胰高血糖素受體拮抗劑化合物、含有這種化合物的組合物以及使用方法

專(zhuān)利名稱(chēng)：：胰高血糖素受體拮抗劑化合物、含有這種化合物的組合物以及使用方法胰高血糖素受體拮抗劑化合物、含有這種化合物的組合物以及使用方法發(fā)明背景本發(fā)明涉及取代的芳基及雜芳基衍生物、含有這種化合物的組合物以及各種與2型糖尿病及相關(guān)病況有關(guān)的治療方法。糖尿病是指一種來(lái)源于多重病因因素的疾病過(guò)程以及其特征在于在禁食狀態(tài)下或者在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)期間葡萄糖給藥后血漿葡萄糖的水平升高(高血糖癥)。Frank糖尿病(例如，在禁食狀態(tài)下血糖水平>126mg/dL)與增加的及過(guò)早的心血管發(fā)病及死亡有關(guān)，并且直接地及間接地涉及各種代謝狀況，包括脂質(zhì)、脂蛋白及載脂蛋白代謝的改變?；加蟹且葝u素依賴(lài)型糖尿病(2型糖尿病)的病人，大約95%的糖尿病患者，常常表現(xiàn)出血清脂質(zhì)水平升高，例如膽固醇及甘油三酯，并且具有差的血液-脂質(zhì)分布，具有高水平的LDL-膽固醇以及低水平HDL-膽固醇。那些罹患2型糖尿病的患者因此處于產(chǎn)生大血管及孩支血管并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)下，包括冠心病、中風(fēng)、周?chē)匝芗膊?、高血?例如，在休息狀態(tài)下血壓>130/80mmHg)、腎病、神經(jīng)病以及碎見(jiàn)網(wǎng)膜病?；加?型糖尿病的病人與非糖尿病病人相比特征性i也顯示出升高的血漿胰島素水平；這些病人在主要的胰島素-壽t感組織(肌肉、肝臟及脂肪組織)中已經(jīng)形成對(duì)葡萄糖及脂質(zhì)代謝的胰島素刺激的抗性。因此，2型糖尿病，至少在所述疾病自然發(fā)展的早期的特征主要在于胰島素抵抗，而不是在于胰島素產(chǎn)生的減少，導(dǎo)致不充分吸收，葡萄糖在肌肉中的氧化及存儲(chǔ)、在脂肪組織中的脂解作用的不適當(dāng)抑制、以及肝臟的過(guò)量葡萄糖產(chǎn)生及分泌。對(duì)胰島素的敏感度降低的凈效果即是在血液中循環(huán)的胰島素的高水平，而沒(méi)有適當(dāng)減少血漿葡萄糖(高血糖癥)。高胰島素血癥是一種產(chǎn)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)因素以及還可導(dǎo)致血管疾病。胰高血糖素用作削弱胰島素抑制肝臟葡糖異生的效力的主要調(diào)控激素以及其通常是通過(guò)胰島中的a-細(xì)胞響應(yīng)于血糖水平的降低而分泌。所述激素結(jié)合至肝細(xì)胞中的特定受體，這觸發(fā)糖原分解以及經(jīng)由cAMP-介導(dǎo)的活動(dòng)的葡糖異生的增加。這些響應(yīng)生成葡萄糖(例如，肝臟的葡萄糖產(chǎn)生)，從而通過(guò)防止血糖水平顯著下降而幫助保持血糖正常。除了升高的循環(huán)胰島素水平之外，2型糖尿病具有升高的血漿胰高血糖素水平以及增加的肝臟葡萄糖產(chǎn)生速率。胰高血糖素拮抗劑可用于改進(jìn)肝臟的胰島素響應(yīng)、降低糖原分解及葡糖異生的速率以及降低導(dǎo)致血漿葡萄糖水平降低的肝臟葡萄糖排出速率。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中環(huán)A選自6-10元芳基及5-10元雜芳基，所述雜芳基含有1-4個(gè)雜原子，其中0-2個(gè)是O或S原子，以及其中0-4個(gè)是N;Y存在或不存在，以及當(dāng)存在時(shí)，表示O、S、NH或CH2;X存在或不存在，以及當(dāng)存在時(shí)，表示O或CIV，每個(gè)R'是H或者選自(a)卣素、OH、C02R4、SOpR5、CN、N〇2C(0)NR6R7或NR6R7;(b)Cw。烷基、C(0)C^6烷基或OCw烷基，所述烷基部分任選被以下基團(tuán)取代(1)1-5個(gè)鹵素基團(tuán)，至多全鹵代，以及1-2個(gè)選自O(shè)H、C02R4、SOpR5、CN、N02C(0)NR6R7、NR6R7和任選被l隱3個(gè)卣素基團(tuán)及l(fā)-2個(gè)選自O(shè)H、Cw烷基、卣代Cw烷基、CN、OCw烷基及O卣代C,.3烷基的基團(tuán)取代的苯基的基團(tuán)；(c)6-10元芳基或芳氧基基團(tuán)，所述基團(tuán)任選被1-3個(gè)卣素基團(tuán)以及l(fā)-2個(gè)選自O(shè)H、C,.3烷基、卣代Cw烷基、CN、OC,.3烷基及0卣代C^烷基的基團(tuán)取代；尺2是Cw。烷基或任選被1-3個(gè)選自以上(a)、(b)及(c)的基團(tuán)取代的芳基；R表示CH2CH2C02R4、CH2CH(OH)C〇2R4、CH2CF2C02R4或5國(guó)四唑基；R"是H或Cw烷基，以及R5表示選自C"1()烷基、芳基或Ar-C^。烷基的成員，所述CV,。烷基、芳基以及Ar-Cw。烷基任選被1-3個(gè)面素基團(tuán)取代；W和R7每個(gè)獨(dú)立地表示H或Cw烷基，R8選自H、OH、Cw烷基、卣代Cw烷基、CN、OCw烷基及O鹵代Cw烷基，以及p是0、1或2。發(fā)明詳述在此使用以下定義的術(shù)語(yǔ)詳細(xì)描述本發(fā)明，除非另作說(shuō)明。"烷基"，以及其他具有前綴"烷"的基團(tuán)，例如烷氧基、烷?；鹊龋侵负兴鶚?biāo)明數(shù)目的碳原子的碳鏈，其可以是直鏈的、支鏈的、或環(huán)狀的、或者它們的組合。如果沒(méi)有指定數(shù)目，則以1-10個(gè)碳原子指直鏈的或支鏈的烷基基團(tuán)。烷基基團(tuán)的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-及叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等等。環(huán)烷基是烷基的子集；如果沒(méi)有指定原子數(shù)目，則是指3-10個(gè)碳原子形成1-3個(gè)稠合碳環(huán)。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、十氫萘基等等。"芳基，，(Ar)意指含有6-12個(gè)碳原子的單-及二環(huán)芳香環(huán)。芳基的例子包括苯基、萘基、茚基等等。"芳基"還包括稠合至芳基基團(tuán)的單環(huán)。例子包括四氫萘基、茚滿(mǎn)基等等。"雜芳基"(HAR)意指含有至少一個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子，除非另作說(shuō)明，的單-或二環(huán)芳香環(huán)或者環(huán)系，其中每個(gè)環(huán)含有5-6個(gè)原子。例子包括吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、。惡峻基、。惡二峻基、蓉二峻基、p塞唾基、。米哇基、三唑基、四唑基、p夫喃基、三。秦基、噻吩基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并p塞唾基、苯并咪峻基、苯并p夫喃基、苯并p塞吩基、呋喃并(2,3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基等等。雜芳基還包括稠合至雜環(huán)的芳香族雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)是非芳香族的或者部分芳香族的，以及稠合至環(huán)烷基環(huán)的芳香族雜環(huán)基團(tuán)。雜芳基還包括帶電形式的這些基團(tuán)，例如，吡啶4翁。"雜環(huán)基"(Hetcy)意指含有至少一個(gè)選自N、S及0的雜原子的單-及二環(huán)的飽和環(huán)以及環(huán)系，所述環(huán)的每個(gè)具有3-10個(gè)原子，其中連結(jié)點(diǎn)可以是碳或氮。"雜環(huán)基"的例子包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、2,3-二氳呋喃并(2,3-b)吡啶基、苯丙噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫吲哚基，等等。所述術(shù)語(yǔ)還包括部分不飽和的單環(huán)，其不是芳香族的，例如經(jīng)由氮連接的2-或4-吡咬酮或者N-取代的-(lH，3H)-嘧啶-2,4-二酮(N-取代的尿嘧啶)。雜環(huán)基還包括帶電形式的這些結(jié)構(gòu)部分，例如，哌啶4翁。"鹵素，，包括氟、氯、溴以及碘。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及式I表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中環(huán)A選自6-10元芳基及5-10元雜芳基，所述雜芳基含有1-4個(gè)雜原子，其中0-2個(gè)是O或S原子，以及其中0-4個(gè)是N;Y存在或不存在，以及當(dāng)存在時(shí)，表示O、S、NH或CH2;X存在或不存在，以及當(dāng)存在時(shí)，表示0或CH2;每個(gè)W是H或者選自(a)卣素、OH、C02R4、SOpR5、CN、N02C(〇)NR6R7或NR6R7;(b)C屮烷基、C(0)CL6烷基或OCVe烷基，所述烷基部分任選被以下基團(tuán)取代(1)1-5由素基團(tuán)，至多全卣代，以及l(fā)-2個(gè)選自O(shè)H、C02R4、SOpR5、CN、N02C(0)NR6R7、NR6R7和任選一皮1-3個(gè)卣素基團(tuán)及l(fā)-2個(gè)選自O(shè)H、Cw烷基、卣代Cw烷基、CN、OC,.3烷基及O卣代C^3烷基的基團(tuán)取代的苯基的基團(tuán)；(c)6-10元芳基或芳氧基基團(tuán)，所述基團(tuán)任選被1-3個(gè)卣素基團(tuán)以及l(fā)-2個(gè)選自O(shè)H、Cw烷基、卣代Cw烷基、CN、OCV3烷基及0囟代C1-3烷基的基團(tuán)取代；R2是C1-10。烷基或任選被l-3個(gè)選自以上(a)、(b)及(c)的基團(tuán)取代的芳基；R3表示CH2CH2C02R4、CH2CH(OH)C02R4、CH2CF2C02R4或5-四唑基；R4是H或CL6烷基，以及R5表示選自C1-10。烷基、芳基或Ar-C1-10。烷基的成員，所述Cw。烷基、芳基以及Ar-C1-10.烷基任選被1-3個(gè)卣素基團(tuán)取代；R6及R7每個(gè)獨(dú)立地表示H或CV3烷基，R8選自H、OH、CV3烷基、卣代Cw烷基、CN、OCw烷基及O卣代CV3烷基，以及p是0、1或2。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中環(huán)A選自苯基、萘基、。引咮、4H-l,3-苯并二噁英及1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯。在本發(fā)明的該方面內(nèi)，所有其他變量如對(duì)于式I的初始定義。在該子集內(nèi)特別感興趣的是其中環(huán)A表示苯基的本發(fā)明化合物。在本發(fā)明的該方面內(nèi)，所有其他變量如對(duì)于式I的初始定義。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中Y不存在或選自NH及CH2。在本發(fā)明的該方面內(nèi)，所有其他變量如對(duì)于式I的初始定義。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中X不存在或表示CH2。在本發(fā)明的該方面內(nèi)，所有其他變量如對(duì)于式I的初始定義。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中X是O。在本發(fā)明的該方面內(nèi)，所有其他變量如對(duì)于式I的初始定義。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中R"表示Cw。烷基或任選被Cw。烷基或OCV6烷基取代的苯基，所述基團(tuán)任選被1-5個(gè)卣素基團(tuán)取代，至多全卣代。在本發(fā)明的該方面內(nèi)，所有其他變量如對(duì)于式I的初始定義。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中R"表示CH2CH2C02H或5-四唑基。在本發(fā)明的該方面內(nèi)，所有其他變量如對(duì)于式I的初始定義。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中每個(gè)R'選自(a)H、鹵素、CN、NR6R7,其中R6及R7表示H或C!-6烷基；(b)Cw烷基、OCV6烷基及SCL6烷基，每個(gè)任選被1-5個(gè)卣素基團(tuán)取代；以及(c)芳基，其任選被1-4個(gè)鹵素基團(tuán)或l-2個(gè)選自CV6烷基、OC^烷基、卣代Cw烷基及Ocv6卣代烷基的成員取代。在本發(fā)明的該方面內(nèi)，所有其他變量如對(duì)于式I的初始定義。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中rs表示h、鹵素、Cw烷基、鹵代Cw烷基OCw烷基或O卣代Cw烷基。在本發(fā)明的該方面內(nèi)，所有其他變量如對(duì)于式I的初始定義。所特別感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中尺8表示H或卣素。在本發(fā)明的該方面內(nèi)，所有其他變量如對(duì)于式I的初始定義。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中a表示苯基；X不存在或表示CH2;Y不存在或選自NH及CH2;每個(gè)W選自(a)H、鹵素、CN、NR6R7,其中r6及R7表示H或C^烷基；(b)C^烷基、OCw烷基及SCV6烷基，每個(gè)任選被1-5個(gè)鹵素基團(tuán)取代；以及(c)芳基，其任選被1-4個(gè)鹵素基團(tuán)或1-2個(gè)選自Cw烷基、OC^烷基、卣代C^6烷基及0(^.6卣代烷基的成員取代；R"表示C^。烷基或任選被C^。