用作抗炎藥的6,7,8,9-四氫-5-氨基-5h-苯并環(huán)庚烯-6-醇衍生物及相關(guān)化合物的制作方法

專利名稱：用作抗炎藥的6,7,8,9-四氫-5-氨基-5h-苯并環(huán)庚烯-6-醇衍生物及相關(guān)化合物的制作方法
專利說明用作抗炎藥的6，7，8，9-四氫-5-氨基-5H-苯并環(huán)庚烯-6-醇衍生物及相關(guān)化合物 本發(fā)明涉及5H-苯并環(huán)庚烯衍生物、其制備方法及其作為抗炎藥的用途。
開鏈非甾體抗炎藥是現(xiàn)有技術(shù)WO00/32584、DE10038639和WO02/10143中已知的。在實(shí)驗(yàn)中，這些化合物顯示出抗炎和不期望的代謝作用之間的作用的分離，并且其優(yōu)于以前描述的非甾族糖皮質(zhì)激素或顯示出至少同樣好的作用。
然而，因?yàn)楝F(xiàn)有技術(shù)的化合物不是總具有不期望的副作用或沒有足夠的選擇性，所以另外存在獲得非甾體抗炎藥的目的，所述非甾體抗炎藥的特征相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的化合物而言是改善了的。
通過本發(fā)明在權(quán)利要求書中闡述的化合物實(shí)現(xiàn)了這一目的。
因此，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物
其中 R1和R2彼此獨(dú)立地指氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基、或硝基，或者 R1和R2共同表示選自下述的基團(tuán)-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-和-NH-N＝CH-， 其中n＝1或2，且末端氧原子連接至直接相鄰的環(huán)碳原子，或NR8R9，其中R8和R9彼此獨(dú)立地可以為氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基， R11指氫原子、羥基、鹵素原子、氰基，任選取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基或(C1-C5)全氟烷基， R12指氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、任選取代的(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基， R3指C1-C10-烷基，其任選地可以被選自下述的基團(tuán)取代1-3個(gè)羥基、鹵素原子或1-3個(gè)(C1-C5)烷氧基、 任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，所述單環(huán)或雙環(huán)雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代(C1-C5)烷基(其自身可任選地被1-3個(gè)羥基或1-3個(gè)COOR10基取代，其中R10指任意羥基保護(hù)基、苯甲基或C1-C10-烷基)、(C1-C5)烷氧基、鹵素原子或環(huán)外亞甲基(exomethylene group)，且任選地包含1-3個(gè)氮原子和/或1-2個(gè)氧原子和/或1-2個(gè)硫原子和/或1-2個(gè)酮基，其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至5H-苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的胺，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化， A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基， D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基， R4指羥基、基團(tuán)OR10或O(CO)R10基， R5指(C1-C5)烷基或任選地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)亞烷基(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)亞烯基(C3-C7)環(huán)烷基、雜環(huán)、(C1-C8)亞烷基雜環(huán)基、(C2-C8)亞烯基雜環(huán)基、芳基、(C1-C8)亞烷基芳基、(C2-C8)亞烯基芳基、(C2-C8)亞炔基芳基、單環(huán)或雙環(huán)雜芳基、(C1-C8)烷基雜芳基或(C2-C8)烯基雜芳基，所述單環(huán)或雙環(huán)雜芳基任選地被選自下述的基團(tuán)取代1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C5)烷基、1-2個(gè)(C1-C5)烷氧基、1-3個(gè)鹵素原子、1-2個(gè)環(huán)外亞甲基，且含有1-3個(gè)氮原子和/或1-2個(gè)氧原子和/或1-2個(gè)硫原子， 其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至5H-苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化， R6和R7彼此獨(dú)立地指氫原子、甲基或乙基，或者與5H-苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的碳原子共同表示(C3-C6)環(huán)烷基環(huán)。
本發(fā)明的一個(gè)主題涉及通式(I)的立體異構(gòu)體， 其中 R1和R2彼此獨(dú)立地指氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基或硝基，或者 R1和R2共同表示選自下述的基團(tuán)-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-和-NH-N＝CH-， 其中n＝1或2，且末端氧原子和/或碳原子和/或氮原子連接至直接相鄰的環(huán)碳原子， 或NR8R9，其中R8和R9彼此獨(dú)立地可以為氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基， R11指氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、任選取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基或(C1-C5)全氟烷基， R12指氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、任選取代的(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基， R3指C1-C10-烷基，其任選地可以被選自下述的基團(tuán)取代1-3個(gè)羥基、鹵素原子或1-3個(gè)(C1-C5)烷氧基， 任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基，任選取代的雜環(huán)，任選取代的芳基，單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，所述單環(huán)或雙環(huán)雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代(C1-C5)烷基(其自身可任選地被1-3個(gè)羥基或1-3個(gè)COOR10基取代，其中R10指任意羥基保護(hù)基、苯甲基或C1-C10-烷基)、(C1-C5)烷氧基、鹵素原子或環(huán)外亞甲基，且任選地包含1-3個(gè)氮原子和/或1-2個(gè)氧原子和/或1-2個(gè)硫原子和/或1-2個(gè)酮基，其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至5H-苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的胺，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化， A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基， D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基， R4指羥基、基團(tuán)OR10或O(CO)R10基， R5指(C1-C5)烷基或任選地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)亞烷基(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)亞烯基(C3-C7)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C1-C8)亞烷基雜環(huán)基、(C2-C8)亞烯基雜環(huán)基、芳基、(C1-C8)亞烷基芳基、(C2-C8)亞烯基芳基、(C2-C8)亞炔基芳基，單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其任選地被選自下述的基團(tuán)取代1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C5)烷基、1-2個(gè)(C1-C5)烷氧基、1-3個(gè)鹵素原子或1-2個(gè)環(huán)外亞甲基，且含有1-3個(gè)氮原子和/或1-2個(gè)氧原子和/或1-2個(gè)硫原子， (C1-C8)烷基雜芳基或(C2-C8)烯基雜芳基， 其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至5H-苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化， R6和R7彼此獨(dú)立地指氫原子、甲基或乙基，或者與5H-苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的碳原子共同表示(C3-C6)環(huán)烷基環(huán)。
通式I的化合物，其中 R1和R2彼此獨(dú)立地指氫原子、羥基、鹵素原子、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基或硝基，或者R1和R2共同表示選自下述的基團(tuán)-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-和-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，且末端原子連接至直接相鄰的環(huán)碳原子， 或NR8R9， 其中R8和R9彼此獨(dú)立地可以為氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基， R3指C1-C10-烷基，其任選地可以被選自下述的基團(tuán)取代1-3個(gè)羥基、鹵素原子或1-3個(gè)(C1-C5)烷氧基， 任選取代的苯基或萘基， 單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其任選地被選自下述的基團(tuán)取代1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C5)烷基、1-2個(gè)(C1-C5)烷氧基，1-3個(gè)鹵素原子或1-2個(gè)環(huán)外亞甲基，且含有1-3個(gè)氮原子和/或1-2個(gè)氧原子和/或1-2個(gè)硫原子， 其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的胺，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化， A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基， D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基， R4指羥基， R5指(C1-C5)烷基或任選地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、芳基、(C1-C8)亞烷基芳基、(C2-C8)亞烯基芳基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)亞烷基(C3-C7)環(huán)烷基或(C2-C8)亞烯基(C3-C7)環(huán)烷基， R6和R7彼此獨(dú)立地指氫原子、甲基或乙基，或者與苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的碳原子共同表示(C3-C6)環(huán)烷基環(huán)， 為一小組本發(fā)明的化合物。
通式(I)的立體異構(gòu)體 其中 R1和R2彼此獨(dú)立地指氫原子、羥基、鹵素原子、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基或硝基，或者R1和R2共同表示選自下述的基團(tuán)-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-， 其中n＝1或2，且末端原子連接至直接相鄰的環(huán)碳原子， 或NR8R9， 其中R8和R9彼此獨(dú)立地可以為氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基， R3指C1-C10-烷基，其任選地可以被選自下述的基團(tuán)取代1-3個(gè)羥基、鹵素原子或1-3個(gè)(C1-C5)烷氧基， 任選取代的苯基， 單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其任選地被選自下述的基團(tuán)取代1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C5)烷基、1-2個(gè)(C1-C5)烷氧基、1-3個(gè)鹵素原子或1-2個(gè)環(huán)外亞甲基，且含有1-3個(gè)氮原子和/或1-2個(gè)氧原子和/或1-2個(gè)硫原子， 其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的胺，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化， A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基， D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基， R4指羥基， R5指(C1-C5)烷基或任選地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、芳基、(C1-C8)亞烷基芳基、(C2-C8)亞烯基芳基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)亞烷基(C3-C7)環(huán)烷基或(C2-C8)亞烯基(C3-C7)環(huán)烷基， R6和R7彼此獨(dú)立地指氫原子、甲基或乙基，或者與5H-苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的碳原子共同表示(C3-C6)環(huán)烷基環(huán)，為優(yōu)選的。
