?，產(chǎn)率為84%。將丁?；撗跸佘?O.l mol, 30.7 g)加入到乙醇(200 mL)中，然后加入碳 酸氫銨(0.30 mol)，攪拌均勻后緩慢加熱到45-50°C反應(yīng)直到HPLC檢測原料 反應(yīng)完全。反應(yīng)液減壓濃縮后加入水(150mL)，用二氯甲烷(3x150 mL) 提取、無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮得到黃色針狀晶體，產(chǎn)率為88%。 實(shí)施例11參照參考實(shí)施例1的方法，將乙酰溴替換為溴乙酰溴，即可制備溴乙酰 化溴代腺苷(式I所示化合物，R為單溴取代的甲基)。將參考實(shí)施例1制得的溴乙酰化溴代腺苷(0.1 mol， 45.1 g)加入1，4-二氧 六環(huán)(100mL)中，攪拌均勻后依次加入50Q/。次亞磷酸(1.0mo1, 132g)、三乙 胺(0.2mo1)、甲基苯胺(0.1md)和偶氮異丁氰(AIBN)(3.72g)，充分?jǐn)嚢韬?，緩慢加熱?5'C反應(yīng)6小時(shí)至HPLC跟蹤原料消失。反應(yīng)液冷卻到室溫后， 用二氯甲烷(3x150 mL)提取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾、減 壓濃縮得到黃色針狀晶體溴乙?；撗跸佘眨a(chǎn)率為78%。將溴乙酰化脫氧腺苷(O.l mol, 37.2 g)加入到甲醇(200 mL)中，然后加入 碳酸氫鈉(0.15 mol)，攪拌均勻后于室溫(25-30°C)下反應(yīng)直到HPLC檢測 原料反應(yīng)完全。反應(yīng)液減壓濃縮后加入水(200 mL)，用二氯甲垸(3xl50mL) 提取、無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮得到黃色針狀晶體，產(chǎn)率為90%。本發(fā)明所用試劑均市售可得。
權(quán)利要求
1. 一種如式III所示的脫氧腺苷類化合物的合成方法，包括如下步驟溫度50～120℃下，溶劑中，將如式I所示的酰化溴代腺苷類化合物與還原劑，在自由基引發(fā)劑作用下，經(jīng)脫溴反應(yīng)，制得如式II所示的?；撗跸佘疹惢衔?；之后在無機(jī)堿作用下進(jìn)行水解反應(yīng)，即可id="icf0001" file="A2007100362930002C1.gif" wi="106" he="29" top= "69" left = "51" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式I式II式III其中，R為取代或未取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、環(huán)戊、環(huán)己基、苯基或芐基。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的自由基引發(fā)基劑為偶氮 異丁氰或過氧苯甲酰。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的自由基引發(fā)劑的使用量為如式I所示的酰化溴代腺苷類化合物重量的5~20%。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的還原劑為Bu3SnH或 H3P02。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的還原劑的摩爾量為如式I所示的?；宕佘疹惢衔锬柫康? 30倍。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述的還原劑的摩爾量為如式I所示的?；宕佘疹惢衔锬柫康? 15倍。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的脫溴反應(yīng)的溫度為75~95°C。
8. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的脫溴反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為 1 12小時(shí)。
9. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)時(shí)間為1 6小時(shí)。
10. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的脫溴反應(yīng)的反應(yīng)物中， 還加入堿性物質(zhì)。
11. 如權(quán)利要求IO所述的方法，其特征在于所述的堿性物質(zhì)為下列中的一 種或多種丁胺、戊胺、己胺、二乙胺、二丁胺、二戊胺、三乙胺、三 丁胺、三戊胺、苯胺、N-甲基苯胺、甲基苯胺、吡啶、咪唑、吡咯、哌 啶、哌嗪和吡嗪。
12. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的溶劑為下列中的一種或 多種苯、甲苯、乙苯、丙苯、叔丁苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、四氫 呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙腈、硝基苯和苯甲醚。
13. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的無機(jī)堿為下列中的-一種 或多種碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化銫、氫氧化鋰、氫氧化 鋇、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸銫、碳酸銨、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫 銨。
14. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的水解反應(yīng)的溫度為0 50°C。
15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于所述的溫度為20 3(TC。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式III所示的脫氧腺苷類化合物的合成方法，包括如下步驟溫度50～120℃下，溶劑中，將如式I所示的?；宕佘疹惢衔锱c還原劑，在自由基引發(fā)劑作用下，經(jīng)脫溴反應(yīng)，制得如式II所示的?；撗跸佘疹惢衔?；之后在無機(jī)堿作用下進(jìn)行水解反應(yīng)，即可；其中，R為取代或未取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、環(huán)戊、環(huán)己基、苯基或芐基。本發(fā)明的方法工藝簡單，操作方便，易用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，為抗艾滋病藥物重要中間體脫氧腺苷類化合物的廣泛應(yīng)用提供了新的途徑。
文檔編號C07H19/16GK101220069SQ20071003629
公開日2008年7月16日 申請日期2007年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月9日
發(fā)明者劉國斌, 劉長喜, 匡通濤, 曦 唐, 孫永峰, 廖建春, 李原強(qiáng), 李文文, 李道飛, 震 王, 王狄泳 申請人:上海睿智化學(xué)研究有限公司