烷基或ocl6烷基取代的苯基，所述基團(tuán)任選被1-5個(gè)卣素基團(tuán)取代，至多全卣代；W表示ch2ch2c02h或5-四唑基，以及rs表示H或卣素，以及rs表示H或卣素。在本發(fā)明的該方面內(nèi)，所有其他變量如對(duì)于式I的初始定義。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中，A表示苯基；X是O;Y不存在或選自NH及CH2;每個(gè)R'選自(a)H、鹵素、CN、NR6R7,其中R6及R7表示H或CM烷基；(b)C^烷基、0C,—6烷基及SCw烷基，每個(gè)任選被1-5個(gè)鹵素基團(tuán)取代；以及(c)芳基，其任選被1-4個(gè)鹵素基團(tuán)或1-2個(gè)選自C^烷基、OC^烷基、卣代C^烷基及OCV6卣代烷基的成員取代；112表示Cw。烷基或任選被Cw。烷基或OCV6烷基取代的苯基，所述基團(tuán)任選被1-5個(gè)卣素基團(tuán)取代，至多全卣代；R表示CH2CH2C02H或5-四唑基以及W表示H或卣素。在本發(fā)明的該方面內(nèi)，所有其他變量如對(duì)于式I的初始定義。所特別感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及在本文所包括的實(shí)施例及表格中所示的式I化合物。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及包含與藥學(xué)上可接受的載體相組合的根據(jù)式I如上所述的化合物的藥物組合物。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中治療2型糖尿病的方法，包括以對(duì)治療2型糖尿病有效的量將根據(jù)式I如上所述的化合物給藥給所述患者。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種在需要其的哺乳動(dòng)物患者中延緩2型糖尿病發(fā)病的方法，包括以對(duì)延緩2型糖尿病發(fā)病有效的量將根據(jù)式I如上所述的化合物給藥給所述患者。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中治療高血糖癥、糖尿病或胰島素抵抗的方法，其包括以對(duì)治療高血糖癥、糖尿病或胰島素一氐抗有效的量將4艮據(jù)式I如上所述的化合物給藥給所述患者。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中治療非胰島素依賴(lài)型糖尿病的方法，包括將抗-糖尿病有效量的如上所述的根據(jù)式I的化合物給藥給所述患者。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中治療肥胖癥的方法，包括以對(duì)治療肥胖癥有效的量將如上所述的根據(jù)式I的化合物給藥給所述患者。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中治療X綜合癥的方法，其包括以對(duì)治療X綜合癥有效的量將如上所述的根據(jù)式I的化合物給藥給所述患者。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中治療脂質(zhì)異常(lipiddisorder)的方法，所述脂質(zhì)異常選自異常脂血癥(dyslipidemia)、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL及高LDL，其包括以對(duì)治療所述脂質(zhì)異常有效的量將根據(jù)式I的如上所述的化合物給藥給所述患者。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法，其包括以對(duì)治療動(dòng)脈粥樣硬化有效的量將如上所述的根據(jù)式I的化合物給藥給所述患者。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中治療選自以下的病況的方法(l)高血糖癥、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰島素抵抗、(4)肥胖癥、("脂質(zhì)異常、(6)異常脂血癥、(7)高脂血癥、(8)高甘油三酯血癥、(9)高膽固醇血癥、(IO)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥、(13)血管再狹窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖癥、(16)神經(jīng)變性疾病、(17)視網(wǎng)膜病、(18)腎病、(19)神經(jīng)病、(20)X綜合癥以及其他其中胰島素抵抗是一種組成部分的病況及障礙，其包括以對(duì)治療所述病況有效的量將如上所述的才艮據(jù)式I的化合物給藥給所述患者。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中延緩選自以下的病況的發(fā)病的方法(l)高血糖癥、(2)低葡萄糖耐量、P)胰島素抵抗、(4)肥胖癥、("脂質(zhì)異常、(6)異常脂血癥、(7)高脂血癥、(8)高甘油三酯血癥、(9)高膽固醇血癥、(IO)低HDL水平、(ll)高LDL水平、(12)動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥、(13)血管再狹窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖癥、(16)神經(jīng)變性疾病、(17)視網(wǎng)膜病、(18)腎病、(19)神經(jīng)病、(20)X綜合癥以及其他其中胰島素抵抗是一種組成部分的病況及障礙，其包括以對(duì)延緩所述病況的發(fā)病有效的量將如上所述的根據(jù)式I的化合物給藥給所述患者。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中降低發(fā)展選自以下的病況的危險(xiǎn)的方法(l)高血糖癥、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰島素抵抗、(4)肥胖癥、(》脂質(zhì)異常、(6)異常脂血癥、("高脂血癥、(8)高甘油三酯血癥、(9)高膽固醇血癥、(IO)低HDL水平、(ll)高LDL水平、(12)動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥、(13)血管再狹窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖癥、(16)神經(jīng)變性疾病、(17)視網(wǎng)膜病、(18)腎病、(19)神經(jīng)病、(20)X綜合癥以及其他其中胰島素抵抗是一種組成部分的病況及障礙，其包括以對(duì)降低發(fā)展所述病況的危險(xiǎn)有效的量將如上所述的式I化合物給藥給所述患者。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中治療選自以下的病況的方法(l)高血糖癥、(2)低葡萄糖耐量、P)胰島素抵抗、(4)肥胖癥、(5)脂質(zhì)異常、(6)異常脂血癥、(乃高脂血癥、(8)高甘油三酯血癥、(9)高膽固醇血癥、(IO)低HDL水平、(ll)高LDL水平、(12)動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥、(13)血管再狹窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖癥、(16)神經(jīng)變性疾病、(17)視網(wǎng)膜病、(18)腎病、(19)神經(jīng)病、(20)X綜合癥以及其他其中胰島素抵抗是一種組成部分的病況及障礙，其包括給予所述患者有效量的如上所述的式I化合物，以及選自以下的化合物(a)DPP-IV抑制劑；(b)選自(i)PPAR激動(dòng)劑及(ii)雙胍的胰島素敏化劑；(c)胰島素及胰島素模擬物；(d)磺酰脲及其他胰島素促泌劑；(e)a葡萄糖苷酶抑制劑；(f)其他的胰高血糖素受體拮抗劑；(g)GLP-l、GLP-l模擬物及GLP-1受體激動(dòng)劑；(h)GIP、GIP模擬物及GIP受體激動(dòng)劑；(i)PACAP、PACAP模擬物及PACAP受體3激動(dòng)劑；(j)選自(i)HMG-CoA還原酶抑制劑、(ii)螯合劑、(iii)煙醇、煙酸及其鹽、(iv)PPARa激動(dòng)劑、(v)PPARa/Y雙重激動(dòng)劑、(vi)膽固醇吸收抑制劑、(vii)酰基輔酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、(viii)抗氧化劑及(ix)LXR調(diào)節(jié)劑的膽固醇降低劑、(k)PPAR5激動(dòng)劑；(l)抗肥胖化合物；(m)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；(n)除糖皮質(zhì)激素外的抗炎藥；以及(o)蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-IB)抑制劑，將所述化合物以對(duì)治療所述病況有效的量給藥給所述患者。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中治療選自以下的病況的方法高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣石更化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血癥、高甘油三酯血癥以及異常脂血癥，其包括將治療有效量的如上所述的式I化合物以及HMG-CoA還原酶抑制劑給藥給所述患者。更具體地，所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中治療選自以下的病況的方法高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血癥、高甘油三酯血癥以及異常脂血癥，其包括將治療有效量的如上所述的式I化合物以及HMG-CoA還原酶抑制劑給藥給所述患者，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是他汀類(lèi)。更加具體地，所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中治療選自以下的病況的方法高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣石更化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血癥、高甘油三酯血癥以及異常脂血癥，其包括將治療有效量的如上所述的式I化合物以及HMG-CoA還原酶抑制劑給藥給所述患者，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522及雷伐他汀的他汀類(lèi)。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種降低發(fā)展選自以下的病況的危險(xiǎn)的方法高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血癥、高甘油三酯血癥以及異常脂血癥、以及這些病況的后遺癥，其包括將治療有效量的如上所述的式I化合物以及HMG-CoA還原酶抑制劑給藥給需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種在需要這種治療的人類(lèi)法，其包括將有效量的如上所述的式I化合物及HMG-CoA還原酶抑制劑給藥給所述患者。更具體地，所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種在需要這種治療的人類(lèi)患者中延緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病或降低發(fā)展動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)的方法，其包括將有效量的如上所述的式I化合物及HMG-CoA還原酶抑制劑給藥給所述患者，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是他汀類(lèi)。更加具體地，所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種在需要這種治療的人類(lèi)患者中延緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病或降低發(fā)展動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)的方法，其包括將有效量的如上所述的式I化合物及HMG-CoA還原酶抑制劑給藥給所述患者，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522及雷伐他汀的他汀類(lèi)。又更加具體地，所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種在需要這種治療的人類(lèi)患者中延緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病或降低發(fā)展動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)的方法，其包括將有效量的如上所述的式I化合物及HMG-CoA還原酶抑制劑給藥結(jié)所述患者，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是辛伐他汀。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種在需要這種治療的人類(lèi)其包括將有效量的如上所:的式I化合一物及膽固醇吸收抑;劑給藥給所述患者。更具體地，所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種在需要這種治療的人類(lèi)患者中延緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病或降低發(fā)展動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)的方法，其包括將有效量的如上所述的式I化合物及膽固醇吸收抑制劑給藥給所述患者，其中所述膽固醇吸收抑制劑是依澤替米貝。