通式I的化合物，其中 R1和R2彼此獨(dú)立地指氫原子、羥基、鹵素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)全氟烷基或氰基，或者R1和R2共同表示選自下述的基團(tuán)-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-和-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，且末端原子連接至直接相鄰的環(huán)碳原子， R3指C1-C10-烷基，其任選地可以被選自下述的基團(tuán)取代1-3個(gè)羥基，鹵素原子，任選地被C1-C5烷基、鹵素、羥基或C1-C5烷氧基取代的苯基、酞基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基(phthalazinonyl)、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至5H-苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的胺，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被下述基團(tuán)取代1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C3)烷基、1-2個(gè)(C1-C3)烷氧基、1-3個(gè)鹵素原子或1-2個(gè)環(huán)外亞甲基，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化， A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基， D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基， R4指羥基， R5指(C1-C5)烷基或任選地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基， R6和R7彼此獨(dú)立地指氫原子、甲基或乙基，或者與苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的碳原子共同表示(C3-C6)環(huán)烷基環(huán)，代表特定的小組。
通式I的立體異構(gòu)體，其中 R1和R2彼此獨(dú)立地指氫原子、羥基、鹵素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)全氟烷基或氰基，或者R1和R2共同表示選自下述的基團(tuán)-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-和-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，且末端氧原子和/或碳原子連接至直接相鄰的環(huán)碳原子， R3指C1-C10-烷基，其任選地可以被下述基團(tuán)取代1-3個(gè)羥基，鹵素原子，任選地被C1-C5烷基、鹵素、羥基或C1-C5烷氧基取代的苯基、酞基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至5H-苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的胺，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被下述基團(tuán)取代1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C3)烷基、1-2個(gè)(C1-C3)烷氧基、1-3個(gè)鹵素原子或1-2個(gè)環(huán)外亞甲基，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化， A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基， D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基， R4指羥基， R5指(C1-C5)烷基或任選地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基， R6和R7彼此獨(dú)立地指氫原子、甲基或乙基，或者與苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的碳原子共同表示(C3-C6)環(huán)烷基環(huán)。
為本發(fā)明的另一個(gè)主題。
通式(I)的立體異構(gòu)體 其中 R1和R2彼此獨(dú)立地指氫原子、羥基、鹵素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)全氟烷基、氰基、(C1-C5)烷氧基，或者共同表示(C1-C2)亞烷基二氧基，由此則R1和R2必須直接相鄰， R3指任選地被C1-C5烷基、鹵素、羥基或C1-C5烷氧基取代的苯基、酞基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基， 其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的胺，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被下述基團(tuán)取代1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C3)烷基或1-2個(gè)環(huán)外亞甲基，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化， A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基， D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基， R4指羥基， R5指(C1-C5)烷基或任選地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基， R6和R7彼此獨(dú)立地指氫原子、甲基或乙基，或者與苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的碳原子共同表示(C3-C6)環(huán)烷基環(huán)， 為特別優(yōu)選的。
通式I的化合物，其中 R1和R2彼此獨(dú)立地指氫原子、羥基、鹵素原子、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基或硝基，或者R1和R2共同表示選自下述的基團(tuán)-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-， 其中n＝1或2，且末端原子連接至直接相鄰的環(huán)碳原子， 或NR8R9， 其中R8和R9彼此獨(dú)立地可以為氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R11和R12指氫原子， R3指C1-C10-烷基，其任選地可以被選自下述的基團(tuán)取代1-3個(gè)羥基、鹵素原子或1-3個(gè)(C1-C5)烷氧基、 任選取代的苯基或萘基、 單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其任選地被選自下述的基團(tuán)取代1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C5)烷基、1-2個(gè)(C1-C5)烷氧基、1-3個(gè)鹵素原子或1-2個(gè)環(huán)外亞甲基，并含有1-3個(gè)氮原子和/或1-2個(gè)氧原子和/或1-2個(gè)硫原子， 其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的胺，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化， A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基， D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基， R4指羥基， R5指(C1-C5)烷基或任選地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、芳基、(C1-C8)亞烷基芳基、(C2-C8)亞烯基芳基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)亞烷基(C3-C7)環(huán)烷基或(C2-C8)亞烯基(C3-C7)環(huán)烷基， R6和R7彼此獨(dú)立地指氫原子、甲基或乙基，或者與苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的碳原子共同表示(C3-C6)環(huán)烷基環(huán)， 為本發(fā)明的一個(gè)主題。
通式(I)的立體異構(gòu)體 其中 R1和R2彼此獨(dú)立地指氫原子、羥基、鹵素原子、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基或硝基，或者R1和R2共同表示選自下述的基團(tuán)-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-和-(CH2)n+2-， 其中n＝1或2，且末端原子連接至直接相鄰的環(huán)碳原子， 或NR8R9， 其中R8和R9彼此獨(dú)立地可以為氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R11和R12指氫原子， R3指C1-C10-烷基，其任選地可以被選自下述的基團(tuán)取代1-3個(gè)羥基、鹵素原子或1-3個(gè)(C1-C5)烷氧基、 任選取代的苯基、 單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其任選地被選自下述的基團(tuán)取代1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C5)烷基、1-2個(gè)(C1-C5)烷氧基、1-3個(gè)鹵素原子或1-2個(gè)環(huán)外亞甲基，且含有1-3個(gè)氮原子和/或1-2個(gè)氧原子和/或1-2個(gè)硫原子， 其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的胺，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化， A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基， D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基， R4指羥基， R5指(C1-C5)烷基或任選地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、芳基、(C1-C8)亞烷基芳基、(C2-C8)亞烯基芳基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)亞烷基(C3-C7)環(huán)烷基或(C2-C8)亞烯基(C3-C7)環(huán)烷基， R6和R7彼此獨(dú)立地指氫原子、甲基或乙基，或者與苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的碳原子共同表示(C3-C6)環(huán)烷基環(huán)，為優(yōu)選的。
通式I的立體異構(gòu)體， 其中 R1和R2彼此獨(dú)立地指氫原子、羥基、鹵素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)全氟烷基或氰基，或者R1和R2共同表示選自下述的基團(tuán)-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，且末端原子連接至直接相鄰的環(huán)碳原子， R11和R12指氫原子， R3指C1-C10-烷基，其任選地可以被選自下述的基團(tuán)取代1-3個(gè)羥基，鹵素原子，任選地被C1-C5烷基、鹵素、羥基或C1-C5烷氧基取代的苯基、酞基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至5H-苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的胺，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被下述基團(tuán)取代1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C3)烷基、1-2個(gè)(C1-C3)烷氧基、1-3個(gè)鹵素原子或1-2個(gè)環(huán)外亞甲基，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化， A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基， D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基， R4指羥基， R5指(C1-C5)烷基或任選地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基， R6和R7彼此獨(dú)立地指氫原子、甲基或乙基，或者與苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的碳原子共同表示(C3-C6)環(huán)烷基環(huán)，為本發(fā)明的一個(gè)特別的主題。
通式(I)的立體異構(gòu)體，其中 R1和R2彼此獨(dú)立地指氫原子、羥基、鹵素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)全氟烷基、氰基或(C1-C5)烷氧基，或者R1和R2共同表示選自下述的基團(tuán)-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-和-(CH2)n+2-， 其中n＝1或2，且末端原子連接至直接相鄰的環(huán)碳原子， R11和R12指氫原子， R3指任選地被C1-C5烷基、鹵素、羥基或C1-C5烷氧基取代的苯基、酞基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基， 其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的胺，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被下述基團(tuán)取代1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C3)烷基、1-2個(gè)環(huán)外亞甲基，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化， A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基， D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基， R4指羥基， R5指(C1-C5)烷基或任選地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基， R6和R7彼此獨(dú)立地指氫原子、甲基或乙基，或者與苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的碳原子共同表示(C3-C6)環(huán)烷基環(huán)，為優(yōu)選的。