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種在需要這種治療的哺乳病及病況的危險(xiǎn)的方法，其包括將有效量的如上所述的式I化合物及膽固醇吸收抑制劑給藥給所述患者。更具體地，所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種在需要這種治療的人類(lèi)患者中延緩上述的其他疾病及病況發(fā)病或降低發(fā)展上述的其他疾病及病況的危險(xiǎn)的方法，其包括將有效量的如上所述的式I化合物及膽固醇吸收抑制劑給藥給所述患者，其中所述膽固醇吸收抑制劑是依澤替米貝。所感興趣的本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種藥物組合物，其包括(l)如上所述的式I化合物；(2)選自以下的化合物(a)DPP-IV抑制劑；(b)選自(i)PPAR激動(dòng)劑及(ii)雙胍的胰島素敏化劑；(c)胰島素及胰島素模擬物；(d)磺酰脲及其他胰島素促泌劑；(e)cx葡萄糖苷酶抑制劑；(f)其他的胰高血糖素受體拮抗劑；(g)GLP-l、GLP-1模擬物及GLP-1受體激動(dòng)劑；(h)GIP、GIP模擬物及GIP受體激動(dòng)劑；(i)PACAP、PACAP模擬物及PACAP受體3激動(dòng)劑；(j)選自(i)HMG-CoA還原酶抑制劑、(ii)螯合劑、(iii)煙醇、煙酸或其鹽、(iv)PPARot激動(dòng)劑、(v)PPARa/y雙重激動(dòng)劑、(vi)膽固醇吸收抑制劑、(vii)?；o酶A:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、(viii)抗氧化劑及(ix)LXR調(diào)節(jié)劑的膽固醇降低劑、(k)PPARS激動(dòng)劑；(l)抗肥胖化合物；(m)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；(n)除糖皮質(zhì)激素外的抗炎藥；以及(o)蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制劑；以及(3)藥學(xué)上可接受的載體。光學(xué)異構(gòu)體-非對(duì)映異構(gòu)體-幾何異構(gòu)體-互變異構(gòu)體許多式I化合物包含一或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心以及因此以外消旋物及外消旋混合物、單一對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)混合物及單一非對(duì)映異構(gòu)體存在。本發(fā)明包括所述化合物的所有這些異構(gòu)形式，它們以純的形式以及在混合物中存在。一些本文所描述的化合物含有烯雙鍵，以及除非另外說(shuō)明，是指包括E及Z幾何異構(gòu)體兩者。一些本文所描述的化合物可以以不同的氬連結(jié)點(diǎn)存在，稱(chēng)為互變異構(gòu)體。這種例子可以是酮及其烯醇形式，稱(chēng)為酮-烯醇互變異構(gòu)體。所述單一互變異構(gòu)體以及它們的混合物都包括在式I化合物的范圍內(nèi)。鹽以及溶劑合物本發(fā)明包括式I化合物的鹽及溶劑合物。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"是指從藥學(xué)上可接受的基本上無(wú)毒的堿或酸包括無(wú)機(jī)或有機(jī)堿以及無(wú)機(jī)或有機(jī)酸制備的鹽，以及可被轉(zhuǎn)變?yōu)樗帉W(xué)上可接受的鹽的鹽。來(lái)源于無(wú)機(jī)堿的鹽包括鋁、銨、釣、銅、三價(jià)鐵、二價(jià)鐵、鋰、鎂、三價(jià)錳鹽、二價(jià)錳、鉀、鈉、鋅等等。特別優(yōu)選銨、鈣、鎂、鉀及鈉鹽。來(lái)源于藥學(xué)上可接受的有機(jī)無(wú)毒堿的鹽包括伯、仲及叔胺，包括天然存在的取代胺的取代胺，環(huán)胺，以及堿性離子交換樹(shù)脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N,N'-二千基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二曱基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基p底咬、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺(hydrabamme)、異丙胺、賴(lài)氨酸、曱基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三曱胺、三丙胺、氨基丁三醇等等的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物為堿性時(shí)，鹽可以從藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸制備，包括無(wú)機(jī)及有機(jī)酸。這樣的酸包括乙酸、苯石黃酸、苯曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋(píng)果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、石克酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等等。特別優(yōu)選檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、磷酸、>琉酸、及酒石酸。當(dāng)在此使用時(shí)，溶劑合物是指與溶劑例如水相結(jié)合的式I化合物或其鹽。代表性的例子包括水合物、半水合物、三水合物等等。提及式I化合物是意欲包括藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。本發(fā)明涉及一種拮抗或抑制胰高血糖素的產(chǎn)生或活性的方法，由此降低葡糖異生及糖原分解的速率、以及血漿中葡萄糖的濃度。式I化合物可用于制備在哺乳動(dòng)物中預(yù)防或治療與升高的葡萄糖水平有關(guān)的疾病狀態(tài)的藥物，該制備包括將式I化合物與載體材料混合從而提供所述藥物。劑量范圍當(dāng)然，式I化合物的預(yù)防或治療劑量將隨將被治療的病況的性質(zhì)或嚴(yán)重性、所選擇的具體化合物以及其給藥途徑而變化。其還將根據(jù)個(gè)體患者的年齡、重量及響應(yīng)而變化。通常，日劑量范圍在每7>斤體重大約0.001mg到大約100mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選每^^斤大約0.01mg到大約50mg,以及更優(yōu)選每公斤0.1到10mg，以單次或分次給藥。在一些情況下，可必要使用在這些限定之外的劑量。提出將使用的化合物的量時(shí)，貫穿于本申請(qǐng)出現(xiàn)的術(shù)語(yǔ)"有效量"、"抗糖尿病有效量"以及其他術(shù)語(yǔ)是指所提供的劑量范圍，考慮在這些范圍之外的任何必要改變，如有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生所確定的。式I化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物用于成人的代表性劑量在每曰大約0.1mg到大約2.0g的范圍內(nèi)，優(yōu)選大約1mg到大約500mg，以單次或分次給藥。用于與式I化合物組合的化合物的代表性劑量是已知的，或其確定在本領(lǐng)域熟練人員水平的范圍內(nèi)，考慮在此所^是供的說(shuō)明書(shū)。當(dāng)使用靜脈內(nèi)給藥或口服給藥時(shí)，代表性劑量范圍是每天每公斤體重從大約0.001mg到大約100mg(優(yōu)選從0.01mg到大約10mg)的式I化合物，以及更優(yōu)選，每天每公斤體重大約0.1mg到大約10mg的式I化合物。藥物纟且合物如上所述，所述藥物組合物包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及藥學(xué)上可接受的載體。術(shù)語(yǔ)"組合物"包括一種產(chǎn)品，其包含活性及惰性組分，組成所述載體的(藥學(xué)上可接受的賦形劑)，以及任何從所述組分的任何兩種或更多種的組合、復(fù)合或聚集，或者從所述組分的一種或更多種的解離，或者從組分之間的其他類(lèi)型的反應(yīng)或相互作用直接或間接地產(chǎn)生的產(chǎn)品。優(yōu)選所述組合物由以對(duì)治療、預(yù)防或延緩2型糖尿病的發(fā)病有效的量的式I化合物與藥學(xué)上可4妻受的載體相組合組成?？梢允褂萌魏魏线m的給藥途徑來(lái)提供給哺乳動(dòng)物，特別是人類(lèi)有效劑量的本發(fā)明化合物。例如，可以使用口服給藥、直腸給藥、局部給藥、胃腸外給藥、眼部給藥、肺部給藥、鼻部給藥等等。劑量形式的例子包括片劑、錠劑、分散液、混懸液、溶液、膠嚢、乳膏劑、軟膏劑、氣霧劑等等，其中優(yōu)選口服片劑。在制備口服組合物時(shí)，可以-使用任何常用藥物介質(zhì)，例如，水、乙二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等等，在口服液體例如混懸液、酏劑及溶液的情況下；或者載體例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等等，在口服固體例如粉末、膠嚢及片劑的情況下。優(yōu)選固體口服制劑。因?yàn)樗鼈円子诮o藥，片劑及膠嚢代表最方便的口服劑量單元形式。如果需要，片劑可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的含水或非水技術(shù)包衣。除了以上所給出的常見(jiàn)劑量形式之外，式I化合物還可以通過(guò)控釋方式和/或輸送裝置例如在U.S.專(zhuān)利No3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;3,630,200及4,008,719中所描述的那些來(lái)給藥。適于口月l給藥的本發(fā)明的藥物組合物可以作為分離的單元例如每個(gè)含有預(yù)定量活性組分的膠嚢、扁嚢劑或片劑，作為粉末或顆粒劑或者作為在含水液體、非水液體中的溶液或混懸液，水包油型、乳液或油包水型液體乳液給出。這種組合物可以通過(guò)任何可接受的制藥工藝制備。所有這些方法包括將所述活性組分與所述載體組分混合的步驟。通常，所述組合物通過(guò)將所述活性組分與液體或細(xì)碎的固體載體組分均勻且緊密地混合，然后，如果必要，將所述混合物制為所希望的產(chǎn)品形式來(lái)制備。例如，片劑可以通過(guò)壓制或模制來(lái)制備。壓制片可以通過(guò)壓制含有任選與一或多種賦形劑例如粘合劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、表面活性劑及分散劑混合的活性組分的易流動(dòng)性粉末或顆粒來(lái)制備。模制片可以通過(guò)模制以惰性液體潤(rùn)濕的粉狀化合物的混合物來(lái)制造。希望地，每片含有從大約1mg到大約1.0g的活性組分以及每個(gè)扁嚢或膠嚢含有從大約1到大約500mg的活性組分。以下是含有式I化合物的藥物劑量形式的例子<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>如前所述，式I化合物可以與其他用于治療/預(yù)防/延緩2型糖尿病以及本文所述的其他疾病及病況的發(fā)病的藥物組合4吏用，對(duì)于這些疾病及病況式I化合物是有用的。其他藥物可以通過(guò)常用的途徑以及以常用量給藥，與式I化合物同時(shí)或順序給藥。當(dāng)式I化合物與一或多種其他藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選含有除了所述式I化合物之外的這些其他藥物的聯(lián)合藥物組合物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括那些除了式I化合物外可選地含有一或多種其他活性成分的藥物組合物?？梢耘c式I化合物組合的，或者分開(kāi)給藥的或者在相同藥物組合物中給藥的其他活性組分的例子包括]旦不局限于(a)雙胍(例如，丁二胍、二甲雙胍、苯乙雙胍)、(b)PPAR激動(dòng)劑(例如，曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮)、(c)胰島素、(d)生長(zhǎng)抑素、(e)a-葡萄糖苷酶抑制劑(例如，伏格列波糖、米格列醇、阿卡波糖)、(f)DPP-IV抑制劑、(g)LXR調(diào)節(jié)劑以及(h)胰島素促泌劑(例如，醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列齊特、格列美脲(glime卬iride)、格列吡嗪、gliqmdine、格列派特、格列本脲、格列己脲、格列平脲、苯^黃丁脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甲磺環(huán)己脲、那格列奈及瑞格列奈)。式I化合物與第二活性組分的重量比可以在大范圍變化并且取決于每個(gè)活性組分的有效劑量。通常，總使用每個(gè)的有效劑量。因此，例如，當(dāng)式I化合物與PPAR激動(dòng)劑相組合時(shí)，式I化合物與PPAR激動(dòng)劑的重量比通常在從大約1000:1到大約1:1000的范圍，優(yōu)選大約200:1到大約1:200。式I化合物及其他活性組分的組合通常也在上述范圍內(nèi)，但在每種情況下，總使用每個(gè)活性組分的有效劑量。對(duì)于組合產(chǎn)品，式I化合物可以與任何其他活性組分相混合，然后加至所述載體組分；可選地，可改變混合的順序。藥物組合組分的例子包括(l)根據(jù)式I的化合物，(2)選自以下的化合物(a)DPP-IV抑制劑；(b)選自(i)PPAR激動(dòng)劑及(ii)雙胍的胰島素敏化劑；(c)胰島素及胰島素模擬物；(d)磺酰脲及其他胰島素促泌劑；(e)a-葡萄糖苷酶抑制劑；(f)胰高血糖素受體拮抗劑；(g)GLP-l、GLP-1模擬物及GLP-1受體激動(dòng)劑；(h)GIP、GIP模擬物及GIP受體激動(dòng)劑；(i)PACAP、PACAP模擬物及PACAP受體3激動(dòng)劑；(j)選自(i)HMG-CoA還原酶抑制劑、(ii)螯合劑、(iii)煙醇、煙酸或其鹽、(iv)PPARcx激動(dòng)劑、(v)PPARa/丫雙重激動(dòng)劑、(vi)膽固醇吸收抑制劑、(vii)?