通式(I)的立體異構(gòu)體 其中 R1和R2彼此獨(dú)立地指氫原子、羥基、鹵素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)全氟烷基、氰基、(C1-C5)烷氧基，或者共同表示(C1-C2)亞烷基二氧基，由此則R1和R2必須直接相鄰， R11和R12指氫原子， R3指苯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、氮雜吲嗪基、酞基、硫代苯酞基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、吲哚酮基、二氫吲哚酮基、異吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲嗪基、異苯并呋喃基、氮雜吲哚基、氮雜異吲哚基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并毗嗪基、呋喃并噠嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃并吡啶基、二氫呋喃并嘧啶基、二氫呋喃并吡嗪基、二氫呋喃并噠嗪基、二氫苯并呋喃基、香豆素基、異香豆素基、二氫異喹啉基、二氫喹啉基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基、四氫吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、1H-吡啶-2-酮基、1H-吡啶-4-酮基、4-氨基吡啶基、1H-pyridin-4-ylidenaminyl、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、異苯并吡喃基、硫代苯并二氫吡喃基、十氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫喹啉基、5，6，7，8-四氫-1H-喹啉-4-酮基、十氫異喹啉基、四氫異喹啉基、二氫異喹啉基、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪基、1，2-二氫[1，3]苯并噁嗪-4-酮基、3，4-二氫苯并[1，4]噁嗪-4-酮基、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪基、4H-苯并[1，4]噻嗪基、1，2，3，4-四氫喹喔啉基、1H-噌啉-4-酮基、3H-喹唑啉-4-酮基、1H-喹唑啉-4-酮基、3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮基、2，3-1，2，3，4-四氫[1，5]二氮雜萘基、二氫-1H-[1，5]naphthyridyl、1H-[1，5]naphthyrid-4-酮基、5，6，7，8-四氫-1H-二氮雜萘-4-酮基、1，2-二氫吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮基、八氫-1H-吲哚基、2，3-二氫-1H-吲哚基、八氫-2H-異吲哚基、1，3-二氫-2H-異吲哚基、1，2-二氫吲唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基或2，2-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-酮基，其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的胺，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被下述基團(tuán)取代1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C3)烷基或1-2個(gè)環(huán)外亞甲基，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化， A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基， D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基， R4指羥基， R5指(C1-C5)烷基或任選地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基， R6和R7彼此獨(dú)立地指氫原子、甲基或乙基，或者與苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的碳原子共同表示(C3-C6)環(huán)烷基環(huán)，為特別優(yōu)選的。
通式(I)的立體異構(gòu)體，其中 R1和R2彼此獨(dú)立地指氫原子、羥基、鹵素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)全氟烷基、氰基、(C1-C5)烷氧基，或共同表示(C1-C2)亞烯基二氧基，由此則其中R1和R2必須直接相鄰， R11和R12指氫原子， R3指任選地被C1-C5烷基、鹵素、羥基或C1-C5烷氧基取代的苯基、酞基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基， 其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的胺，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被下述基團(tuán)取代1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C3)烷基或1-2個(gè)環(huán)外亞甲基，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化， A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基， D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基， R4指羥基， R5指(C1-C5)烷基或任選地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基， R6和R7彼此獨(dú)立地指氫原子、甲基或乙基，或者與苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的碳原子共同表示(C3-C6)環(huán)烷基環(huán)， 為特別優(yōu)選的。
通式(I)的立體異構(gòu)體 其中 R1和R2彼此獨(dú)立地指氫原子、羥基、鹵素原子、(C1-C3)烷基、(C1-C3)全氟烷基、氰基或(C1-C3)烷氧基， R11和R12指氫原子， R3指任選地被C1-C3烷基、鹵素、羥基或C1-C3烷氧基取代的苯基、酞基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基， 其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的胺，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被下述基團(tuán)取代1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C3)烷基或1-2個(gè)環(huán)外亞甲基，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化， A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基， D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基， R4指羥基， R5指完全氟化的(C1-C3)烷基， R6和R7彼此獨(dú)立地指氫原子、甲基或乙基，或者與苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的碳原子共同表示(C3-C6)環(huán)烷基環(huán)，為特別優(yōu)選的。
通式(I)的立體異構(gòu)體，其中 R1和R2彼此獨(dú)立地指氫原子、羥基、鹵素原子、(C1-C3)烷基、CF3基、氰基或甲氧基， R11和R12指氫原子， R3指任選地被基團(tuán)C1-C3-烷基、鹵素、羥基、C1-C3烷氧基或甲基吡咯烷-酮-5-基取代的異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、二氫吲哚酮基或二氫異吲哚酮基，其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的胺，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被下述基團(tuán)取代1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C3)烷基或1-2個(gè)環(huán)外亞甲基，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化， A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基， D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基， R4指羥基， R5指完全氟化的(C1-C3)烷基， R6和R7彼此獨(dú)立地指氫原子、甲基或乙基， 為非常特別優(yōu)選的。
在5H苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的芳香環(huán)上載有一個(gè)或兩個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基C1-C5-烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5-全氟烷基、鹵素、羥基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1或-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，且該二價(jià)取代基的末端原子連接至直接相鄰的環(huán)碳原子的化合物為本發(fā)明一個(gè)特別的主題。
根據(jù)權(quán)利要求之一的通式I的化合物，其中R1和R2彼此獨(dú)立地指氫原子、鹵素原子或氰基，且R11和R12指氫原子，為另一優(yōu)選的主題。
通式I的立體異構(gòu)體，其中 R1和R2彼此獨(dú)立地指氫原子、鹵素原子或氰基， R11和R12指氫原子， R3指吲唑基、二氫吲哚酮基或喹諾酮基，其任選地可以被鹵素原子或甲基吡咯烷-2-酮-5-基取代， A指-CH2-CR6R7或CR6R7-CH2-， D指-CH2-CR4(R5)， R4指羥基， R5指C1-C3-全氟烷基， R6和R7指甲基或乙基， 為本發(fā)明的一個(gè)十分優(yōu)選的主題。
通式I的化合物，其中 R1和R2彼此獨(dú)立地指氫原子、溴原子或氯原子或氰基， R11和R12指氫原子， R3指吲唑基、二氫吲哚酮基或喹諾酮基，其任選地可以被溴原子或甲基吡咯烷-2-酮-5-基取代， A指-CH2-C(CH3)2、-C(-CH3)2-CH2-， D指-CH2-C(CF3)(OH)， R4指羥基， R5指CF3基， R6和R7指甲基， 為特別優(yōu)選的。
化合物 1-溴-6，7，8，9-四氫-5-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-6-醇， 4-{[1-溴-6789-四氫-6-羥基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮和4-{[1-溴-6，7，8，9-四氫-6-羥基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}-7-溴-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮， 2-氯-6，7，8，9-四氫-5-(1H-吲唑-4-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-6-醇， 4-{[2-氯-6，7，8，9-四氫-6-羥基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮， 6，7，8，9-四氫-6-羥基-8，8-二甲基-5-{[7-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-2-腈， (5R*-順式)-5-{[6，7，8，9-四氫-6-羥基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮， 特別地，(5R*-順式)-5-{[6，7，8，9-四氫-6-羥基-9，9-二甲-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮 為特別優(yōu)選的。
其中R1和R2共同表示-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1和-NH-N＝CH-的化合物為一小組這些化合物。
其中烷基R1和R2具有含義-(CH2)n+2-且因此與鏈的碳原子共同形成5-至6-元環(huán)的化合物代表另一小組。
本發(fā)明的另一主題為根據(jù)權(quán)利要求1-3的通式I的化合物，其中R3指C1-C10-烷基，其任選地可以被下述基團(tuán)取代1-3個(gè)羥基；鹵素原子；1-3個(gè)(C1-C5)烷氧基；任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基；任選取代的雜環(huán)基；任選地被一個(gè)或多個(gè)選自(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、鹵素原子或環(huán)外亞甲基的基團(tuán)取代且任選地包含1-3個(gè)氮原子和/或1-2個(gè)氧原子和/或1-2個(gè)硫原子和/或1-2個(gè)酮基的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基；其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至5H-苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的胺，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化。
本發(fā)明的另一主題為式I的化合物，其中R3指C1-C10-烷基，其可以任選地被選自下述的基團(tuán)取代1-3個(gè)羥基；鹵素原子；任選取代的苯基；任選地被1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C5)烷基、1-2個(gè)(C1-C5)烷氧基、1-3個(gè)鹵素原子或1-2個(gè)環(huán)外亞甲基取代并包含1-3個(gè)氮原子和/或1-2個(gè)氧原子和/或1-2個(gè)硫原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基；其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至氮原子，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化。