；o酶A:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、(viii)抗氧化劑及(ix)LXR調(diào)節(jié)劑的膽固醇降低劑、(k)PPARS激動(dòng)劑；(l)抗肥胖化合物；(m)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；(n)除糖皮質(zhì)激素外的抗炎藥；以及(o)蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-IB)抑制劑；以及(3)藥學(xué)上可接受的載體。式I化合物可以按照以下提供的一般流程圖，考慮所提供的具體實(shí)施例，來(lái)合成。整個(gè)所述合成流程圖，除非另外說(shuō)明，縮寫(xiě)以以下含義使用。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>本發(fā)明的化合物可以根據(jù)以下一般合成流程圖中概述的方法制備。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，化合物(I)可以從中間體II(見(jiàn)下)制備，顯而易見(jiàn)的方法來(lái)制備，一種如此的途徑圖解于流程圖1中。在115。C或115°C以下的溫度以及大氣壓下，在存在叔胺例如二乙基異丙基胺(DIEA)及催化量的鈀例如二氯雙(三苯基膦)合鈀的情況下，將溴代酮L用一氧化碳及醇例如正丁醇羰基化2小時(shí)(</Og.C/zew.，I974,39,3318)?？蛇x地，當(dāng)溴代酮1_在市場(chǎng)上買(mǎi)不到時(shí)，使用羥基酮2來(lái)替代，其在市場(chǎng)上可買(mǎi)到或可容易制備得到(丄Og.C/zem.,1994,59,1216)。在存在堿例如三乙胺的情況下，在非極性非質(zhì)子溶劑例如二氯曱烷中，在從-78°C到25°C的溫度下，將羥基酮2_用三氟曱磺酸酐處理。在大氣壓以及極性非質(zhì)子溶劑例如N,N-二甲基曱酰胺(DMF)下，在50°C,在存在醇例如甲醇、叔石咸例如三乙胺及催化量的鈀復(fù)合物(乙酸鈀及l(fā),l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵)的情況下，進(jìn)行所得到的三氟甲磺酸酯的羰基化。該反應(yīng)詳細(xì)描述于7^ra/zet/ra"丄e".，Vol.27,pg3931,1986。通過(guò)還原性胺化將酮酯3_轉(zhuǎn)變?yōu)榘被?。這可在存在異丙醇鈦(IV)及硼氫化鈉的情況下(丄C/zew.Soc.7>朋&1,1998,2527),在極性溶劑例如乙醇中，在環(huán)境溫度持續(xù)16-24小時(shí)來(lái)實(shí)現(xiàn)。在所述胺RNH2是苯胺的情況下，還原性胺化可以簡(jiǎn)單地用姿硼烷(J.C/2e肌rra;w.1,2000,145)在極性溶劑例如曱醇中來(lái)起作用。將變得jf"C02R或R2NH2,MeOH、。8癸硼烷R2NH2，Ti(Z-OPr)4NaBH4,EtOH1.Tf20,2,6-二甲基吡啶，DCM2.CO,MeOH,Et3N,Pd(OAc)2,dppf2R8中間體II的制備圖解于流程圖2中。在其中Y=NH的情況下，在沒(méi)有堿的情況下，在極性非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃(THF)中，在環(huán)境溫度下將氨基酯4_用異氰酸酯1_處理。在其中Y-CH2或不存在的情況下，羧酸L與氨基酯L的偶合使用l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)、1-羥基苯并三唑(HOBt)及堿，通常是二異丙基乙胺，在環(huán)境溫度下在溶劑例如DMF或二氯曱烷中持續(xù)6-18小時(shí)來(lái)實(shí)現(xiàn)從而得到中間體II。還可以使用其他肽偶合條件。當(dāng)4吏用相應(yīng)的?；?_時(shí)，氨基酯4_的?；谌軇├缍燃淄橹校脡A例如DIEA,在存在催化量的二曱基氨基吡啶(DMAP)的情況下來(lái)實(shí)現(xiàn)。中間體II含有手性中心以及對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)使用純手性固定相的HPLC在此時(shí)拆分。可選地，手性分離可以在較早步驟中實(shí)現(xiàn)以及這將促進(jìn)所述合成過(guò)程。這通過(guò)將氨基酯i轉(zhuǎn)變?yōu)榘被鶗跛狨ァ紒?lái)實(shí)現(xiàn)，該轉(zhuǎn)變通過(guò)在具有堿例如三乙胺及催化量的DMAP的溶劑例如二氯甲烷中，在環(huán)境溫度下用二碳酸二叔丁基酯處理持續(xù)18小時(shí)來(lái)進(jìn)行。將氨基曱酸酯^的對(duì)映異構(gòu)體通過(guò)手性HPLC拆分。光學(xué)純的氨基酯l通過(guò)用酸例如三氟乙酸，在二氯甲烷中，在環(huán)境溫度下持續(xù)0.5-3小時(shí)而將BOC基團(tuán)脫保護(hù)獲得。流程圖2<image>imageseeoriginaldocumentpage37</image>流程圖3一種中間體II的可選路線(xiàn)涉及在更后的階段羰基化，如流程圖4所示。使用流程圖1中所描述方法進(jìn)行溴代酮1_的還原性胺化得到胺中間體2，使用流程圖2中所詳細(xì)描述的方法將其進(jìn)一步加工為中間體in。羰基化通過(guò)在極性非質(zhì)子溶劑例如THF中，在-78°C下用堿例如丁基鋰處理溴化物1以及然后在-78°C到0°C與二氧化碳反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。所得到的羧酸，例如，在二氯曱烷和曱醇中用三曱基曱硅烷基重氮曱烷(TMSCH2N2)酯化，得到中間體II,其在手性HPLC上拆分。<image>imageseeoriginaldocumentpage37</image>流程圖4然后通過(guò)4吏用-成例如氫氧化鈉或氫氧化4里水溶液在極性、溶劑例如四氫呋喃、曱醇、乙醇或類(lèi)似溶劑的混合物中將所述酯II皂化來(lái)實(shí)現(xiàn)所需化合物I的制備，流程圖5。然后，所得到的羧酸與胺，通常是5-氨基四唑丄L或可在2-位被取代的p丙氨酸衍生物12_的偶合，通過(guò)使用l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)、1-羥基苯并三峻(HOBt)及堿，通常是二異丙基乙胺，在溶劑例如N,N-二曱基曱酰胺(DMF)或二氯曱烷中，在環(huán)境溫度下持續(xù)3-48小時(shí)從而得到化合物Ia，接著脫保護(hù)，得到Ib,來(lái)實(shí)現(xiàn)。還可以使用其他肽偶合條件。通過(guò)重結(jié)晶、研磨、制備性薄層色譜法、在硅膠上的急驟譜法(如W.C.Stilletal,J.Org.Chem.,43,2923,(1978)所述),或HPLC而將所述產(chǎn)物從不需要的副產(chǎn)物中純化。通過(guò)HPLC純化的化合物可分離為相應(yīng)的鹽。以同樣方式實(shí)現(xiàn)中間體的純化。如本領(lǐng)域普通4支術(shù)人員將理解的，對(duì)于對(duì)映異構(gòu)純的化合物的制備，應(yīng)使用對(duì)映異構(gòu)純的起始原料。(個(gè))o-iR2NH2,Ti(;-OPr)4O^V^iNaBH4,EtOH\J"Br或R2NH2,MeOH，1pj8發(fā)硼烷異氰酸酯/THF或羧酸、酰胺偶合條件或?；?堿/DCM1.n-BuLi/THF，C022.TMSCH2N2/DCM/MeOHR'=Me,Et,或'Bu在有些情況下，將來(lái)自流程圖5中所描述反應(yīng)的產(chǎn)物進(jìn)一步修飾。這些操作可以包括，但不限于取代、還原、氧化、烷基化、?；?、及水解反應(yīng)，這些對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員通常是已知的。一種這樣的修飾是甲基的皂化或叔丁基酯的去除，如所示的，這使用堿例如氬氧化鈉或氫氧化4里水溶液在才及性溶劑例如四氫呋喃、曱醇、乙醇或類(lèi)似溶劑的混合物中來(lái)實(shí)現(xiàn)或者通過(guò)在二氯甲烷中，在環(huán)境溫度下用三氟乙酸處理0.5-3小時(shí)來(lái)實(shí)現(xiàn)。提供以下實(shí)施例，使得可更充分地理解本發(fā)明。它們不應(yīng)被理解為以任何方式限制本發(fā)明。中間體1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>流程圖<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>歩驟A.l-氣代茚滿(mǎn)-5-羧酸丁酯將5-溴曙l-茚滿(mǎn)酮(5.0g，23.7mmol)、DIEA(14.4mL，82.9mmol)及PdCl2(PPh3)2在n-BuOH(50mL)中的混合物用一氧化碳吹掃5分鐘，然后在115°C、CO氣球下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并經(jīng)硅藻土過(guò)濾。在真空下蒸發(fā)溶劑，接著在硅膠短柱上過(guò)濾并用CH2Cl2洗脫，得到粗制產(chǎn)物。色譜處理(在己烷中的10%EtOAc)得到l-氧代茚滿(mǎn)-5-羧酸丁酯。HPLC/MS:m/z=233.1(M+l),Rt=3.55分鐘。!HNMR(CDCl3):S8.18(1H,s),8.06(1H，d,J-8.0Hz),7.82(1H,d,/二8.0Hz),4.39(2H，t，^6.5Hz),3.23(2H，t,J-6.0Hz)，2.78(2H，t，J=6.0Hz)，1.81(1H,m)，1.52(2H,m)，1.02(3H,t，/=7.0Hz)。歩驟B.l-「C^-4-叔丁基環(huán)己基)氨基l茚滿(mǎn)-5-羧酸丁酯(外消旋)將l-氧代茚滿(mǎn)-5-羧酸丁酯(5.0g,21.5mmo1)、異丙醇鈦(IV)(7.04mL,23.7mmol)、4-叔丁基環(huán)己基胺(6.68g,43.0mmol)在無(wú)水乙醇(60mL)中的混合物在室溫、氮?dú)庀聰嚢?8小時(shí)。然后加入硼氫化鈉(1.22g,32.2mmol)并將所得到的混合物在室溫下攪拌另外24小時(shí)。通過(guò)傾倒入氨水(2N,200mL)中猝滅所述反應(yīng)。經(jīng)硅藻土濾掉所得到的無(wú)機(jī)沉淀并用CH2C12(300mL)洗滌。分離所述有機(jī)層并將剩余的水層用CH2C12(150mL)萃取一次。將所合并的有機(jī)萃取液用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮。色譜處理(在己烷中的8%至15%EtOAc)得到1-[(^-4-叔丁基環(huán)己基)氨基]茚滿(mǎn)-5-羧酸丁酯以及相應(yīng)的順式產(chǎn)物(比所述反式胺極性低)。HPLC/MS:m/z=372.3(M+l),1^=2.14分鐘。'HNMR(CDClg):57.93(1H,d,J^8.0Hz),7.92(1H,s),7.43(1H,d，h8.0Hz),4.41(1H,t,/=6.5Hz),4.35(2H,t,/=6.5Hz)，3.05(1H,ddd,J-4.0Hz,8.0Hz,16.0Hz)，2.86(1H，dt，《/=8.0Hz,16.0Hz),2.65(1H,m)，2.51(1H,m),2.10(1H,m),2.02(1H,m)，1.88-1.76(5H,m)，1.56-1.48(2H,m)，1.22-1.01(8H,m),0.90(9H,s)。歩驟C.1-『(^-4-叔丁基環(huán)己基)氨基l茚滿(mǎn)-5-羧酸丁酯(手性)向l-[(^-4-叔丁基環(huán)己基)氨基]茚滿(mǎn)-5-羧酸丁酯(1.0g,2.8mmol)在CH2C12(50mL)中的溶液中加入Et3N(2.0mL，14.3mmol)、BOC20(3.1mL,13.5mmol)及催化量的DMAP。在室溫下4覺(jué)拌18小時(shí)后，將所述反應(yīng)用飽和NaHC03水溶液(50mL)猝滅。分離所述層，并將所述水層用EtOAc(50mL)萃取一次。將所合并的有機(jī)層用Na2S04千燥，過(guò)濾并濃縮。色譜處理(在己烷中的5%EtOAc)得到1-[(叔丁氧羰基)(^-4-叔丁基環(huán)己基)氨基]茚滿(mǎn)-5_羧酸丁酯。HPLC/MS:m/z=416.3(M-56+l),438.3(M陽(yáng)56+23)，Rt=3.07分4中。!H雨R(CDCy:57.90(1H,d，J=8.5Hz),7.89(1H,s)，7.16(1H,m)，4.75(1H,brs),4.35(2H,t,J-6.5Hz),4.19(1H，brs),3.10-3.05(1H，m)，2.97-2.87(1H，m)，2.36(2H,m),1.91-1.77(5H,m)，1.52(2H,m)，1.07-1.00(8H，m),0.90(9H,s)，0.89(9H,s)。在手性HPLC(手性PakAD柱，在正庚烷中的10%IPA)上拆分上述外消旋化合物得到對(duì)映異構(gòu)體A(Rt=10.90分鐘)及B(Rt=13.84分鐘)。通過(guò)用在CH2C12中的20%TFA處理所述化合物30分鐘而除去,一BOC基團(tuán)。HPLC/MS:m/z=372.3(M+l)，Rt-2.25分鐘。中間體2l-[(/,-4-叔丁基環(huán)己基)氨基l茚滿(mǎn)-5-羧酸丁酯(外消旋)如(步驟B,中間體1)所述，將l-[(乂,4-叔丁基環(huán)己基)氨基]茚滿(mǎn)-5-羧酸丁酯分離，作為副產(chǎn)物。HPLC/MS:m/z=372.3(M+l),R,2.14分鐘。！H麗R(CDCl3):S7.94(1H，d,/=8.0Hz)，7.92(1H,s),7.43(1H，d,h8.0Hz)，4.35(2H,t,J-6.5Hz),4.30(1H,t，7=7.5Hz)，3.11(1H，m)，3.05(1H,ddd，J二3.5Hz，8.5Hz，16.0Hz),2.86(1H,dt,8.0Hz,16.0Hz),2.52(1H,m)，1.98(1H，m)，1.85-1.76(5H,m),1.62-1.41(8H,m)，1.10-1.01(3H,m),0.92(9H，s)。中間體3步驟A.5-氯代-5,6,7,8-四氫萘-2-羧酸曱酯在0。