另一主題為通式I的化合物，其中R3指任選取代的苯基或萘基、酞基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的主題為通式I的化合物，其中R3指C1-C10-烷基，其可以任選地被下述基團(tuán)取代1-3個(gè)羥基、鹵素原子、任選取代的苯基、酞基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的主題為根據(jù)權(quán)利要求之一的通式I的立體異構(gòu)體，其中R3指吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、二氫喹諾酮基、二氫異喹諾酮基、吲唑基、吲哚酮基、異吲哚酮基、二氫吲哚酮基或二氫異吲哚酮基。
特別優(yōu)選的為根據(jù)權(quán)利要求之一的通式I的立體異構(gòu)體，其中R3指吲唑基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、喹諾酮基或異喹諾酮基。
本發(fā)明非常特別優(yōu)選的主題為根據(jù)權(quán)利要求之一的通式I的化合物，其中R3指吲唑基、二氫吲哚酮基和喹諾酮基，其任選地可以被鹵素原子或甲基吡咯烷酮取代。
根據(jù)權(quán)利要求之一的基團(tuán)A可以指-CH2CR6R7或-CR6R7-CH2-，優(yōu)選-CH2-C(CH3)2或-C(CH3)2-CH2-，特別優(yōu)選-CR6R7-CH2，且非常特別優(yōu)選-C(CH3)2-CH2-。
基團(tuán)D可以指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基；-CH2-CR4(R5)基為優(yōu)選的，且-CH2-C(CF3)(OH)為特別優(yōu)選的。
基團(tuán)-A-D-可以優(yōu)選地指-CH2-CR6R7-CH2-CR4(R5)-、-CR6R7-CH2-CH2-CR4(R5)-，且特別優(yōu)選-CH2-C(CH3)2-CH2-C(CF3)(OH)-或-C(CH3)2-CH2-CH2-C(CF3)(OH)-。
R4中的羥基可按保護(hù)形式存在，特別優(yōu)選以常見的羥基保護(hù)基的一種或作為C1-C5醚或酯(CO)R10存在。
羥基優(yōu)選地作為基團(tuán)R4。
本發(fā)明的另一主題為通式I的化合物，其中R5指(C1-C5)烷基或任選地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)亞烷基(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)亞烯基(C3-C7)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C1-C8)亞烷基雜環(huán)基、(C2-C8)亞烯基雜環(huán)基、芳基、(C1-C8)亞烷基芳基或(C2-C8)亞烯基芳基。
本發(fā)明的一個(gè)特別的主題為根據(jù)權(quán)利要求之一的通式I的立體異構(gòu)體，其中R5指(C1-C5)烷基或任選地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、芳基、(C1-C8)亞烷基芳基、(C2-C8)亞烯基芳基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)亞烷基(C3-C7)環(huán)烷基或(C2-C8)亞烯基(C3-C7)環(huán)烷基。
本發(fā)明的另一主題為根據(jù)權(quán)利要求之一的通式I的立體異構(gòu)體，其中R5指(C1-C3)烷基或任選地部分或完全氟化的(C1-C3)烷基，特別優(yōu)選完全氟化的(C1-C3)烷基或十分特別優(yōu)選CF3基團(tuán)。
R6和R7彼此獨(dú)立地可以指氫原子、甲基或乙基，或者與5H-苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)共同表示(C3-C6)環(huán)烷基環(huán)。氫原子或甲基或乙基為優(yōu)選的；甲基或乙基為特別優(yōu)選的；且甲基為非常特別優(yōu)選的。
在實(shí)施例中公開的所有基團(tuán)組合都為本發(fā)明的特別的主題。
定義 C1-C10-或C1-C5-烷基可以為直鏈或支鏈的，代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或正戊基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基。甲基或乙基為優(yōu)選的。
它們可以任選地被1-3個(gè)羥基和/或1-3個(gè)COOR10基團(tuán)取代。羥基為優(yōu)選的。
對(duì)于部分或完全氟化的C1-C5-烷基，考慮下述部分或完全氟化的基團(tuán)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、四氟乙基和五氟乙基。在后者中，三氟甲基或五氟乙基為優(yōu)選的。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，完全氟化的烷基也稱為全氟烷基。
C1-C10-或C1-C5烷氧基可以為直鏈的或支鏈的，代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基或正戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基或3-甲基丁氧基。甲氧基或乙氧基為優(yōu)選的。
C1-C5-烷硫基可以為直鏈的或支鏈的，代表甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基或正戊硫基、2，2-二甲基丙硫基、2-甲基丁硫基或3-甲基丁硫基。甲硫基或乙硫基為優(yōu)選的。
鹵素原子或鹵素指氟、氯、溴或碘原子。氟、氯或溴原子為優(yōu)選的。
(C3-C7)環(huán)烷基理解為任選地被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、NR8R9基、COOR10基、CHO、氰基的基團(tuán)取代的具有3至7個(gè)環(huán)碳原子的取代的飽和的環(huán)狀基團(tuán)，比如例如環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、甲基環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、環(huán)庚基或甲基環(huán)庚基。
(C1-C8)亞烷基(C3-C7)環(huán)烷基為，例如-(CH2)環(huán)烷基、-(C2H4)-環(huán)烷基、-(C3H6)-環(huán)烷基、-(C4H8)-環(huán)烷基、(C5H10)-環(huán)烷基、亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基、亞甲基環(huán)戊基、亞甲基環(huán)己基或亞甲基環(huán)庚基。
(C2-C8)亞烯基(C3-C7)環(huán)烷基指，例如-(CH＝CH)-環(huán)烷基、-[C(CH3)＝CH]-環(huán)烷基、-[CH＝C(CH3)]-環(huán)烷基、-(CH＝CH-CH2)-環(huán)烷基、-(CH2-CH＝CH)-環(huán)烷基、-(CH＝CH-CH2-CH2)-環(huán)烷基、-(CH2-CH＝CH-CH2)-環(huán)烷基、-(CH2-CH2-CH＝CH)-環(huán)烷基、-(C(CH3)＝CH-CH2)-環(huán)烷基或(CH＝C(CH3)-CH2)-環(huán)烷基。
雜環(huán)基團(tuán)為5-至7-元非芳香環(huán)，其包含1-3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子作為環(huán)成員，其中同時(shí)，允許不超過一個(gè)氧或硫原子作為環(huán)成員。例如，其可以為吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷或哌啶。
亞烷基雜環(huán)基被定義為經(jīng)由C1-C8-亞烷基結(jié)合至骨架的雜環(huán)基，其中所述亞烷基可以為直鏈的或支鏈的。
如果提及骨架，則其指通式I的雙環(huán)雙環(huán)庚烯環(huán)系統(tǒng)。
亞烯基雜環(huán)基為經(jīng)由不飽和C2-C8-亞烷基結(jié)合至骨架的雜環(huán)基，其中所述亞烯基可以為直鏈的或支鏈的。
根據(jù)本發(fā)明，芳基為具有6至14個(gè)碳原子芳香性或部分芳香性碳環(huán)基團(tuán)，其具有環(huán)，比如例如苯基或亞苯基或某些稠環(huán)，比如例如萘基或蒽基(anthranyl)。例如，可以提及苯基、萘基、四氫萘基、蒽基、茚滿基和茚基。
芳基可以在導(dǎo)致穩(wěn)定化合物的任意適宜的位置被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素、C1-C5-烷基、C1-C5烷氧基、氰基、CF3或硝基的基團(tuán)取代。
作為取代基，可以提及例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、羥基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基。
任選取代的苯基和萘基為優(yōu)選的。
亞烷基芳基為經(jīng)由C1-C8-亞烷基連接至環(huán)系統(tǒng)的芳基，其中所述亞烯基可以為直鏈的或支鏈的，且任選地也可以載有幾個(gè)雙鍵。
亞烯基芳基為經(jīng)由C2-C8-亞烯基結(jié)合至骨架的芳基，其中所述亞烯基可以為直鏈的或支鏈的。
亞炔基芳基為經(jīng)由C2-C8-亞炔基結(jié)合至骨架的芳基，其中所述亞炔基可以為直鏈的或支鏈的。
可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基定義為包含至少一個(gè)雜原子和最多七個(gè)雜原子的所有的單環(huán)或雙環(huán)芳香環(huán)系統(tǒng)。具有1-5個(gè)雜原子的環(huán)系統(tǒng)為優(yōu)選的。作為雜原子，可以在環(huán)系統(tǒng)中的所有亞組合中存在的1-4個(gè)氮原子、1-2個(gè)氧原子和1-2個(gè)硫原子都為適宜的，只要它們沒有超過對(duì)相應(yīng)的雜原子和七個(gè)雜原子總數(shù)的的最大數(shù)量規(guī)定；包含1-3個(gè)氮原子和/或氧原子或硫原子的環(huán)狀系統(tǒng)為特別優(yōu)選的。因此，例如，式I的化合物，其中R3或R5指呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、氮雜吲嗪基、酞基、硫代苯酞基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、吲哚酮基、二氫吲哚酮基、異吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲嗪基、異苯并呋喃基、氮雜吲哚基、氮雜異吲哚基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并噠嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃并吡啶基、二氫呋喃并嘧啶基、二氫呋喃并吡嗪基、二氫呋喃并噠嗪基、二氫苯并呋喃基、香豆素基、異香豆素基、二氫異喹啉基、二氫喹啉基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基，為本發(fā)明的一部分，并代表本發(fā)明的一個(gè)特別的實(shí)施方案。
如果雜芳基為部分或完全氫化的，則其中R3或R5指四氫吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、四氫吡啶基、二氫毗啶基1H-吡啶-2-酮基、1H-吡啶-4-酮基、4-氨基吡啶基、1H-pyridin-4-ylidenaminyl、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、異苯并毗喃基、硫代苯并二氫吡喃基、十氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫喹啉基、5，6，7，8-四氫-1H-喹啉-4-酮基、十氫異喹啉基、四氫異喹啉基、二氫異喹啉基、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪基、1，2-二氫[1，3]苯并噁嗪-4-酮基、3，4-二氫苯并[1，4]噁嗪-4-酮基、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪基、4H-苯并[1，4]噻嗪基、1，2，3，4-四氫喹唑啉基、1H-噌啉-4-酮基、3H-喹唑啉-4-酮基、1H-喹唑啉-4-酮基、3，4-二氫-1H-喹噁啉-2-酮基、2，3-1，2，3，4-四氫[1，5]二氮雜萘基、二氫-1H-[1，5]naphthyridyl、1H-[1，5]naphthyrid-4-酮基、5，6，7，8-四氫-1H-二氮雜萘-4-酮基、1，2-二氫吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮基、八氫-1H-吲哚基、2，3-二氫-1H-吲哚基、八氫-2H-異吲哚基、1，3-二氫-2H-異吲哚基、1，2-二氫吲唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基和2，2-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-酮基的式I的化合物為本發(fā)明的部分。
根據(jù)本發(fā)明的化合物也可按與生理學(xué)相容的陰離子的鹽形式存在，例如以鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽或琥珀酸鹽的形式。
在有機(jī)體內(nèi)代謝形成根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的化合物的類似化合物為本發(fā)明主題的部分。
根據(jù)本發(fā)明的化合物通過如下方法制備根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法制備通式II的開鏈前體，
接著，通過在-30℃至+80℃的溫度范圍內(nèi)，加入無機(jī)酸或有機(jī)酸或路易斯酸將其環(huán)化，形成通式I的化合物。
如果要制備其中R1指(C1-C5)烷氧基的通式I的化合物，首先必須制備鹵素化合物，接著以羥基交換鹵素原子——根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法在芳香化合物上進(jìn)行取代反應(yīng)——羥基任選地可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)化成烷氧基。
基于A的含義，通式II的化合物根據(jù)多種方法制備 I.通式I的化合物的制備，其中A指-CH2-(CR6R7)(＝通式Ia的化合物) 在堿性條件(例如含水NaOH或KOH)下，在有機(jī)溶劑比如例如苯、甲苯中，使通式III的化合物，其中LG指本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何離去基團(tuán)，比如例如氯化物、溴化物、碘化物、硫酸酯、磺酸酯例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯，與通式IV的醛反應(yīng)，形成通式V的化合物，并使用常用的相轉(zhuǎn)移催化劑比如例如季銨鹽例如碘化四丁銨、氯化芐基三甲基銨進(jìn)行相轉(zhuǎn)移催化，形成通式V的化合物
接著，在Homer-Wittig條件下，使醛V與試劑VI反應(yīng)，其中Rx指(C1-C3)烷基或苯甲基，得到通式VII的化合物。在根據(jù)在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法皂化該酯后，
在酸性條件例如冰醋酸/HOAc/H2SO4下裂解烯醇醚，并在常用酸性條件下，用醇Ry-OH酯化得到的α-酮酸，其中Ry指(C1-C5)烷基，形成通式VIII的α-酮酸酯。用Ruppert’s試劑CF3Si(CH3)3，
引入CF3基。用還原劑，比如例如二異丁基氫化鋁(DIBAH＝DIBAL)或氫化鋁鋰(LAH＝LiAlH4)，將所述酯還原形成醛X。接著，使所述醛與通式R3-NH2的胺反應(yīng)，如已經(jīng)在現(xiàn)有技術(shù)中描述的，其中R3具有在權(quán)利要求中指出的含義。

接著，在-70℃至+80℃(優(yōu)選在-30℃至+80℃)的溫度范圍內(nèi)，加入路易斯酸，環(huán)化這樣得到的亞胺IIa至多14天，形成通式Ia的化合物。
II.通式I的化合物的制各，其中A指-(CR6R7)-CH2-(＝通式Ib的化合物) 使通式XI的腈任選地與氫化鈉和相應(yīng)的鹵代烷R6-Hal和/或R7-Hal或Hal-[(C2-C5)亞烷基]-Hal順次反應(yīng)，形成通式XII的化合物。

在通常條件下，用抑制氫化物比如例如二異丁基氫化鋁(DIBAH，DIBAL)還原得到的通式XII的化合物，形成醛
接著與CBr4/三苯膦反應(yīng)，任選地加入鋅，形成通式XIII的化合物。

用丁基鋰，將通式XIII的化合物轉(zhuǎn)變成乙炔，并用CF3-(CO)COORy將其轉(zhuǎn)化成酯XIV。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法氫化所述酯，形成通式VIIIb的酯
接著，類似于步驟I將式VIIIb的酯還原以形成醛，與胺R3-NH2反應(yīng)形成亞胺，接著環(huán)化成
通式Ib的化合物。
作為路易斯酸，例如BBr3、TiCl4、Ti(OR3)4、TiCl2(OR3)2、TiBr2(OR3)2、PdCl4、Pd(OR3)4、PdCl2(OR3)2、PdBr2(OR3)2、ZnCl2、ZnBr2、AlCl3、AlBr3、AlEtCl2、AlMe2Cl、銅鹽，例如Cu(OTf)2、CuCl2、CuBr2和Yb(OTf)3為適宜的。
當(dāng)使用手性路易斯酸時(shí)，例如下述路易斯酸是適宜的(R)-或(S)-SEGPHOS-PdCl2(Mikami等人，Tetrah.Asymm.2004，15，3885-89)、(R)-或(S)-BINOL-Ti(OiPr)2(Ding等人Tetrah.Lett.2004，45，2009-12)、(R)-或(S)-Cu tBuBOX，(R)-或(S)-Cu tPrBOX，(R)-或(S)-Cu PhBOX，(R)-或(S)-Cu AdaBOX(Evans等人，J.Am.Chem.Soc.2000，122，7936-43)，(R)-或(S)-Ph-pybox Sc(OTf)3(Evans等人J.Am.Chem.Soc.2005，127，8006-7)，(R)-或(S)-‘Pr-pybox Yb(OTf)3，(R)-或(S)-tBu-pybox Yb(OTf)3，(R)-或(S)-Ph-pybox Yb(OTf)3(Qian等人Tetrah.Asymm.2000，11，2347-57)。
所述合成的新的中間產(chǎn)物也是本發(fā)明的主題。
借助于重組產(chǎn)生的受體檢驗(yàn)物質(zhì)對(duì)糖皮質(zhì)激素受體(GR)及其他類固醇激素受體(鹽皮質(zhì)激素受體(MR)、孕酮受體(PR)和雄激素受體(AR))的結(jié)合。已經(jīng)感染重組體桿狀病毒的Sf9細(xì)胞的胞質(zhì)溶質(zhì)制劑，其編碼GR，用于結(jié)合研究。與參比物[3H]-地塞米松相比，該物質(zhì)顯示出對(duì)GR的高親合力。
細(xì)胞因子、粘附分子、酶及其他促炎因子轉(zhuǎn)錄的GR-介導(dǎo)的抑制被認(rèn)為是糖皮質(zhì)激素抗炎作用的重要分子機(jī)制。該抑制通過GR與其他轉(zhuǎn)錄因子例如AP-1和NF-κ-B的相互作用產(chǎn)生(綜述參見Cato，A.C.B.和Wade，E.，BioEssays18，371-3781996). 在人類單核細(xì)胞系THP-1中，根據(jù)本發(fā)明的通式I的化合物抑制細(xì)胞因子IL-8的分泌，其由脂多糖(LPS)觸發(fā)。利用市售獲得的ELISA試劑盒測定上層清液中細(xì)胞因子的濃度。
在動(dòng)物試驗(yàn)中，通過大鼠和小鼠中巴豆油誘導(dǎo)的炎癥試驗(yàn)測試通式I化合物的抗炎作用(J.Exp.Med.(1995)，182，99-108)。為此目的，將乙醇溶液中的巴豆油局部施用到動(dòng)物耳朵上。在施用巴豆油的同時(shí)或兩小時(shí)前也局部或全身施用試驗(yàn)物質(zhì)。16-24小時(shí)后，測量耳朵重量作為炎性水腫的量度，測量過氧化物酶活性作為粒性白細(xì)胞侵入的量度，并測量彈性蛋白酶活性作為嗜中性粒細(xì)胞侵入的量度。在該試驗(yàn)中，在局部給藥后和全身給藥后，通式I的化合物抑制三種上述炎癥參數(shù)。
糖皮質(zhì)激素治療的一種最常見的不期望的作用為所謂的“類固醇糖尿病”[參見Hatz，H.J.，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie and Therapierichtlinien[GlucocorticoidsImmunologicalPrinciples，Pharmacology and Therapy Guidelines]，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998]。對(duì)此的原因是通過誘導(dǎo)負(fù)責(zé)這方面的酶和通過由蛋白質(zhì)降解產(chǎn)生的游離氨基酸刺激肝臟中的糖異生(糖皮質(zhì)激素的分解代謝作用)。在肝臟中分解代謝的一個(gè)關(guān)鍵的酶為酪氨酸轉(zhuǎn)氨酶(TAT)。該酶的活性可以通過光度測定法從肝組織勻漿確定，其代表糖皮質(zhì)激素的不期望的代謝作用的良好量度。為了測定TAT誘導(dǎo)，在給藥試驗(yàn)物質(zhì)后8小時(shí)處死動(dòng)物，取出肝臟，測定在組織勻漿中的TAT活性。在該測定中，通式I的化合物在它們具有抗炎作用的劑量下不誘導(dǎo)酪氨酸轉(zhuǎn)氨酶或僅很小程度地誘導(dǎo)其。
基于根據(jù)本發(fā)明的通式I的化合物的抗炎作用和另外的抗過敏、免疫抑制和抗增殖作用，它們可用作治療或預(yù)防在哺乳動(dòng)物和人類中的下述病理狀況的藥物。在這種情況下，術(shù)語“疾病”代表下述適應(yīng)證 (i)伴隨炎性、過敏和/或增生過程的肺病 -任何起因的慢性、阻塞性肺病，主要是支氣管哮喘 -不同起因的支氣管炎 -成人呼吸窘迫綜合征(ARDS) -支氣管擴(kuò)張 -各種形式的限制性肺病，主要是過敏性肺泡炎 -各種形式的肺水腫，主要是中毒性肺水腫；例如放射所致的肺炎 -結(jié)節(jié)病和肉芽腫病，主要是Boeck病 (ii)伴隨炎性、過敏和/或增生過程的風(fēng)濕性疾病/自身免疫性疾病/關(guān)節(jié)病 -各種形式的風(fēng)濕性疾病，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性多肌痛、Behcet病 -反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎 -其他起因的炎性軟組織疾病 -關(guān)于關(guān)節(jié)變性病的關(guān)節(jié)炎癥狀(關(guān)節(jié)病) -創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎 -白癲風(fēng) -任何起因的膠原病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格倫氏綜合征、Still綜合征、費(fèi)爾蒂綜合征 -結(jié)節(jié)病和肉芽腫病 -軟組織風(fēng)濕病 (iii)伴隨炎性和/或增生過程的變態(tài)反應(yīng)或偽變態(tài)反應(yīng)疾病(pseudoallergic disease) -各種形式的過敏反應(yīng)，例如昆克水腫、枯草熱、昆蟲咬傷、對(duì)藥物、血液衍生物、造影劑等的過敏反應(yīng)、過敏性休克、蕁麻疹、過敏和刺激性接觸性皮炎、過敏性血管疾病 -過敏性脈管炎 (iv)脈管炎癥(血管炎) -結(jié)節(jié)性全動(dòng)脈炎、顳動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)性紅斑 -polyarteris nodosa -韋格納肉芽腫病 -巨細(xì)胞動(dòng)脈炎 (v)伴隨炎性、過敏和/或增生過程的皮膚病 -特應(yīng)性皮炎(主要在兒童中) -所有形式的濕疹，比如例如特應(yīng)性濕疹(主要在兒童中) -任何起因的疹或皮膚病 -銀屑病和類銀屑病組 -毛發(fā)紅糠疹 -不同病因如輻射、化學(xué)品、灼燒等觸發(fā)的紅斑病 -大皰性皮膚病，比如例如自身免疫尋常型天皰瘡、大皰性類天皰瘡 -苔蘚病， -瘙癢癥(例如過敏源的) -脂溢性濕疹 -酒渣鼻 -尋常型天皰瘡 -滲出性多形性紅斑 -龜頭炎 -外陰炎 -血管疾病的表現(xiàn) -毛發(fā)損失如斑禿 -皮膚淋巴細(xì)胞瘤 -類銀屑病 (vi)伴隨炎性、過敏和/或增生過程的腎病 -腎病綜合征 -所有腎炎，例如腎小球腎炎 (vii)伴隨炎性、過敏和/或增生過程的肝病 -急性肝細(xì)胞分解 -不同起因例如病毒性、中毒性或藥物誘發(fā)的急性肝炎 -慢性活動(dòng)性和/或慢性間歇性肝炎 (viii)伴隨炎性、過敏和/或增生過程的胃腸疾病 -局限性回腸炎(克隆氏病) -潰瘍性結(jié)腸炎 -胃炎 -反流性食管炎 -其他起因的潰瘍性結(jié)腸炎，如先天性口炎性腹瀉(native sprue) (ix)伴隨炎性、過敏和/或增生過程的直腸病 -肛門濕疹 -肛裂(fissure) -痔瘡 -特發(fā)性直腸炎 (x)伴隨炎性、過敏和/或增生過程相關(guān)的眼病 -過敏性角膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎 -結(jié)膜炎 -瞼緣炎 -視神經(jīng)炎 -脈絡(luò)膜炎 -交感性眼炎 (xi)伴隨炎性、過敏和/或增生過程的耳-鼻-喉部疾病 -過敏性鼻炎、枯草熱 -外耳炎，如由接觸性皮炎、感染等引起的外耳炎 -中耳炎 (xii)伴隨炎性、過敏和/或增生過程的神經(jīng)病 -腦水腫，主要是腫瘤誘導(dǎo)的腦水腫 -多發(fā)性硬化癥 -急性腦脊髓炎 -腦膜炎 -各種形式的驚厥，例如嬰兒點(diǎn)頭狀痙攣 -急性脊髓損傷 -中風(fēng) (xiii)伴隨炎性、過敏和/或增生過程的血液病，比如例如 -獲得性溶血性貧血 -特發(fā)性血小板減少癥 (xiv)伴隨炎性、過敏和/或增生過程的腫瘤疾病，比如例如 -急性淋巴性白血病 -惡性淋巴瘤 -淋巴肉芽腫病 -淋巴肉瘤 -廣泛的轉(zhuǎn)移，主要在乳腺癌、支氣管癌和前列腺癌中 (xv)伴隨炎性、過敏和/或增生過程的內(nèi)分泌疾病，比如例如 -內(nèi)分泌性眼眶病(Endocrine orbitopathy) -甲狀腺中毒危象 -De Quervain甲狀腺炎 -橋本甲狀腺炎 -巴西多氏病 -內(nèi)分泌性眼病 -肉芽腫性甲狀腺炎 -淋巴結(jié)樣甲狀腺腫 -格雷夫斯病 (xvi)器官和組織移植物，移植物抗宿主疾病 (xvii)嚴(yán)重休克狀態(tài)，例如過敏性休克、全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS) (xviii)以下病癥中的替代治療 -先天性原發(fā)性腎上腺功能不全，例如先天性腎上腺生殖器綜合征 -獲得性原發(fā)性腎上腺功能不全，例如阿狄森氏病、自身免疫性腎上腺炎、感染后腫瘤、轉(zhuǎn)移等 -先天性繼發(fā)性腎上腺功能不全，例如先天性垂體功能減退 -獲得性繼發(fā)性腎上腺功能不全，例如感染后腫瘤等 (xix)伴隨炎性、過敏和/或增生過程的嘔吐 -例如在細(xì)胞生長抑制劑誘導(dǎo)的嘔吐中與5-HT3拮抗劑組合 (xx)炎癥起因的疼痛，例如腰痛 (xxi)其他不同疾病。
局部給藥根據(jù)本發(fā)明的化合物或其混合物用于治療(i)、(ii)、(iii)、(v)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xv)和(xxi)項(xiàng)下列出的疾病，特別是(i)、(ii)、(iii)、(v)、(x)、(xi)和(xv)項(xiàng)下列出的疾病是優(yōu)選的。
而且，根據(jù)本發(fā)明的通式I的化合物可用于治療和預(yù)防上文沒有提及的、目前對(duì)其使用合成糖皮質(zhì)激素的另外的病理狀況(這點(diǎn)參見Hatz，H.J.，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie undTherapierichtlinien，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。
所有先前提及的適應(yīng)證(i)至(xx)在Hatz，H.J.，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998中有更詳細(xì)的描述。
本發(fā)明還涉及聯(lián)合治療或組合制劑，其中式(I)的糖皮質(zhì)激素受體(GR)激動(dòng)劑或其藥學(xué)可接受的鹽或者含有式(I)的GR激動(dòng)劑或其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物與一種或多種用于治療上述病理狀況之一的藥物同時(shí)(任選地在同一組合物中)或順次給藥。例如本發(fā)明的GR激動(dòng)劑可以與一種或多種用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、COPD(慢性阻塞性肺病)、哮喘或過敏性鼻炎的藥劑組合，用于治療這樣的病癥。當(dāng)這樣的組合通過吸入給藥，則要被組合的藥劑可以選自以下所列 ·PDE4抑制劑，包括同工型PDE4D的抑制劑； ·選擇性β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，比如例如間羥異丙腎上腺素、異丙去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、舒喘靈、沙丁胺醇、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林、甲磺酸比托特羅、吡布特羅或indacaterol； ·毒蕈堿受體拮抗劑(例如M1、M2或M3拮抗劑，比如例如選擇性更強(qiáng)的M3拮抗劑)，比如例如異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、哌侖西平或替侖西平； ·趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑(例如CCR1受體拮抗劑)；或 ·p38激酶功能抑制劑。
對(duì)于本發(fā)明的另一個(gè)目的，式(I)的GR激動(dòng)劑或其藥學(xué)可接受的鹽的這樣的組合用于治療COPD、哮喘或過敏性鼻炎并可通過吸入或口服與黃嘌呤(比如例如氨茶堿或茶堿)組合給藥，其也可以通過吸入或口服給藥。
對(duì)于在上述病理狀況中的治療作用，適宜的劑量不同，并取決于例如通式I的化合物的活性強(qiáng)度、宿主、給藥類型、將被治療的病癥的類型和嚴(yán)重程度，以及其用作預(yù)防劑還是治療劑。