C下，向6-羥基1-四氳萘酮(3.7g,22.7mmol)及2,6-二甲基p比咬(12.2mL,102.5mmol)在干燥012(:12(50mL)中的溶液中緩慢加入三氟甲石黃酸肝(4.0mL,34.0mmo1)并將所述反應(yīng)混合物在0。C下攪拌1小時(shí)。然后加入1120(50mL)從而猝滅所述反應(yīng)。在室溫下攪拌15分鐘之后，將所述混合物用CH2C12(100mL)稀釋并將所述層分離。將所述有機(jī)層用10。/。NaHC03水溶液(100mL)洗滌一次，用鹽水(100mL)洗滌一次，用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮。色譜處理(在己烷中的5%to8%EtOAc)得到6-三氟甲磺酸酯1-四氳萘酮。HPLC/MS:m/z=295.1(M+l),R=3.54分鐘。WNMR(CDC13):S8.17(1H,d,J^8.50Hz)，7.26-7.23(2H,m)，3.06(2H,t，^6.0Hz)，2.73(2H,t,J=6.0Hz),2.22(2H,qn,J-6.0Hz)。將6-三氟甲碌酸酉旨l-四氫萘酮(4.8g，16.3mmol)、Et3N(4.5mL,32.6mmol)、Pd(OAc)2(0,11g,0.49mmol)及dppf(0.54g，0.98mmol)在干燥MeOH(10mL)中的混合物用一氧化碳吹掃5分鐘，然后在60。C、CO氣球下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用鹽水(100mL)稀釋并用Et20(3x50mL)萃取。將所合并的有機(jī)層用INHC1水溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一次，用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮。色譜處理(在己烷中的8%EtOAc)得到白色固體狀的5-氧代-5,6,7，8-四氫萘-2-羧酸曱酯。HPLC/MS:m/z=205.1(M+l),&=3.01分鐘。}HNMR(CDC13):58.08(1H，d,h8.0Hz),7.95(1H,s),7.94(1H,d,h8.0Hz),3.96(3H,s)，3.04(2H，t,J=6.0Hz),2.71(2H,t，/=6.0Hz),2.18(2H，qn,J=6.0Hz)。歩驟B.5-f(^-4-叔丁基環(huán)己基)氨基l-5,6,7,8-四氫萘-2-羧酸曱酯將5-氧代-5，6,7,8-四氫萘-2-羧酸曱酯(1.0g，4.9mmol)、異丙醇鈥(IV)(2.8mL,9.8mmol)、4-#又丁基環(huán)己基胺(1.5g,9.8mmol)在無(wú)水乙醇(75mL)中的混合物在氮?dú)?、室溫下攪?小時(shí)。然后加入硼氫化鈉(0.28g,7.4mmol)并將所得到的混合物在室溫下攪拌另外18小時(shí)。通過(guò)傾倒入氨水(2N，100mL)中而將所述反應(yīng)猝滅。將所得到的無(wú)機(jī)沉淀經(jīng)硅藻土濾掉并用CH2C12(100mL)洗滌。分離所述有機(jī)層并將剩余的水層用CH2C12(50mL)萃取一次。將所合并的有機(jī)萃取液用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮。色譜處理(在己烷中的15%EtOAc)得到5-[(^-4-叔丁基環(huán)己基)氨基]-5,6,7,8-四氫萘-2-羧酸甲酯以及相應(yīng)的順式產(chǎn)物(極性較低)。HPLC/MS:m/z=344.3(M+l),R,2.84分鐘。^NMR(CDCl3):57.83(1H,d,^8.05Hz),7.79(1H,s),7.47(m，d,/=8.5叫，3.94(3H,s),2.89(1H,m),2.77(1H，m),2.62(1H,m),2.15(1H,m)，2.01-1.91(3H，m)，1.86-1.77(4H,m)，1.56(2H,m)，1.23-1.02(4H,m),0.90(9H,s)。中間體4歩驟A.4-氣代色滿(mǎn)-7-羧酸曱酯根據(jù)以下文獻(xiàn)方法(■/.Og.C/jew.1994,59，1216-1218)制備4-氧代色滿(mǎn)-7-羧酸甲酯。HPLC/MS:m/z=207.1(M+l),1^=1.80分鐘。'HNMR(CDCy:S7.98(1H，d,^8.5Hz)，7.68-7.67(2H，m),4.61(2H,t,/=6.5Hz)，3.97(3H,s),2.89(2H,t,J=6.5Hz)。歩驟B.4-「(反-4-叔丁基環(huán)己基)氨基l色滿(mǎn)-7-羧酸曱酯將4-氧代色滿(mǎn)-7-羧酸甲酉旨(2.06g,9.99mmol)、異丙醇鈦(IV)(3.27mL，10.99mmol)、4-叔丁基環(huán)己基胺(3.10g，19.98mmol)在無(wú)水乙醇(40mL)中的混合物在氮?dú)?、室溫下攪?7小時(shí)。然后加入硼氫化鈉(0.45g,11.99mmol)并將所得到的混合物在室溫下攪拌另外3小時(shí)。通過(guò)傾倒入氨水(2N，100mL)中而將所述反應(yīng)猝滅。將所得到的無(wú)機(jī)沉淀經(jīng)硅藻土濾掉并用CH2C12(200mL)洗滌。分離所述有機(jī)層并將剩余的水層用CH2C12(100mL)萃取一次。將所合并的有機(jī)萃取液用Na2S04千燥，過(guò)濾并濃縮。色語(yǔ)處理(在己烷中的15%EtOAc)得到4-[(反-4-叔丁基環(huán)己基)氨基]色滿(mǎn)-7-羧酸曱酯及相應(yīng)的順式產(chǎn)物(極性較低)。HPLC/MS:m/z=346.3(M+l)，&=1.95分鐘。JHNMR(CDC13):S7.57(1H，dd,J-2.0Hz，8.0Hz)，7.50(1H,d，J-2.0Hz),7.35(m，d，J=8.0Hz),4.36(1H，dt，J=2.5Hz,11.0Hz),4.27(m,dt，/二4.0Hz,11.0Hz),3.97(1H，t,J=4.0Hz)，3.93(3H，s)，2.64-2.58(1H,m)，2.18-2.15(1H，m)，2.11-2.04(1H,m)，1.97-1.91(2H，m),1.91-1.84(2H,m)，1.22-1.02(5H,m),0.92(9H,s)。中間體5Ol-r(4-環(huán)己基苯基)氨基i茚滿(mǎn)-5-羧酸丁酯將l-氧代茚滿(mǎn)-5-羧酸丁酯(2.00g,8.60mmol)、4-環(huán)己基苯胺(2.28g,13.00mmol)、癸硼烷(0.32g,2.60mmol)在干燥MeOH(30mL)中的混合物在氮?dú)庀聰嚢?0小時(shí)。過(guò)濾收集黃色沉淀并用MeOH(3x5mL)洗滌從而得到白色固體狀的l-[(4-環(huán)己基苯基)氨基]茚滿(mǎn)-5-羧酸丁酯。HPLC/MS:m/z=392.6(M+l)，Rt=4.97分鐘。'HNMR(CDC13):58.00(1H,s),7.97(1H，d，h8.0Hz),7.48(1H，d,J-8.0Hz),7.14(2H,d,J=8.0Hz)，6.74(2H,d,7=8.0Hz)，5.07(1H,t,/=7.0Hz)，4.39(2H,t,/=6.5Hz),3.92(1H，brs),3.12-3.07(1H，m),3.00-2.94(1H，m),2.72-2.66(1H，m),2.52-2.47(1H,m),2.02-1.80(8H,m)，1.60-1.31(7H,m)，1.08(3H,t,>/=7.5Hz)。中間體65-「(4-環(huán)己基苯基)氨基卜5,6,7,8-四氫萘-2-羧酸甲酯將5-氧代-5,6,7,8-四氬萘-2-羧酸甲酉旨(1.2g，5.9mmol)、4-環(huán)己基苯胺(2.1g,11.8mmo1)、務(wù)y朋烷(0.22g,1.8mmol)在干燥MeOH(20mL)中的混合物在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并色譜處理(在己烷中的5%to20%EtOAc)得到黃色固體狀的5-[(4-環(huán)己基苯基)氨基]-5，6,7,8-四氫萘-2-羧酸甲酯。HPLC/MS:m/z=364.2(M+l),R=2.83分鐘。力NMR(CDCl3):57.86(1H,s),7.85(1H,d,</=7.5Hz),7.54(1H,d,/二7.5Hz)，7.11(2H,d，/=8.5Hz),6.68(2H,d,J=8.5Hz),4.66(m,t,J=5.5Hz),3.96(3H，s),3.79(1H，brs),2.97-2.82(2H,m),2.46(1H,m),2.10-1.78(9H,m),1.44(4H,m),1.30(1H,m)。中間體74-r(4-環(huán)己基苯基)氨基l色滿(mǎn)-7-羧酸甲酯將4-氧代色滿(mǎn)-7-羧酸曱酯(1.50g,7.27mmol)、4-環(huán)己基苯胺(2.55g,14.55mmol)、癸硼烷(0.27g，2.18mmol)在干燥MeOH(15mL)中的混合物在氮?dú)庀聰嚢?0小時(shí)。在真空下蒸發(fā)溶劑并色譜處理(在己烷中的8%EtOAc)得到淺黃色固體狀的4-[(4-環(huán)己基苯基)氨基]色滿(mǎn)-7-羧酸甲酯。HPLC/MS:m/z=365.2(M+l),Rt=2.56分鐘。iHNMR(CDCl3):57.59(1H,dd，J-2.0Hz,8.0Hz),7.56(1H，d,J=2.0Hz)，7.43(1H,d,/二8.0Hz),7.12(2H，d，,/=8.5Hz),6.69(2H,d,J-8.5Hz),4.68(1H,t，J=4.5Hz)，4.35-4.26(2H,m),3.95(3H,s),3.86(1H,brs)，2.46(1H,m),2.20(2H,dd,h4.5Hz,10.5Hz),1.92-1.87(4H,m),1.80-1.77(1H，m)，1,43(4H,m),1.29(1H,m)。在手性PakAD柱上用在正庚烷中的15%IPA拆分外消旋4-[(4-環(huán)己基苯基)氨基]色滿(mǎn)-7-羧酸甲酯從而得到對(duì)映異構(gòu)體A(-)，Rt=14.48分鐘以及B(+)，Rt=16.01分鐘。實(shí)施例1/2歩驟A.(5-溴-2，3-二氫-l/7-茚-l-基)C^-4-叔丁基環(huán)己基)胺將5-溴-l-茚滿(mǎn)酮(6.33g，30.0mmol)、異丙醇鈦(IV)(17.8mL,60.0mmol)、4-叔丁基環(huán)己基胺(9.32g,60.0mmol)在無(wú)水乙醇(200mL)中的混合物在氮?dú)狻⑹覝叵聰嚢?小時(shí)。然后加入硼氫化鈉(1.70g，45.0mmol)并將所得到的混合物在室溫下攪拌另外18小時(shí)。通過(guò)傾倒入氨水(2N,300mL)中而將所述反應(yīng)猝滅。將所得到的無(wú)機(jī)沉淀經(jīng)硅藻土濾掉并用CH2C12(300mL)洗滌。分離所述有機(jī)層并將所剩余的水層用CH2C12(100mL)萃取一次。將所合并的有機(jī)萃取液用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮。色譜處理(在己烷中的10%到20%EtOAc)得到(5-溴-2,3-二氫-1//-茚-1-基)(^-4-叔丁基環(huán)己基)胺。HPLC/MS:m/z=350.1,(M+l)，R,3.01分鐘。iH麗R(CDCl3):57.38(1H,brs),7.34(1H,d,J二8.0Hz),7.24(1H,d,JLOHz),4.32(1H,t,J=6.5Hz),3.00(1H,ddd，J=5.0Hz,8.0Hz,16.0Hz),2.81(1H,dt,J=8.0Hz，16.0Hz),2.61(1H,m),2.46(1H,m)，2.08(1H,m)，2.00(IH，m),1.86-1.78(4H,m),1.20-1.04(4H,m),0.90(9H，s)。步驟B.AL(5-溴-2,3-二氫-17/畫(huà)茚-l-基)-iV-C^-4-叔丁基環(huán)己基)-W誦『4-(三氟甲氧基)苯基l脲在0。C下向(S-溴-2,3-二氫-l/7-茚-l-基)C^-4-叔丁基環(huán)己基)胺(1.05g,3.0mmol)在干燥THF(30mL)中的溶液中加入(4-三氟曱氧基)苯基異氰酸酯(0.45mL,3.0mmol)并將所述反應(yīng)混合物在0°C下攪拌15分鐘。蒸發(fā)溶劑并色譜處理(在己烷中的5%EtOAc)得到灰白色固體狀的^(5-溴-2,3-二氫-1//-茚-1-基)-,(^-4-叔丁基環(huán)己基)-^隱[4-(三氟甲氧基)苯基]脲。HPLC/MS:m/z=553.2,(M+l),Rt=2.98分鐘。iHNMR(CDCl3):57.56(1H，s)，7.47(1H,d,J二8.0Hz),7.19(1H,d,/=8.0Hz)，7.06(2H,d，J=8.5Hz),6.96(2H,d，J=8.5Hz),5.88(m，s),5.02(1H,t,J-9.0Hz),4.44(1H,t,J^12.0Hz),3.13(1H,dd,J^8.0Hz,16.0Hz),2.97(1H,dt,J二8.0Hz，16.0Hz),2.54-2.47(1H,m),2.42-2.33(1H，m),2.01-1.93(2H,m)，1.64-1.52(2H,m)，1.34-1.27(2H，m),1.02(1H,m)，0.91(9H，s)。歩驟c.l-rc^-4-叔丁基環(huán)己基x"4-(三氟甲氣基)苯基i氨基i羰基)氨基l茚滿(mǎn)-5-羧酸甲酯在使用前，將,(5-溴-2,3-二氫-1//-茚-1-基)-,(^-4-叔丁基環(huán)己基)-7V44-(三氟曱氧基)苯基]脲(2.67g,4.82mmol)從曱苯/。112(^2(4:1,3x10mL)共沸干燥并放置于高真空下2小時(shí)。然后將其溶解于干燥THF(120mL)中并在氮?dú)庀吕鋮s至-78。C。經(jīng)由注射器緩慢加入BuLi(12.1mL,在己烷中的1.6M溶液)并將該反應(yīng)混合物在-78。C下攪拌30分鐘。加入干冰立方體并除去冷浴。將所述反應(yīng)混合物慢慢溫?zé)嶂?。C,然后傾倒入飽和NH4C1溶液(100mL)中。將所得到的混合物用EtOAc(3x100mL)萃取并將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮。色譜處理(在己烷中的30%到50%EtOAc)得到相應(yīng)的羧酸。向1-[(^-4-叔丁基環(huán)己基)({[4-(三氟曱氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]茚滿(mǎn)-5畫(huà)甲酸(0.78g,1.50mmo1)在MeOH/CH2Cl2(1:1,20mL)中的溶液中緩慢加入TMSCH2N2,直到氣體鼓泡停止并保持黃色。蒸發(fā)溶劑并色譜處理(在己烷中的10%EtOAc)得到相應(yīng)的曱酯。HPLC/MS:m/z=533.3，(M+l),Rt=3.02分鐘。！HNMR(CDC13):S8.07(1H,s),8.02(1H,d，</=8.0Hz),7.38(1H,d，J二8.0Hz),7.01(2H,t,J二8.5Hz),6.92(lH,d，J二8.5Hz),5.82(1H,s),5.09(1H,t,7=9.0Hz),4.43(1H,brt),3.98(3H,s)，3.18(1H,dd，J=9.0Hz,16.5Hz),3.00(1H，dt，/=9.5Hz,18.5Hz),2.54(1H,m)，2.42(1H,m),2.02(2H,t，，/=14.0Hz),1.95(2H,d,7=11.0Hz),1.59(2H,m)，1.33-1.26(2H,m)，1.01(1H,m),0.90(9H，s)。將1-[(^-4-叔丁基環(huán)己基)({[4-(三氟曱氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]茚滿(mǎn)-5-羧酸曱酯(600mg)溶解于EtOH/正庚烷(2:8,9mL)并在手性HPLC(手性CelOD柱，在正庚烷中的18%EtOH)上拆分從而得到對(duì)映異構(gòu)體A(移動(dòng)快的組分)以及B(移動(dòng)慢的組分)。步驟D.1-『(^-4-叔丁基環(huán)己基)(^4-(三氟曱氧基)苯基1氨基}羰基)氨基l-AM/Z-四唑-5-基茚滿(mǎn)-5-甲酰胺將來(lái)自步驟C的對(duì)映異構(gòu)體A或B(60mg,0.12mmo1)在室溫下用在THF/MeOH(1:1,4mL)中的LiOH水溶液(1.0M,2mL)處理18小時(shí)。將所述反應(yīng)混合物用INHC1水溶液酸化直到開(kāi)始出現(xiàn)白色沉淀。然后將所得到的混合物用鹽水(10mL)稀釋并用EtOAc(3x10mL)萃取。將所合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮。然后將殘余物分為3份并分別偶合至5-氨基四唑(15mg,0.14mmo1)、P-丙氨酸甲酯HC1鹽(22mg，0.16mmol)及a-羥基-(3-丙氨酸曱酯HCl鹽(17mg,0.11mmol)。所有三個(gè)偶合反應(yīng)用在干燥DMF(3mL)中的EDC(28mg，0.15mmol)、HOBt(20mg,0.15mmol)、DIEA(50)liL，0.29mmol)在室溫下進(jìn)行18小時(shí)。將所述粗制四唑產(chǎn)物在HPLC(來(lái)自Waters的Xterra。18柱，含有0.1%TFA的在H20中的20%到95%CH3CN，經(jīng)歷12分鐘)上純化并從1,4-二噁烷冷凍千燥從而得到l-[(^-4-叔丁基環(huán)己基)({[4-(三氟曱氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-#-1//-四唑-5-基茚滿(mǎn)-5-曱酰胺的對(duì)映異構(gòu)體A或?qū)τ钞悩?gòu)體B。對(duì)映異構(gòu)體A:HPLC/MS:m/z=586.3(M+l),Rt-4.17分鐘。！HNMR(DMSO-d6):512.30(1H，s),8.38(1H,s)，7.93(1H,s),7.88(1H,d,J=8.0Hz)，7.42(2H，d，J=9.0Hz),7.19(1H,d,h8.0Hz)，7.17(2H，d,J=9.0Hz)，5.02(1H,brs),3.08(1H,m),2.89(1H,m),2.40(1H,m),2.33(1H，m),2.01(1H,m),1.82(6H,m)，1.20(2H,m),1.03(1H，m)，0.87(9H,s)。對(duì)映異構(gòu)體B:HPLC/MS及'HNMR(DMSO-d6)與對(duì)映異構(gòu)體A相同。實(shí)施例3/4AKU-「C^-4-叔丁基環(huán)己基XU4-(三氟曱氣基)苯基l氨基l羰基)氨基1-2,3-二氫-1//-茚-5-基}羰基)-(3-丙氨酸將如上所述(步驟D,實(shí)施例1/2)的來(lái)自(3-丙氨酸或a-羥基(3-丙氨酸的反應(yīng)混合物用飽和NaHC03水溶液(10mL)稀釋并用EtOAc(20mL)萃取一次。將所述有機(jī)層用鹽水(2x10mL)洗滌，用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮。色譜處理(對(duì)于P-丙氨酸用在己烷中的35%EtOAc以及對(duì)于a-羥基P-丙氨酸用在己烷中的50%EtOAc)得到相應(yīng)的甲酯。將所述曱酯在室溫下在THF/MeOH(1:1,4mL)中用LiOH水溶液(1.0M,2mL)急化3小時(shí)。將所述反應(yīng)混合物用INHC1水溶液酸化直到剛開(kāi)始出現(xiàn)白色沉淀。然后將其用鹽水(10mL)稀釋并用EtOAc(3x10mL)萃取。將所合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，濃縮并從1,4-二噁烷冷凍干燥而不進(jìn)一步純化，得到AL((i-[(^—4-叔丁基環(huán)己基)({[4-(三氟曱氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-2,3-二氫-1//-茚-5-基}羰基)-(3-丙氨酸的對(duì)映異構(gòu)體A或?qū)τ钞悩?gòu)體B。對(duì)映異構(gòu)體A:HPLC/MS:m/z=590.3(M+l),Rt=4.07分鐘。力NMR(DMSO-d6):512.19(1H,s),8.41(1H,t,h5.5Hz)，8.25(1H,s),7.66(1H，s),7.61(m，d,h8.0Hz)，7.40(2H,d,J二9.5Hz),7.16(2H,d，</=8.5Hz),7.12(1H,d,J-8.0Hz)，5.04(1H，brs),3.44(2H,m)，3.04(1H,m)，2.84(1H，m)，2.51(2H，m),2.31(2H,m)，1.94(1H,m),1.81(6H,m)，1.14(2H,m),1.01(1H，m)，0.86(9H,s)。對(duì)映異構(gòu)體B:HPLC/MS及'HNMR(DMSO-d6)與對(duì)映異構(gòu)體A相同。實(shí)施例5/6(2iQ-3-f(n-「C^-4-叔丁基環(huán)己基)U「4-(三氟甲氣基)苯基l氨基l羰基)氨基1-2,3-二氫-1//-茚-5-基}羰基)氨基1-2-羥基丙酸按實(shí)施例3/4所述進(jìn)4亍制備。對(duì)映異構(gòu)體A:HPLC/MS:m/z=606.3(M+l),Rt^3.98分鐘。'HNMR(DMSO-d6):S12.02(1H,s)，8.36(1H,t，J^5.5Hz),8.25(1H,s),7.68(1H,s),7.63(1H，d，7=8.0Hz),7.40(2H，d，J=9.5Hz)，7.16(2H，d,J二9.0Hz)，7.12(1H,d,J^8.0Hz),5.05(1H,brs)，4.17(1H，dd,/=5.5Hz,7.5Hz)，3.39(2H，m)，3.05(1H,m),2.84(1H,m),2.32(2H，m)，1.80(6H,m),1.15(2H,m),1.01(1H，m),0.86(9H,s)。對(duì)映異構(gòu)體B:HPLC/MS及iHNMR(DMS0-d6)與對(duì)映異構(gòu)體A相同。實(shí)施例7/8歩驟A.1-{(^-4-叔丁基環(huán)己基)『4-(三氟甲氣基)苯甲?；?氨基}茚滿(mǎn)-5-羧酸丁酯向4-叔丁基環(huán)己基)氨基]茚滿(mǎn)-5_羧酸丁酯(0.30g，0.81mmol)在無(wú)水CH2C12(10mL)中的溶液中加入DIEA(0.29mL,1.62mmol)及(4-三氟曱氧基)苯曱酰氯(0.19mL，1.21mmol)。在室溫下攪拌15分鐘后，將所述反應(yīng)混合物傾倒入飽和NaHC03。分離所述層并將水層用CH2C12(10mL)萃取一次。將所合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮。色譜處理(在己烷中的5%到10%EtOAc)得到1-{(^-4-叔丁基環(huán)己基)[4-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠氨基)茚滿(mǎn)-5-羧酸丁酯。HPLC/MS:m/z=560.3(M+l),Rt=3.15分鐘。然后將所述外消旋化合物在手性HPLC(手性CelOD柱，在正庚烷中的5%EtOH)上拆分從而得到對(duì)映異構(gòu)體A(-)(Rt=6.07分鐘)及B(+)(=8.33分鐘)。歩驟B.l-K^-4-叔丁基環(huán)己基)「4-(三氟曱氣基)苯甲酰基l氨基VJV-l/7-四唑-5-基茚滿(mǎn)-5-曱酰胺將1-{(^-4-叔丁基環(huán)己基)[4-(三氟甲氧基)苯曱?；鵠氨基}茚滿(mǎn)-5-羧酸丁酯，對(duì)映異構(gòu)體A(S0mg)或?qū)τ钞悩?gòu)體B(70mg)，用LiOH水溶液皂化，然后按(步驟D.,實(shí)施例1/2)所述程序偶合至5-氨基四唑從而得到1-{(^-4-叔丁基環(huán)己基)[4-(三氟甲氧基)苯曱?；鵠氨基}-,1//-四唑-5-基茚滿(mǎn)-5-甲酰胺。對(duì)映異構(gòu)體A:HPL/MS:m/z=571.2(M+l),R,2.65分鐘。NMR(DMSO-d6):S12.34(1H,brs),7.95(1H,s)，7.90(1H，d,J=8.0Hz)，7.52(2H,d,JL0Hz),7.44(2H,d，J-8.0Hz)，7.35(1H，d，J=8.0Hz),5.05(1H，m)，3.35(1H，m),3.15(1H,m),2.96(1H，m),2.55(1H，m),2.36(1H,m)，2.12(1H,m),1.77(6H,m),0.99(1H,m),0.84(1H，m),0.79(9H，s)。對(duì)映異構(gòu)體B:HPLC/MS及^NMR(DMSO-d6)與對(duì)映異構(gòu)體A相同。實(shí)施例9/10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>歩驟A.l-(C^-4-叔丁基環(huán)己基Hf4-(三氟甲氣基)苯基l乙?；?氨基)茚滿(mǎn)-5-羧酸丁酯向4-叔丁基環(huán)己基)氨基]茚滿(mǎn)-5-羧酸丁酯(0J0g，0.81mmol)在DMF/CH2CL2(1:1,10mL)中的溶液中加入[4-(三氟曱氧基)苯基]乙酸(0.21g,0.97mmo1)、EDC(0.20g，1.05mmo1)、HOBt(0.11g,0.81mmol)及DIEA(0.45mL，2.43mmol)。在室溫下攪拌18小時(shí)后，將所述反應(yīng)混合物傾倒入飽和NaHC03水溶液(20mL)并用EtOAc(30mL)萃取。將所述有機(jī)層用鹽水(2x10mL)洗滌，用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮。色譜處理(在己烷中的10%到20%EtOAc)得到0.39g(84%收率)l-((A-4-叔丁基環(huán)己基){[4-(三氟曱氧基)苯基]乙?；鶀氨基)茚滿(mǎn)-5-羧酸丁酯。HPLC/MS:m/z=574.2(M+l),Rt=3.19分鐘。然后將所述外消旋化合物在手性HPLC(手性PakAD柱，在正庚烷中的5Q/。EtOH)上拆分從而得到對(duì)映異構(gòu)體A(+)(Rt=8.65分鐘)及B(-)(R=12.0分鐘)。歩驟B.l-((^-4-叔丁基環(huán)己基H「4-(三氟曱氧基)苯基l乙酰基l氨基)_^1//_四唑-5-基茚滿(mǎn)-5-曱酰胺將1-((^-4-叔丁基環(huán)己基){[4-(三氟曱氧基)苯基]乙?；鶀氨基)茚滿(mǎn)-5-羧酸丁酯，對(duì)映異構(gòu)體A(55mg)或?qū)τ钞悩?gòu)體B(45mg)，用LiOH水溶液急化，然后按(步驟D.,實(shí)施例1/2)所述程序偶合至5-氨基四唑從而得到1-((^-4-叔丁基環(huán)己基){[4-(三氟曱氧基)苯基]乙酰基}氨基)-,1//-四唑-5-基茚滿(mǎn)-5-甲酰胺。對(duì)映異構(gòu)體A:HPLC/MS:m/z=585.2(M+l)，R,2.75分鐘。力畫(huà)R(DMSO-d6):512.30(1H,brs)，7.90(1H,s)，7.85(1H,d,</=8.0Hz)，7.31(4H,s),7.04(1H,d，《/=8.0Hz),4.83(1H，m),3.77(2H,m),3.37(1H,m)，2.96(1H,m),3.08-3.00(1H，m),2.91-2.84(1H,m),2.41-2.31(1H,m),2.24-2.19(IH,m),1.78(2H,m)，1.61(2H，m),1.18-0.95(4H，m),0.85(9H,s)。對(duì)映異構(gòu)體B:HPLC/MS及'HNMR(DMSO-d6)與對(duì)映異構(gòu)體A相同。實(shí)施例11歩驟A.l-K^-4-叔丁基環(huán)己基)「(4-異丙基苯基)乙?；?氨基}茚滿(mǎn)-5-羧酸丁酯向l-[(^-4-叔丁基環(huán)己基)氨基]茚滿(mǎn)-5-羧酸丁酯的對(duì)映異構(gòu)體A(41mg,0.11mmol)在CH2CL2(3mL)中的溶液中加入(4-異丙基苯基)乙酸(98mg，0,55mmol)、EDC(105mg,0.55mmol)、HOBt(74mg,0.55mmol)及DIEA(200|uL，l.lOmmol)。在室溫下攪拌18小時(shí)后，將所述反應(yīng)混合物傾倒入飽和NaHC03水溶液(10mL)并用EtOAc(20mL)萃取。將所述有機(jī)層用鹽水(2x10mL)洗滌，用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮。色譜處理(在己烷中的10%EtOAc)得到1-{(^-4-叔丁基環(huán)己基)[(4-異丙基苯基)乙酰基]氨基}茚滿(mǎn)-5-羧酸丁酯.HPLC/MS:m/z=532.3(M+l),1^=3.15分鐘。歩驟B.1-{(^-4-叔丁基環(huán)己基)「(4-異丙基苯基)乙?；?氨基^-1//-四唑-5-基茚滿(mǎn)-5-甲酰胺將1-{(犮-4-叔丁基環(huán)己基)[(4-異丙基苯基)乙?；鵠氨基}茚滿(mǎn)-5-羧酸丁酯的對(duì)映異構(gòu)體A(36mg)用LiOH水溶液皂化，然后按(步驟D.，實(shí)施例1/2)所述程序偶合至5-氨基四唑從而得到1-{(^-4-叔丁基環(huán)己基)[(4-異丙基苯基)乙酰基]氨基}-,1//-四唑-5-基茚滿(mǎn)-5-曱酰胺。HPLC/MS:m/z=543.5(M+l)，1^=2.67分鐘。