此外，本發(fā)明提供 (i)根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物之一或其混合物用于制備治療疾病的藥物的用途； (ii)一種治療疾病的方法，所述方法包括給藥一定量的根據(jù)本發(fā)明的化合物，其中所述量抑制所述疾病，且所述量的化合物被給予需要這樣的藥物的患者； (iii)一種用于治療疾病的藥物組合物，所述治療包括根據(jù)本發(fā)明的化合物之一或其混合物和至少一種藥學(xué)輔劑和/或載體。
一般而言，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物日劑量包括1μg/kg體重至100,000μg/kg體重的范圍時(shí)，可以預(yù)期在動(dòng)物中有令人滿意的結(jié)果。在較大的哺乳動(dòng)物例如人類的情況下，推薦日劑量為1μg至100,000μg/kg體重。優(yōu)選劑量為10至30,000μg/kg體重，更優(yōu)選的劑量為10至10,000μg/kg體重。例如該劑量適于每日給藥若干次。對(duì)于治療急性休克(例如過敏性休克)，可以給予明顯高于上述劑量的單次劑量。
基于這些新化合物的藥物制劑以本領(lǐng)域已知的方法配制，其通過將活性成分與蓋侖制劑中通常使用的載體、填充劑、影響分解的物質(zhì)、粘合劑、濕潤劑、潤滑劑、吸收劑、稀釋劑、矯味劑、著色劑等進(jìn)行加工并轉(zhuǎn)化為期望的給藥形式來制備。在這種情況下，參考Remington’sPharmaceutical Science，第15版，Mack Publishing Company，EastPennsylvania(1980)。
對(duì)于口服給藥，片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、錠劑、混懸劑、乳劑和溶液劑為特別適宜的。
對(duì)于腸胃外給藥，注射和輸注制劑為可能的。
對(duì)于關(guān)節(jié)內(nèi)注射，可使用相應(yīng)制備的晶體混懸劑。
對(duì)于肌內(nèi)注射，可使用含水和油的注射溶液劑或混懸劑以及相應(yīng)的貯存(depot)制劑。
對(duì)于直腸給藥，所述新化合物可按栓劑、膠囊劑、溶液劑(例如以灌腸劑的形式)和軟膏劑的形式用于全身和局部治療。
對(duì)于所述新化合物的肺部給藥，可按氣霧劑和吸入劑的形式使用所述新化合物。
對(duì)于眼、外耳道、中耳、鼻腔和鼻旁竇的局部施用，所述新化合物可在相應(yīng)藥物制劑中作為滴劑、軟膏劑和酊劑使用。
對(duì)于局部施用，可能的制劑為凝膠劑、軟膏劑、脂肪軟膏(fattyointment)、乳膏劑、糊劑、散劑、乳劑和酊劑。通式I的化合物在這些制劑中的劑量應(yīng)為0.01％至20％以獲得足夠的藥理學(xué)作用。
本發(fā)明還包括根據(jù)本發(fā)明的通式I的化合物作為治療活性成分。此外，根據(jù)本發(fā)明的通式I的化合物作為治療活性成分并與藥學(xué)相容的且可接受的輔劑和載體一起，這是本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明還包括一種藥物組合物，其含有根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)活性化合物之一或其混合物或其藥學(xué)相容的鹽和藥學(xué)相容的鹽或藥學(xué)相容的輔劑和載體。
試驗(yàn)部分 實(shí)施例1
1-溴-6，7，8，9-四氫-5-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-6-醇 3-(2-溴苯基)-2，2-二甲基丙醛 將1.63g(40.81mmol)的研細(xì)的氫氧化鈉和150.7mg(0.41mmol)的碘化四丁銨引入六毫升的苯中。在60℃，向該混合物中滴加12.7g(51mmol)的2-溴芐基溴和2.94g(40.81mmol)的異丁醛組成的混合物，接著，在該溫度攪拌該批料八小時(shí)。在室溫?cái)嚢柽^夜后，將反應(yīng)混合物與40ml的水混合，并用400ml的乙醚振搖。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相。在硫酸鈉上干燥后，離心分離(spin off)溶劑，在硅膠上(流動(dòng)溶劑乙酸乙酯/己烷)色譜純化剩余的殘余物。分離出6.6g(67.1％)期望的化合物。
MS(EI)m/e(相對(duì)強(qiáng)度)242(M+，3)，169/71(100)(E/Z)-乙基-5-(2-溴苯基)-4，4-二甲基-2-乙氧基戊-2-烯酸酯 將14.75ml的二異丙氨基鋰在四氫呋喃/庚烷/甲苯中的2M溶液滴加入7.34g(23.371mmol)的2-二乙基膦酰基-2-乙氧基乙酸乙酯在21ml四氫呋喃的溶液中，同時(shí)用冰緩慢冷卻，并在0℃攪拌30分鐘。在0℃，將溶于31.5ml的無水四氫呋喃中的6.6g(27.37mmol)的3-(2-溴苯基)-2，2-二甲基丙醛滴加入該黃色溶液中。除去冷水浴，并在室溫?cái)嚢柙撆?2小時(shí)。將所述反應(yīng)混合物與60ml的水混合，并且振搖兩次，每次用300ml的乙醚。用水與飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)萃取物。經(jīng)硫酸鈉干燥后，離心分離溶劑，之后在硅膠上(流動(dòng)溶劑乙酸乙酯/己烷)色譜純化剩余的殘余物。分離出6.63g(68.2％)期望的化合物，特別地作為E/Z混合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.10-1.40(12H)，2.95-3.08(2H)，3.68-3.80(2H)，4.13-4.32(2H)，4.89和6.17(共1H)，7.00-7.10(1H)，7.14-7.34(2H)，7.55(1H)。
5-(2-溴苯基)-4，4-二甲基-2-氧代戊酸 將6.63g(18.66mmol)的(E/Z)-乙基-5-(2-溴苯基)-4，4-二甲基-2-乙氧基戊-2-烯酸酯與186ml的1M氫氧化鈉溶液在由乙醇/水組成的2∶1混合物中混合，在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。在脫去(draw off)乙醇后，用乙醚萃取殘余物。棄去有機(jī)相。用濃HCl酸化水相直至pH達(dá)到3。在用乙醚萃取后，洗滌合并的有機(jī)萃取物至中性、干燥、離心分離溶劑。獲得的產(chǎn)物(5.83g＝95.6％)直接用于烯醇醚裂解。為此目的，將粗制產(chǎn)物與108ml的1M硫酸混合，并在90℃攪拌17個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)混合物與固體碳酸鉀混合，同時(shí)在冰浴中冷卻直至達(dá)到pH9(強(qiáng)烈起泡)，用乙醚萃取。在用TLC監(jiān)測后，棄去乙醚相。用濃HCl酸化水相直至達(dá)到pH4。在用乙醚萃取后和在洗滌并干燥有機(jī)相后，離心分離溶劑，所得的殘余物(4.23g＝79.8％)以粗制形式合并入下一步驟中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.10(6H)，2.94(2H)，3.00(2H)，7.05-7.14(1H)，7.18-7.29(2H)，7.58(1H)。
甲基-5-(2-溴苯基)-4，4-二甲基-2-氧代戊酸酯 將2g(6.685mmol)的5-(2-溴苯基)-4，4-二甲基-2-氧代戊酸溶于11.6ml的丙酮中，并在室溫下與1.108g(8.022mmol)的碳酸鉀混合。在加入1.23g(8.691mmol)的碘代甲烷后，回流該批料兩小時(shí)。在G4玻璃料上吸去碳酸鉀，用丙酮洗滌，并離心分離溶劑。在硅膠(流動(dòng)溶劑乙酸乙酯/己烷)上色譜純化殘余物后，獲得1.1g(52.6％)期望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.10(6H)，2.88(2H)，2.93(2H)，3.88(3H)，7.03-7.11(1H)，7.18-7.25(2H)，7.58(1H)。
5-(2-溴苯基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-戊-1，2-二醇 將1.1g(3.512mmol)的甲基-5-(2-溴苯基)-4，4-二甲基-2-氧代戊酸酯溶于5.7ml的THF中，在0℃與599.2mg(4.214mmol)的(三氟甲基)-三甲硅烷混合。在加入8.6mg的氟化四丁銨后，在0至5℃攪拌該批料一個(gè)半小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙醚萃取兩次。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物并干燥。在離心分離溶劑后，在硅膠(流動(dòng)溶劑乙酸乙酯/己烷)上色譜純化殘余物。分離1.17g(73.1％)的甲基-5-(2-溴苯基)-4，4-二甲基-2-(三甲基硅烷基氧)-2-(三氟甲基)-戊酸酯。將該酯溶于10.7ml的甲苯中，并在-10℃與5.35ml的1.2M DIBAH溶液混合。在-10℃至0℃攪拌超過一小時(shí)后，首先在-10℃小心地滴加入1.77ml的異丙醇，接著小心滴加2.67ml的水。在強(qiáng)力攪拌兩小時(shí)后，在玻璃料上吸去沉淀物，用乙酸乙酯洗滌，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器離心分離溶劑。獲得1.07g作為甲硅烷基醚的戊二醇，將其加入下一步驟中而不需要純化。為此目的，將粗制產(chǎn)物(1.07g＝2.503mmol)溶于14ml的THF中，并且與789.7mg(2.503mmol)的氟化四丁銨混合。在室溫下攪拌20分鐘后，將該批料加入冰水中，用乙醚萃取兩次。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物。在用硫酸鈉干燥后，離心分離溶劑，在硅膠(流動(dòng)溶劑乙酸乙酯/己烷)上色譜純化殘余物。分離出582.5mg(65.5％)期望的二醇。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.93-1.10(6H)，1.63(1H)，1.79(1H)，2.82-2.98(2H)，3.52-3.72(2H)，5.13(1H)，5.59(1H)，7.10-7.19(1H)，7.25-7.40(2H)，7.59(1H)。
5-(2-溴苯基)-2-羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)戊醛 將5.6ml的二甲亞砜和826.2mg(8.165mmol)的三乙胺加入到溶解在17ml的二氯甲烷的580mg(1.633mmol)的5-(2-溴苯基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-戊-1，2-二醇中。在分批加入779.7mg(4.899mmol)的SO3/吡啶絡(luò)合物后，在室溫下攪拌該批料17小時(shí)。在滴加6.5ml飽和氯化銨溶液后，在室溫下攪拌該批料15分鐘，接著用乙醚萃取兩次。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物。在干燥和離心分離溶劑后，在硅膠(流動(dòng)溶劑乙酸乙酯/己烷)上色譜純化殘余物。分離出480.5mg(83.3％)期望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.95(3H)，1.02(3H)，2.13-2.30(2H)，2.80-2.93(2H)，3.93(1H)，7.02-7.13(1H)，7.20-7.29(2H)，7.58(1H)，9.80(1H)。
5-(2-溴苯基)-1，1，1-三氟-2-[(1H-吲唑-4-基亞氨基)甲基]-4，4-二甲基戊-2-醇 將100mg(0.283mmol)的上述醛和37.7mg(0.283mmol)的4-氨基吲唑與0.4ml的冰醋酸混合，在室溫下攪拌四天。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中用甲苯帶出溶劑(draw off)三次，接著色譜純化(硅膠；流動(dòng)溶劑乙酸乙酯/己烷)殘余物。分離出101.8mg(76.8％)期望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.02(3H)，1.18(3H)，2.09(1H)，2.39(1H)，2.98(2H)，5.10(1H)，6.82(1H)，7.00-7.10(1H)，7.15-7.32(2H)，7.35-7.49(2H)，7.56(1H)，8.15(1H)，8.23(1H)。
1-溴-6，7，8，9-四氫-5-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-6-醇 將60mg(0.128mmol)的5-(2-溴苯基)-1，1，1-三氟-2-[(1H-吲唑-4-基亞氨基)甲基]-4，4-二甲基戊-2-醇與2.5ml的三溴化硼(1M，在二氯甲烷中)混合，接著在室溫下攪拌七天。在-30℃一滴一滴地混合反應(yīng)混合物與飽和碳酸氫鈉溶液，加入乙酸乙酯，之后在室溫下強(qiáng)力攪拌10分鐘。在用乙酸乙酯萃取兩個(gè)周期后，用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物并干燥。在離心分離溶劑后，在Flashmaster中色譜純化殘余物。分離出43.3mg(70.5％)期望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.00(3H)，1.30(3H)，1.40(1H)，1.96(1H)，3.09(1H)，3.40(1H)，5.30(1H)，5.76(1H)，6.79(1H)，7.00-7.10(2H)，7.41(1H)，7.56(1H)，8.13(1H)。
實(shí)施例2
4-{[1-溴-6，7，8，9-四氫-6-羥基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮和4-{[1-溴-6，7，8，9-四氫-6-羥基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}-7-溴-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮 7-{[5-(2-溴苯基)-2-羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)亞戊基]氨基}-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮 在室溫下，將73mg(0.21mmol)的在實(shí)施例1中描述的5-(2-溴苯基)-2-羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)戊醛與30.62mg(0.29mmol)的4-氨基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮和0.29ml的冰醋酸攪拌五天。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中用甲苯帶出溶劑三次，接著在硅膠(流動(dòng)溶劑己烷/乙酸乙酯)上色譜純化剩余的殘余物。分離出82.9mg期望的亞胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(3H)，1.10(3H)，2.02(1H)，2.33(1H)，2.95(2H)，3.55(2H)，4.90(1H)，6.69(1H)，6.83(1H)，7.08(1H)，7.18-7.32(3H)，7.55(1H)，8.09(1H)，8.32(1H)。
4-{[1-溴-6，7，8，9-四氫-6-羥基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(I)和4-{[1-溴-6，7，8，9-四氫-6-羥基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}-7-溴-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(II) 在室溫下，將81mg(0.17mmol)的上述亞胺與3.4ml的在二氯甲烷中的1M三溴化硼溶液混合，并在該溫度攪拌13天。對(duì)于后處理，將反應(yīng)混合物加入到由飽和碳酸氫鈉溶液和冰組成的混合物中。在用50ml的乙酸乙酯稀釋后，強(qiáng)力攪拌該混合物20分鐘。分離有機(jī)相，用50ml的乙酸乙酯再振搖水相一次。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，并經(jīng)硫酸鈉干燥。在濾出干燥劑和離心分離溶劑后，在硅膠(胺相)上色譜純化剩余的殘余物幾次。分離出21.5mg(26.5％)的4-{[1-溴-6，7，8，9-四氫-6-羥基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(I)和7.9mg(8.4％)的4-{[1-溴-6，7，8，9-四氫-6-羥基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}-7-溴-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(II)。
(I)1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝0.92(3H)，1.20(3H)，1.30(1H)，1.88(1H)，2.98(1H)，3.30(2H，信號(hào)小于甲醇信號(hào))，3.48(1H)，5.15(1H)，5.87(1H)，6.23(1H)，6.89(1H)，7.05(1H)，7.31(1H)，7.50(1H)。
(II)1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝0.90(3H)，1.20(3H)，1.30(1H)，1.87(1H)，2.98(1H)，3.30(2H，信號(hào)小于甲醇信號(hào))，3.59(1H)，5.10(1H)，5.82(1H)，6.99(1H)，7.09(1H)，7.30(1H)，7.50(1H)。
實(shí)施例3
2-氯-6，7，8，9-四氫-5-(1H-吲唑-4-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-6-醇 3-(3-氯苯基)-2，2-二甲基丙醇 將7.95g(198.7mmol)的研細(xì)的氫氧化鈉和734mg(1.98mmol)的碘化四丁銨引入38.2ml的苯中。在60℃，將由40g(248.4mmol)的3-溴化氯芐和14.33g(198.7mmol)的異丁醛組成的混合物滴加至該混合物中(加熱反應(yīng)混合物至72℃)。接著，在60℃攪拌該批料60小時(shí)。在室溫下攪拌24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物與200ml的冰水混合，且每次用200ml的甲基叔丁基醚振搖三次。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)相。經(jīng)硫酸鈉干燥后，離心分離溶劑，在硅膠(流動(dòng)溶劑乙酸乙酯/己烷)上色譜純化剩余的殘余物。分離出31.74g(81.2％)期望的化合物(純度約50％)。
MS(Cl)m/e(相對(duì)強(qiáng)度)214(100％) (E/Z)-乙基-5-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-2-乙氧基戊-2-烯酸酯 將85.2ml的二異丙氨基鋰在四氫呋喃/庚烷/甲苯中的2M溶液緩慢滴加入21.36g(79.62mmol)的2-二乙基膦酰基-2-乙氧基乙酸乙酯在100ml的四氫呋喃的溶液中，同時(shí)用冰冷卻，并在0℃攪拌30分鐘。在0℃，將溶于100ml的無水四氫呋喃中的28.46g(相對(duì)于純度，15.66 g＝79.62mmol)的3-(3-氯苯基-2，2-二甲基丙醛)滴加到該黃色溶液中。除去冷水浴，在室溫下攪拌該批料過夜。將該反應(yīng)混合物傾入400ml的水中，并振搖三次，每次用200ml的甲基叔丁基醚。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)萃取物。在用硫酸鈉干燥和離心分離溶劑后，在硅膠(流動(dòng)硫酸鈉乙酸乙酯/己烷)上色譜純化剩余的殘余物。分離出25.76g(>100％)期望的化合物，作為E/Z混合物。
MS(Cl)m/e(相對(duì)強(qiáng)度)330(35％)，328(100％)，185(53％)。
5-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-2-氧代戊酸 將28.47g(91.58mmol)的(E/Z)-乙基-5-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-2-乙氧基戊-2-烯酸酯與751ml的1M氫氧化鈉溶液在由乙醇/水組成的2∶1混合物中混合，在室溫?cái)嚢柽^夜。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中脫去乙醇后，用200ml的水稀釋殘余物，并萃取三次，每次用200ml的甲基叔丁基醚。棄去有機(jī)相。用濃HCl酸化水相至pH3。在用甲基叔丁基醚萃取(三次)后，洗滌合并的有機(jī)萃取物至中性，干燥并離心分離溶劑。獲得的產(chǎn)物(15.82g＝61.1％)直接用于烯醇醚裂解。為此目的，將粗制產(chǎn)物與330ml的1M硫酸和87ml的冰醋酸混合，首先在90℃攪拌兩天。因?yàn)樵趦商旌笏龇磻?yīng)仍未完全，再加入44ml的冰醋酸。在攪拌共六天后，用固體碳酸鉀(pH9，強(qiáng)烈起泡)堿化反應(yīng)混合物，同時(shí)在冰批料中冷卻，再用甲基叔丁基醚萃取三次。在TLC監(jiān)測后棄去乙醚相。用濃HCl酸化水相至pH4。在用甲基叔丁基醚萃取后，洗滌并干燥有機(jī)相，離心分離溶劑，所得的殘余物(11.9g＝83.8％)以粗制形式用于下一步驟中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.09(6H)，2.69(2H)，2.84(2H)，7.00(1H)，7.13(1H)，7.22(2H)。
乙基-5-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-2-氧代戊酸酯 將10.61g(41.65mmol)的5-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-2-氧代戊酸加入259ml的乙醇中，與4.7ml的濃硫酸混合，回流六個(gè)半小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物傾入500ml飽和碳酸氫鈉溶液中，并萃取三次，每次用200ml的乙酸乙酯。用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物。經(jīng)硫酸鈉干燥后，離心分離溶劑，在硅膠上(流動(dòng)溶劑乙酸乙酯/己烷)色譜純化殘余物。分離出5.26g(44.6％)期望的酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.05(6H)，1.38(3H)，2.68(2H)，2.73(2H)，4.30(2H)，7.00(1H)，7.12(1H)，7.20(2H)。
乙基-5-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-2-羥基-2-(三氟甲基)戊酸酯 將5.26g(18.59mmol)的乙基-5-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-2-氧代戊酸酯溶于26.8ml的THF中，并與3.17g(22.3mmol)的(三氟甲基)三甲硅烷混合。在加入43mg的氟化四丁銨后，在室溫下攪拌該批料過夜?，F(xiàn)在加入5.36g的氟化四丁銨，在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物兩小時(shí)。用甲基叔丁基醚稀釋反應(yīng)混合物，分離各相。在用甲基叔丁基醚振搖后，用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物并干燥。在離心分離溶劑后，在硅膠上(流動(dòng)溶劑乙酸乙酯/己烷)色譜純化殘余物。分離出4.34g(66.2％)期望的產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.89(3H)，1.00(3H)，1.35(3H)，1.90-2.06(2H)，2.50(1H)，2.80(1H)，3.92(1H)，4.27-4.45(2H)，7.09(1H)，7.20(3H)。
5-(3-氯苯基)-2-羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)戊醛 將2g(5.67mmol)的乙基-5-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-2-羥基-2-(三氟甲基)戊酸酯溶于74.1ml的乙醚中。在0℃，分批加入161.4mg(4.25mmol)的氫化鋁鋰。在0℃攪拌一小時(shí)后，滴加12ml的飽和碳酸氫鈉溶液，在室溫下再強(qiáng)力攪拌該批料兩小時(shí)。在加入一些硅膠后，再攪拌10分鐘，接著經(jīng)由玻璃纖維過濾器吸出反應(yīng)混合物。用鹽水洗滌乙醚相，經(jīng)硫酸鈉干燥，離心分離溶劑。在Flashmaster色譜純化粗制產(chǎn)物。獲得1.43g(81.6％)的由期望的醛和原料組成的9∶7的混合物。將該混合物不經(jīng)進(jìn)一步純化加入下一步驟中。
5-(3-氯苯基)-1，1，1-三氟-2-[(1H-吲唑-4-基亞氨基)甲基]-4，4-二甲基戊-2-醇 將300mg(0.97mmol)的之前描述的由醛和酯組成的混合物和129.39mg(0.97mmol)的4-氨基吲唑與1.4ml的冰醋酸混合，在室溫下攪拌四天。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中用甲苯帶出溶劑三次，接著在硅膠(流動(dòng)溶劑乙酸乙酯/己烷)上色譜純化殘余物。分離出117.4mg(28.5％)期望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.95(3H)，1.09(3H)，1.90(1H)，2.24(1H)，2.59(1H)，2.85(1H)，6.82(1H)，7.09(1H)，7.15-7.32(3H)，7.38-7.52(2H)，8.13(1H)，8.20(1H)。
2-氯-6，7，8，9-四氫-5-(1H-吲唑-4-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-6-醇 將116mg(0.27mmol)的5-(3-氯苯基)-1，1，1-三氟-2-[(1H-吲唑-4-基亞氨基)-甲基]-4，4-二甲基戊-2-醇與5.47ml的三溴化硼(在二氯甲烷中1M)混合，接著在室溫?cái)嚢杵咛臁Ｈ缓?，將反?yīng)混合物傾入由飽和碳酸氫鈉溶液和冰組成的混合物中，在加入乙酸乙酯后，在室溫強(qiáng)力攪拌20分鐘。分離有機(jī)相，用乙酸乙酯再萃取水相一次。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物并干燥。在離心分離溶劑后，在硅膠(流動(dòng)溶劑二氯甲烷/甲醇)上色譜純化殘余物。分離出67.9mg(58.5％)期望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝0.88(3H)，1.19(3H)，1.42(1H)，1.90(1H)，2.60(1H)，3.11(1H)，5.23(1H)，5.73(1H)，6.73(1H)，7.00(1H)，7.10(1H)，7.18(1H)，7.30(1H)，8.09(1H)。
實(shí)施例4
4-{[2-氯-6，7，8，9-四氫-6-羥基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮 7-{[5-(3-氯苯基)-2-羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)亞戊基]氨基}-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮 室溫下，將450mg(1.46mmol)在實(shí)施例3中描述的混合物，其由5-(3-氯苯基)-2-羥基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)戊醛及相應(yīng)的酯組成，與216mg(1.46mmol)的4-氨基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮和2.1ml的冰醋酸攪拌4天。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中用甲苯脫去反應(yīng)混合物三次，接著在硅膠(流動(dòng)溶劑己烷/乙酸乙酯)上色譜純化剩余的殘余物。分離出307.1mg(48％)期望的亞胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.90(3H)，1.02(3H)，1.85(1H)，2.20(1H)，2.52(1H)，2.81(1H)，3.54(2H)，4.90(1H)，6.69(1H)，6.86(1H)，7.08(1H)，7.15-7.32(4H)，8.04(1H)，8.50(1H)。
4-{[2-氯-6，7，8，9-四氫-6-羥基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮 室溫下，將305mg(0.69mmol)的上述亞胺與13.9ml的在二氯甲烷中的1M三溴化硼溶液混合，并在該溫度下攪拌五天。對(duì)于后處理，將所述反應(yīng)混合物傾入由飽和碳酸氫鈉溶液和冰組成的混合物中。在用50ml的乙酸乙酯稀釋后，強(qiáng)力攪拌該混合物20分鐘。分離有機(jī)相，用50ml的乙酸乙酯再振搖水相一次。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)相，并經(jīng)硫酸鈉干燥。濾出干燥劑后，并離心分離溶劑后，在硅膠(流動(dòng)溶劑二氯甲烷/甲醇)上色譜純化剩余的殘余物幾次。分離出175.5mg(57.5％)期望的化合物4-{[2-氯-6，7，8，9-四氫-6-羥基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝0.84(3H)，1.15(3H)，1.40(1H)，1.85(1H)，2.58(1H)，3.06(1H)，3.25(1H，信號(hào)小于甲醇信號(hào))，3.45(1H)，5.10(1H)，5.90(1H)，6.23(1H)，6.89(1H)，7.15(2H)，7.28(1H)。
實(shí)施例5