NMR(DMSO-d6):S12.30(1H,brs)，7.90(1H，s),7.85(1H,d,J二8.0Hz),7.17(2H，d,J-8.0Hz)，7.10(2H,d，J^8.0Hz)，7.03(1H,d,J-8.0Hz),4.79(1H，m),3.74(2H,m),3.06(1H,m),2.88(1H,m)，2.36(1H,m)，2.21(1H，m),1.74(2H，m),1.54(2H,m),1.36-0.86(13H,m),0.84(9H,s)。按照實(shí)施例1-11所概括的程序制備表1-7所列化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>表1<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>表6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>2實(shí)施例88<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>歩驟A.6-溴-4-氧代色滿(mǎn)-7-羧酸曱酯按文獻(xiàn)方法(丄Org.C/e附.1994，59,1216-1218)制備6-溴-4畫(huà)氧代色滿(mǎn)-7-羧酸甲酯。HPLC/MS:m/z=285.0(M+l),R,1.87分鐘。!H麗R(CDCl3):S8.15(1H,s),7.38(1H,s)，4.61(2H,t,J=6.5Hz),3.98(3H,s),2.88(2H，t，^6.5Hz)。歩驟B.6-溴-4-「(^-4-叔丁基環(huán)己基)氨基l色滿(mǎn)-7-羧酸曱酯按(中間體4)所述程序制備6-溴-4-[(^-4-叔丁基環(huán)己基)氨基]色滿(mǎn)-7-羧酸甲酯。HPLC/MS:m/z=424.2(M+l),&=1.95分鐘。歩驟C.6-溴-4-「C^-4-叔丁基環(huán)己基)m4-(三氟曱氣基)笨基l氨基l羰基)氨基l色滿(mǎn)-7-羧酸曱酯將(4-三氟曱氧基)苯基異氰酸酯(0.35mL,2.30mmol)及6-溴-4-[(i-4-叔丁基環(huán)己基)氨基]色滿(mǎn)-7-羧酸甲酯(0.49g,1.15mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并色譜處理得到6-溴-4-[(^-4-叔丁基環(huán)己基)({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]色滿(mǎn)-7-羧酸曱酯。HPLC/MS:m/z=627.2(M+1),Rt=2.82分鐘。^NMR(CDC13):57.60(1H,s)，7.41(1H,s),7.12(4H,m),6.01(1H,brs),4.88(1H,brs),4.48(1H,dt,/=3.5Hz，10.5Hz),4.23(1H，t,J=10.5Hz),3.97(3H,s),2.65(1H,m),2.14-1.93(6H，m)，1.70-1.54(2H，m)，1.27(2H,m)，1.03(1H,m)，0.91(9H,s)。將所述外消旋化合物在手性HPLC(手性CdOD柱，在正庚烷中的10%EtOH)上拆分從而得到對(duì)映異構(gòu)體A(+)(Rt=7.63分鐘)及B(-)(R=9.37分鐘)。歩驟D.6-溴-4-『(^-4-叔丁基環(huán)己基)({『4-(三氟甲氧基)笨基1氨基}羰基)氨基卜A^-l/Z-四唑-5-基色滿(mǎn)-7-甲酰胺將6-溴-4-[(^-4-叔丁基環(huán)己基)({[4-(三氟曱氧基)苯基]氨基)羰基)氨基]色滿(mǎn)-7-羧酸甲酯的對(duì)映異構(gòu)體A(25mg)用LiOH水溶液皂化，然后按(步驟D.,實(shí)施例1/2)所述程序偶合至5-氨基四唑從而得到6-溴-4-[(^-4-叔丁基環(huán)己基)({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-AA一lT/畫(huà)四唾隱5畫(huà)基色滿(mǎn)畫(huà)7-甲酰胺。HPLC/MS:m/z=680.2(M+l)，Rt=2.55分鐘。'HNMR(DMSO-d6):512.58(1H，brs),8.61(1H,s),7.47(2H,dd,J=2.5Hz,8.5Hz),7.29(1H，s),7.21(2H，d,/=8.5Hz),7.05(1H,s),4.71(1H，m),4.40(1H,dt,J=2.5Hz,10.5Hz)，4.25(1H,t，J=10.5Hz),3.93(1H,m),2.77(1H，m),2.02(1H,m)，1.90-1.67(6H,m)，1.29-1.03(4H，m),0.88(9H,s)。實(shí)施例89,({6-澳-4-『(^-4-叔丁基環(huán)己基)({「4-(三氟甲氣基)苯基1氨基}羰基)氨基l-3,4-二氫-2//-色烯-7-基}羰基)-P-丙氨酸將6-溴-4-[(^-4-叔丁基環(huán)己基)({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基)羰基)氨基]色滿(mǎn)-7-羧酸曱酯的對(duì)映異構(gòu)體A(25mg)用LiOH水溶液皂化，然后按(實(shí)施例3/4)所述程序偶合至P-丙氨酸甲酯HC1鹽從而得到AK(6-溴-4-[C^-4-叔丁基環(huán)己基)(U4-(三氟甲氧基)苯基]氨基)羰基)氨基]-3,4-二氯-2//-色烯-7-基}羰基)-|3-丙氨酸。HPLC/MS:m/z=684.2(M+l),R,2.50分鐘。麗R(DMSO-d6):S12.20(1H,brs)，8.56(m，s),8.38(1H，t，7=5.5Hz),7.46(2H,d,J=9.0Hz),7.21(2H，d，/=9.0Hz)，6.72(IH,s)，4.68(1H,m),4.36(1H,dt,J^2.0Hz，11.5Hz),4.20(1H，t,J-11.5Hz)，3.90(1H，m)，3.37(2H,m),2.73(1H,m),2.48(2H,t,J=7.0Hz)，1.98-1.72(7H,m),1.28-1.04(4H,m),0.88(9H,s)。生物學(xué)測(cè)定本發(fā)明化合物抑制胰高血糖素的結(jié)合的能力以及它們?cè)谥委熁蝾A(yù)防2型糖尿病及相關(guān)病況中的應(yīng)用可通過(guò)以下體外試驗(yàn)來(lái)證明。胰高血糖素受體結(jié)合試驗(yàn)按(Chicchietal.JBiolChem272,7765-9(1997);Cascierietal.J一BWChem274，8694-7(1999))所述保存表達(dá)克隆人類(lèi)胰高血糖素受體的穩(wěn)定CHO(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢)細(xì)胞抹。為確定化合物的拮抗結(jié)合親合力，將0.002mg來(lái)自這些細(xì)胞的細(xì)胞膜用在包含50mMTris-HCl(pH值7.5)、5mmMgCl、2mMEDTA、12%甘油、及0.200mgWGA涂敷的PVTSPA珠粒(Amersham)的緩沖液中的1251-胰高血糖素(NewEnglandNuclear,MA)、+/-化合物或0.001MM未標(biāo)記的胰高血糖素培養(yǎng)。在室溫下培養(yǎng)4-12小時(shí)后，以放射性發(fā)射檢測(cè)計(jì)數(shù)器(Wallac-Microbeta)測(cè)定結(jié)合至所述細(xì)胞膜的放射強(qiáng)度。使用來(lái)自GraphPad的軟件程序Prism。分析數(shù)據(jù)。假定單一位點(diǎn)竟?fàn)幨褂梅蔷€(xiàn)性回歸分析計(jì)算ICs。值。本發(fā)明化合物的IC5。值通常在低至大約1nM到高達(dá)大約500nM的范圍內(nèi)，因此具有作為胰高血糖素拮抗劑的用途。胰高血糖素-激發(fā)的細(xì)胞內(nèi)cAMP形成的抑制借助于不含酶的離解介質(zhì)(特異性介質(zhì)(SpecialtyMedia))收集指數(shù)生長(zhǎng)的表達(dá)人類(lèi)胰高血糖素受體的CHO細(xì)胞，以低速度將其結(jié)成小團(tuán)，并再懸浮在包括在FlashPlatecAMP試劑盒(NewEnglandNuclear,SMP0004A)內(nèi)的細(xì)胞刺激緩沖液中。按照制造商說(shuō)明書(shū)安排腺苷酸環(huán)化酶檢測(cè)。簡(jiǎn)要地，將化合物從原料稀釋在DMSO中并以5%的最終DMSO濃度加至細(xì)胞。在存在化合物或DMSO對(duì)照物的情況下將如上制備的細(xì)胞在涂敷有抗cAMP抗體(NEN)的急驟培養(yǎng)板中預(yù)培養(yǎng)，然后用胰高血糖素(250pM)激發(fā)另外30分鐘。通過(guò)加入等量的檢測(cè)緩沖液停止所述細(xì)胞激發(fā)，所述檢測(cè)緩沖液包含裂解緩沖液以及1251-標(biāo)記的cAMP示蹤劑(NEN)。在室溫下培養(yǎng)3小時(shí)后，在液體閃爍計(jì)數(shù)器(TopCount-PackardInstruments)中測(cè)定所述結(jié)合放射強(qiáng)度。基礎(chǔ)活性(100%抑制)使用所述DMSO對(duì)照物測(cè)定，而0%抑制定義在250pM胰高血糖素產(chǎn)生的pmolcAMP量。已經(jīng)詳細(xì)描述了本發(fā)明的某些實(shí)施方案；然而，可預(yù)料許多其他實(shí)施方案也落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，所述權(quán)利要求并不局限于本文所描述的具體實(shí)施方案。在本文所引用的所有專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)以及出版物在此以整體的形式引入作為參考。權(quán)利要求1.式I所示化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中環(huán)A選自6-10元芳基及5-10元雜芳基，所述雜芳基含有1-4個(gè)雜原子，其中0-2個(gè)是O或S原子，以及其中0-4個(gè)是N;Y存在或不存在，以及當(dāng)存在時(shí)，表示O、S、NH或CH2;X存在或不存在，以及當(dāng)存在時(shí)，表示0或CH2;每個(gè)R"是H或者選自(a)卣素、OH、C02R4、SOpR5、CN、N02C(0)NR6R7或NR6R7;(b)C^。烷基、C(0)C^6烷基或OC^烷基，所述烷基部分任選被以下基團(tuán)取代(1)1-5個(gè)鹵素基團(tuán)，至多全鹵代，以及1-2個(gè)選自O(shè)H、C02R4、SOpR5、CN、N02C(0)NR6R7、NR6R7和任選被1-3個(gè)卣素基團(tuán)及l(fā)-2個(gè)選自O(shè)H、3烷基、由代Cw烷基、CN、OCw烷基及O鹵代Cw烷基的基團(tuán)取代的苯基的基團(tuán)；(c)6-10元芳基或芳氧基基團(tuán)，所述基團(tuán)任選被1-3個(gè)卣素基團(tuán)以及l(fā)-2個(gè)選自O(shè)H、Cw烷基、卣代Cw烷基、CN、OCw烷基及O鹵代Cw烷基的基團(tuán)取代；W是Cw。烷基或任選被1-3個(gè)選自以上(a)、(b)及(c)的基團(tuán)取代的芳基；R3表示CH2CH2C02R4、CH2CH(OH)C〇2R4、CH2CF2C〇2R4或5-四唑基；W是H或C^6烷基，以及R5表示選自C^。烷基、芳基或Ar-C^。烷基的成員，所述Cw。烷基、芳基以及Ar-Cw。烷基任選被1-3個(gè)卣素基團(tuán)取代；W和R"每個(gè)獨(dú)立地表示H或Cw烷基，R8選自H、OH、Cw烷基、卣代Cw烷基、CN、OCw烷基及O鹵代Cw烷基，以及p是0、1或2。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A選自苯基、萘基、吲哚、4H-l,3-苯并二噁英及1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中環(huán)A表示苯基。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y不存在或選自NHACH2。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X不存在或表示CH2。6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是O。7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R"表示CM。烷基或任選被Cw。烷基或OC^烷基取代的苯基，所述基團(tuán)任選被1-5個(gè)卣素基團(tuán)取代，至多全囟代。8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W表示CH2CH2C02H或5-四哇基。9.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中每個(gè)Ri選自(a)H、卣素、CN、NR6R7，其中R6及117表示H或C,-6烷基；(b)C"烷基、OC"烷基及SC^烷基，每個(gè)任選被1-5個(gè)卣素基團(tuán)取代；以及(c)芳基，其任選被1-4個(gè)卣素基團(tuán)或1-2個(gè)選自C^烷基、OC,—6烷基、卣代C,_6烷基及OC"卣代烷基的成員取代。10.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中rs表示h、卣素、C^烷基、鹵代Cw烷基OC,.3烷基或O卣代Cw烷基。11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中rs表示h或鹵素。12.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中A表示苯基；X不存在或表示CH2;Y不存在或選自NH及CH2;每個(gè)R'選自(a)H、鹵素、CN、NR6R7,其中RS及R7表示H或C,—6烷基；(b)C^烷基、OCw烷基及SC"6烷基，每個(gè)任選被1-5個(gè)鹵素基團(tuán)取代；以及(c)芳基，其任選被1-4個(gè)卣素基團(tuán)或1-2個(gè)選自C,—6烷基、OC^烷基、卣代Cw烷基及OC"6卣代烷基的成員取代；R"表示C^。烷基或任選被Cw。烷基或OCw烷基取代的苯基，所述基團(tuán)任選被1-5個(gè)卣素基團(tuán)取代，至多全卣代；W表示CH2CH2C02H或5-四唑基，以及R8表示H或面素，以及Rs表示H或鹵素。13.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中A表示苯基；X是O;Y不存在或選自NH及CH2;每個(gè)R選自(a)H、鹵素、CN、NR6R7,其中R6及r7表示H或C^烷基；(b)C^6烷基、OC^烷基及SCw烷基，每個(gè)任選被1-5個(gè)鹵素基團(tuán)取代；以及(c)芳基，其任選被1-4個(gè)鹵素基團(tuán)或1-2個(gè)選自C^烷基、OC"6烷基、卣代C^烷基及OCV6卣代烷基的成員取代；rs表示C^。烷基或任選被Cw。烷基或oc,—6烷基取代的笨基，所述基團(tuán)任選被1-5個(gè)卣素基團(tuán)取代，至多全卣代；W表示CH2CH2C02H或5-四唑基以及118表示H或卣素。在本發(fā)明的該方面內(nèi)，所有其他變量如對(duì)于式I的初始定義。14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自以下表中者<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。15.—種藥物組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的載體相組合的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。16.—種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中治療2型糖尿病的方法，其包括以對(duì)治療所述2型糖尿病有效的量將根據(jù)權(quán)利要求1的化合物給藥給所述患者。17.—種在需要其的哺乳動(dòng)物患者中延緩2型糖尿病發(fā)病的方法，其包括以對(duì)延緩所述2型糖尿病發(fā)病有效的量將根據(jù)權(quán)利要求1的化合物給藥給所述患者。18.—種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中治療高血糖癥、糖尿病或胰島素抵抗的方法，其包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物給藥給所述患者。19.一種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中治療非胰島素依賴(lài)型糖尿病的方法，其包括將抗-糖尿病有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物給藥給所述患者。20.—種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中治療肥胖癥的方法，其包括以對(duì)治療肥胖癥有效的量將根據(jù)權(quán)利要求1的化合物給藥給所述患者。21.—種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中治療X綜合癥的方法，其包括以對(duì)治療X綜合癥有效的量將根據(jù)權(quán)利要求1的化合物給藥給所述患者。22.—種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中治療脂質(zhì)異常的方法，所述脂質(zhì)異常選自異常脂血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL及高LDL,其包括以對(duì)治療所述脂質(zhì)異常有效的量將根據(jù)權(quán)利要求1的化合物給藥給所述患者。23.—種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法，其包括以對(duì)治療動(dòng)脈粥樣硬化有效的量將根據(jù)權(quán)利要求1的化合物給藥給所述患者。24.—種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中治療選自以下的病況的方法(l)高血糖癥、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰島素抵抗、(4)肥胖癥、(5)月旨質(zhì)異常、(6)異常脂血癥、("高脂血癥、(8)高甘油三酯血癥、(9)高膽固醇血癥、(IO)低HDL水平、(ll)高LDL水平、(12)動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥、(13)血管再狹窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖癥、(16)神經(jīng)變性疾病、(n)視網(wǎng)膜病、(18)腎病、(19)神經(jīng)病、(20)X綜合癥以及其他其中胰島素抵抗是一種組成部分的病況及障礙，其包括以對(duì)治療所述病況有效的量將根據(jù)權(quán)利要求1的化合物給藥給所述患者。25.—種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中延緩選自以下的病況的發(fā)病的方法(l)高血糖癥、(2)低葡萄糖耐量、。)胰島素抵抗、(4)肥胖癥、("脂質(zhì)異常、(6)異常脂血癥、("高脂血癥、(8)高甘油三酯血癥、(9)高膽固醇血癥、(IO)低HDL水平、(ll)高LDL水平、(12)動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥、(13)血管再狹窄、(14)胰腺炎、(l"腹部肥胖癥、(16)神經(jīng)變性疾病、(17)視網(wǎng)膜病、(18)腎病、(19)神經(jīng)病、(20)X綜合癥以及其他其中胰島素抵抗是一種組成部分的病況及障礙，其包括以對(duì)延緩所述病況的發(fā)病有效的量將根據(jù)權(quán)利要求1的化合物給藥給所述患者。26.—種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中降低發(fā)展選自以下的病況的危險(xiǎn)的方法(l)高血糖癥、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰島素抵抗、(4)肥胖癥、("脂質(zhì)異常、(6)異常脂血癥、。)高脂血癥、(8)高甘油三酯血癥、(9)高膽固醇血癥、(IO)低HDL水平、(ll)高LDL水平、(12)動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥、(13)血管再狹窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖癥、(16)神經(jīng)變性疾病、(17)視網(wǎng)膜病、(18)腎病、(19)神經(jīng)病、(20)X綜合癥以及其他其中胰島素抵抗是一種組成部分的病況及障礙，其包括以對(duì)降低發(fā)展所述病況的危險(xiǎn)有效的量將根據(jù)權(quán)利要求1的化合物給藥給所述患者。27.—種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中治療選自以下的病況的方法(l)高血糖癥、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰島素抵抗、(4)肥胖癥、(5)月旨質(zhì)異常、(6)異常脂血癥、("高脂血癥、(8)高甘油三酯血癥、(9)高膽固醇血癥、(IO)低HDL水平、(ll)高LDL水平、(12)動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥、(13)血管再狹窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖癥、(16)神經(jīng)變性疾病、(17)視網(wǎng)膜病、(18)腎病、(19)神經(jīng)病、(20)X綜合癥以及其他其中胰島素抵抗是一種組成部分的病況及障礙，其包括給予所述患者有效量的如權(quán)利要求1所定義的化合物，以及選自以下的化合物(a)DPP-IV抑制劑；(b)選自(i)PPAR激動(dòng)劑及(ii)雙胍的胰島素敏化劑；(c)胰島素及胰島素模擬物；(d)磺酰脲及其他胰島素促泌劑；(e)a葡萄糖苷酶抑制劑;(f)其他的胰高血糖素受體拮抗劑;(g)GLP畫(huà)l、GLP-1模擬物及GLP-1受體激動(dòng)劑；(h)GIP、GIP模擬物及GIP受體激動(dòng)劑；(i)PACAP、PACAP模擬物及PACAP受體3激動(dòng)劑；(j)選自(i)HMG-CoA還原酶抑制劑、(ii)螯合劑、(iii)煙醇、煙酸及其鹽、(iv)PPARa激動(dòng)劑、(v)PPARa/y雙重激動(dòng)劑、(vi)膽固醇吸收抑制劑、(vii)?；o酶A:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、(viii)抗氧化劑及(ix)LXR調(diào)節(jié)劑的膽固醇降低劑、(k)PPAR5激動(dòng)劑；(l)抗肥胖化合物；(m)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；(n)除糖皮質(zhì)激素外的抗炎藥；以及(o)蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制劑，將所述化合物以對(duì)治療所述病況有效的量給藥給所述患者。28.—種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中治療選自以下的病況的方法高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血癥、高甘油三酯血癥以及異常脂血癥，其包括將治療有效量的如權(quán)利要求1所定義的化合物以及HMG-CoA還原酶抑制劑給藥纟合所述患者。29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是他汀類(lèi)。30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述他汀類(lèi)選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522及雷伐他汀。31.—種降低發(fā)展選自以下的病況的危險(xiǎn)的方法高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血癥、高甘油三酯血癥以及異常脂血癥、以及這些病況的后遺癥，其包括將治療有效量的如權(quán)利要求1所定義的化合物以及HMG-CoA還原酶抑制劑給藥纟合需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者。32.—種在需要這種治療的人類(lèi)患者中延緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病或降低發(fā)展動(dòng)脈粥樣^^化的危險(xiǎn)的方法，其包括將有效量的如權(quán)利要求1所定義的化合物及HMG-CoA還原酶抑制劑給藥給所述患者。33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是他汀類(lèi)。34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中所述他汀類(lèi)選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522及雷伐他汀。35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中所述他汀類(lèi)是辛伐他汀。36.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其進(jìn)一步包括給予膽固醇吸收抑制劑。37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中所述膽固醇吸收抑制劑是依澤替米貝。38.—種在需要這種治療的人類(lèi)患者中延緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病或降低發(fā)展動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)的方法，其包括將有效量的如權(quán)利要求1所定義的化合物及膽固醇吸收抑制劑給藥給所述患者。39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述膽固醇吸收抑制劑是依澤替米貝。40.—種藥物組合物，其包括(l)根據(jù)權(quán)利要求1的化合物；(2)選自以下的化合物(a)DPP-IV抑制劑；(b)選自(i)PPAR激動(dòng)劑及(ii)雙胍的胰島素敏化劑；(c)胰島素及胰島素模擬物；(d)磺酰脲及其他胰島素促泌劑；(e)ot葡萄糖苷酶抑制劑；(f)其他的胰高血糖素受體拮抗劑；(g)GLP-l、GLP畫(huà)1模擬物及GLP-1受體激動(dòng)劑；(h)GIP、GIP模擬物及GIP受體激動(dòng)劑；(i)PACAP、PACAP模擬物及PACAP受體3激動(dòng)劑；(j)選自(i)固G-CoA還原酶抑制劑、(ii)螯合劑、(iii)煙醇、煙酸或其鹽、(iv)PPARa激動(dòng)劑、(v)PPARa/Y雙重激動(dòng)劑、(vi)膽固醇吸收抑制劑、(vii)?；o酶A:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、(viii)抗氧化劑及(ix)LXR調(diào)節(jié)劑的膽固醇降低劑、(k)PPAR5激動(dòng)劑；(l)抗肥胖化合物；(m)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；(n)除糖皮質(zhì)激素外的抗炎藥；以及(o)蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-1B)抑制劑；以及(3)藥學(xué)上可接受的載體。全文摘要本申請(qǐng)公開(kāi)了取代芳基及雜芳基衍生物。所述化合物可用于治療2型糖尿病及相關(guān)病況。本申請(qǐng)還包括藥物組合物及治療方法。文檔編號(hào)C07C229/34GK101146763SQ200680009810公開(kāi)日2008年3月19日申請(qǐng)日期2006年3月24日優(yōu)先權(quán)日2005年3月30日發(fā)明者E·R·帕米,睿梁申請(qǐng)人:默克公司