6，7，8，9-四氫-6-羥基-8，8-二甲基-5-{[7-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-2-腈 將35mg(0.083mmol)在實(shí)施例3中描述的2-氯-6，7，8，9-四氫-5-(1H-吲唑-4-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-6-醇與在1ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中的8.09mg(0.17mmol)的氰化鈉和18.04mg(0.083mmol)的溴化鎳混合，并在微波中反應(yīng)(20bar，200℃，20分鐘)。對(duì)于后處理，將反應(yīng)混合物與5ml的乙酸乙酯混合。在加入2ml的水后，混合物在室溫下被強(qiáng)力攪拌15分鐘。用乙酸乙酯再振搖一次。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物。在干燥有機(jī)相后，并在離心分離溶劑后，在Flashmaster(胺相，流動(dòng)溶劑甲醇/二氯甲烷)上色譜純化殘余物。得到16.4mg(38.8％)的6，7，8，9-四氫-6-羥基-8，8-二甲基-5-{[7-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-2-腈(80％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝0.85(3H)，1.20(3H)，1.45(1H)，1.90-2.08(2H)，2.32-2.60(6H)，2.69(1H)，3.22(1H)，5.34(1H)，5.75(1H)，6.83(1H)，7.45-7.59(3H)，8.20(1H)。
實(shí)施例6
(5R*-順式)-5-{[6，7，8，9-四氫-6-羥基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮 2-(2-氯苯基)-2-甲基丙腈 將25g(164.92mmol)的2-氰化氯芐溶于250ml的二甲基甲酰胺中，將其與68g(346.33mmol)的碘代甲烷混合。在0℃，現(xiàn)在分批加入13.9g(346.33mmol)的氫化鈉懸浮液(w＝55-60％)。在室溫下攪拌過夜后，將該反應(yīng)混合物傾入冰水中，并用甲基叔丁基醚振搖三次。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，接著用鹽水洗滌。在用硫酸鈉干燥后，離心分離溶劑，在硅膠(流動(dòng)溶劑甲基叔丁基醚/己烷)上色譜純化殘余物。分離出27.25g(91.8％)期望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.99(6H)，7.24-7.33(2H)，7.40-7.50(2H)。
2-(2-氯苯基)-2-甲基丙醛 將27.25g(151.69mmol)上述的腈溶于510ml的甲苯中。在-70℃，滴加186.9ml的1.2摩爾DIBAH在甲苯中的溶液。在該溫度攪拌兩個(gè)半小時(shí)后，滴加26.1ml的異丙醇，接著滴加1.721的10％L-(+)-酒石酸溶液。在這種情況下，溫度上升?？傊谑覝叵聫?qiáng)力攪拌該批料一小時(shí)。在用甲基叔丁基醚萃取三遍后，用鹽水洗滌有機(jī)萃取物，干燥并離心分離溶劑。得到的殘余物(27.5g＝100％)被以粗制形式繼續(xù)反應(yīng)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.50(6H)，7.21-7.46(4H)，9.72(1H)。
1-氯-2-(3，3-二溴-1，1-二甲基丙-2-烯基)苯 將29.5g(112.31mmol)的三苯膦溶于350ml的二氯甲烷中。在加入7.34g(112.31mmol)的鋅粉后，將該批料冷卻至0℃，接著分批加入37.2g(112.31mmol)的四溴甲烷。在室溫?cái)嚢?6個(gè)小時(shí)后，滴加溶于140ml的二氯甲烷中的10g(54.75mmol)的2-(2-氯苯基)-2-甲基丙醛。在攪拌兩個(gè)小時(shí)后，將反應(yīng)混合物與350ml的己烷混合，強(qiáng)力攪拌，并經(jīng)由硅膠填充的玻璃料吸去。在用600ml的己烷/二氯甲烷(1∶1)洗滌殘余物后，蒸發(fā)濾液至干燥狀態(tài)。在硅膠(流動(dòng)溶劑乙酸乙酯/己烷)上色譜純化殘余物。然而，分離得到6.31g被證明是原料，因此將其再次用于反應(yīng)中形成雙鍵。
在這方面，在改良的變體中，將34.3g(103.46mmol)的四溴甲烷溶于414ml的二氯甲烷中，并在0℃分批混入54.4g(207.41mmol)的三苯膦。在0℃攪拌一小時(shí)后，滴加入溶于80ml的二氯甲烷的回收的6.31g(34.55mmol)的2-(2-氯苯基)-2-甲基丙醇。在室溫?cái)嚢柙撆线^夜。將反應(yīng)混合物傾入1.3升的己烷中。在強(qiáng)力攪拌一小時(shí)后，經(jīng)由硅藻土吸出，離心分離溶劑。在硅膠上(流動(dòng)溶劑乙酸乙酯/己烷)色譜純化殘余物。分離出4.67g(41.4％)期望的產(chǎn)物(仍包含一些原料)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.60(6H)，6.93(1H)，7.16-7.25(2H)，7.38(1H)，7.43(1H)。
1-氯-2-(1，1-二甲基丙-2-炔基)苯 將4.46g(13.66mmol)的上述二溴烯烴溶于180ml的四氫呋喃中，在-70℃與一滴一滴地加入的16.1ml(26.8mmol)的丁基鋰溶液(15％，在己烷中)混合。在該溫度攪拌兩小時(shí)后，小心地滴加2.7ml的水，接著，在室溫下強(qiáng)力攪拌該混合物兩小時(shí)。在反應(yīng)混合物與甲基叔丁基醚混合后，用水洗滌有機(jī)相，接著用鹽水洗滌。在干燥有機(jī)相后，離心分離溶劑，將殘余物(2.83g>100％)以粗制形式并入下一步驟中。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.71(6H)，2.30(1H)，7.16-7.20(2H)，7.30(1H)，7.63(1H)。
5-(2-氯苯基)-2-羥基-5-甲基-2-(三氟甲基)己-3-炔酸乙酯 將2.83g(15.84mmol)的1-氯-2-(1，1-二甲基丙-2-炔基)苯溶于150ml的四氫呋喃中，并將混合物冷卻至-60℃。在該溫度，現(xiàn)在滴加9.8ml(15.84mmol)的正丁基鋰溶液(15％，在己烷中)，接著，在0℃攪拌該批料兩小時(shí)。在再次冷卻至-60℃后，現(xiàn)在滴加1.9ml(15.84mmol)的三氟丙酮酸乙基酯。在室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入飽和氯化銨溶液中。在用甲基叔丁基醚萃取3遍后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物。在用硫酸鈉干燥后和在離心分離溶劑后，在Flashmaster上色譜純化殘余物。分離出2.4g(43.6％)期望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.49(3H)，1.79(6H)，4.12(1H)，4.41(2H)，7.17-7.25(2H)，7.39(1H)，7.58(1H)。
2-羥基-5-甲基-5-苯基-2-(三氟甲基)己酸乙酯 將2.3g(6.59mmol)與231mg的Pd/C(10％)和16ml的乙醇混合，在室溫下于氫氣氛中攪拌過夜。經(jīng)由玻璃折疊過濾器(glass-pleated filter)吸出催化劑，并離心分離濾液。分離出2.14g由期望的飽和產(chǎn)物和相應(yīng)的烯化合物組成的混合物。
對(duì)該混合物再進(jìn)行一次氫化(15ml的乙醇，214mg的Pd/C，氫氣氛，在室溫?cái)嚢?4小時(shí))。在經(jīng)由玻璃纖維過濾器吸出后，離心分離濾液并在Flashmaster上色譜純化殘余物。分離995.2mg(46.2％)的產(chǎn)物，其主要包含脫氯化合物。
MS(Cl)m/e(相對(duì)強(qiáng)度)336(100％) 2-羥基-5-甲基-5-苯基-2-(三氟甲基)己醛 將995.2mg(2.82mmol)的2-羥基-5-甲基-5-苯基-2-(三氟甲基)己酸乙酯溶于11.5ml的乙醚中，在0℃分批與82.79mg的氫化鋁鋰混合。在該溫度攪拌一小時(shí)后，小心滴加10ml飽和碳酸氫鈉溶液，接著，在室溫下強(qiáng)力攪拌該批料一小時(shí)。在用甲基叔丁基醚萃取3遍后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，用硫酸鈉干燥，離心分離溶劑。在Flashmaster上色譜純化剩余的殘余物，獲得211.3mg期望的醛。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.25-1.38(1H)，1.32(6H)，1.60-1.85(3H)，3.71(1H)，7.15-7.40(5H)，9.49(1H)。
5-{[4-(2-羥基-5-甲基-5-苯基-2-(三氟甲基)亞己基]氨基}喹啉-2(1H)-酮 在室溫下，將211mg(0.684mmol)的上述醛和109.8mg(0.684mmol)的5-氨基喹啉-2(1H)-酮在2.6ml的冰醋酸中攪拌三天。離心分離該批料，直至達(dá)到干燥狀態(tài)，并在Flashmaster上色譜純化殘余物。分離出177.9mg(57.7％)期望的亞胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.30-1.40(6H)，1.41-2.00(4H)，4.70(1H)，6.68-6.80(2H)，7.13-7.25(1H)，7.25-7.35(4H)，7.40(1H)，7.52(1H)，7.82(1H)，8.11(1H)。
(5R*-順式)-5-{[6，7，8，9-四氫-6-羥基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮 將83.85mg(0.19mmol)的剛才描述的亞胺溶于一毫升的二氯甲烷中。在冷卻至0℃后，將1.9ml的一摩爾的三溴化硼溶液滴加入二氯甲烷中。接著，在室溫下攪拌該批料14天。將所述反應(yīng)混合物傾入由飽和碳酸氫鈉溶液和冰組成的混合物，用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥，離心分離溶劑。在Flashmaster上色譜純化剩余的殘余物。分離出10.8mg(13％)期望的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO[d6])δ＝1.28-1.50(7H)，1.73-1.87(1H)，1.89-2.01(1H)，2.10-2.23(1H)，5.14(1H)5.72(1H)，6.20-6.55(3H)，7.00-7.12(2H)，7.20(1H)，7.30(1H)，7.40(1H)，8.19(1H)，11.5(1H)。
根據(jù)使用相應(yīng)的亞胺，類似地可以合成下述物質(zhì) 5-{[6，7，8，9-四氫-6-羥基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}異喹啉-1(2H)-酮； 5-{[6，7，8，9-四氫-6-羥基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮； 5-{[6，7，8，9-四氫-6-羥基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}2，3-二氫異吲哚-1-酮； 5-{[6，7，8，9-四氫-6-羥基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}-異苯并吡喃-1-酮； 9，9-二甲基-5-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-醇； 9，9-二甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-醇； 9，9-二甲基-5-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-醇； 5-{[1-氯-6，7，8，9-四氫-6-羥基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮； 1-氯-9，9-二甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-醇； 5-{[2-氯-6，7，8，9-四氫-6-羥基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮； 2-氯-9，9-二甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-醇； 5-{[1-氯-2-氟-6，7，8，9-四氫-6-羥基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮； 1-氯-2-氟-9，9-二甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-醇； 5-{[2-氯-1-氟-6，7，8，9-四氫-6-羥基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮； 2-氯-1-氟-9，9-二甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-醇； 5-{[1-溴-6，7，8，9-四氫-6-羥基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮； 1-溴-9，9-二甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-醇； 5-{[2-溴-6，7，8，9-四氫-6-羥基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮； 2-溴-9，9-二甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-醇； 5-{[1-溴-2-氯-6，7，8，9-四氫-6-羥基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮； 1-溴-2-氯-9，9-二甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-醇； 5-{[2-溴-1-氯-6，7，8，9-四氫-6-羥基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮； 2-溴-1-氯-9，9-二甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-醇； 5-{[1，2-二氯-6，7，8，9-四氫-6-羥基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮； 1，2-二氯-9，9-二甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-醇。
不需要進(jìn)一步詳細(xì)描述，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用前述說明書充分運(yùn)用本發(fā)明。因此，下述優(yōu)選的具體實(shí)施方案僅僅是說明性的，且不以任何方式限定公開內(nèi)容的其余部分。
除非另有說明，在上述和在下述實(shí)施例中，所有的溫度以未校正的攝氏溫度列出，所有的份數(shù)和百分?jǐn)?shù)為重量份或重量百分?jǐn)?shù)。
將本文引用的所有申請(qǐng)、專利和出版物公開的內(nèi)容和2005年3月22日申請(qǐng)的相應(yīng)德國申請(qǐng)102005014090.4及2005年4月11日申請(qǐng)的系列號(hào)為60/669,885的美國臨時(shí)申請(qǐng)引入本文作為參考。
前述實(shí)施例可以通過用本發(fā)明的一般或特定描述的反應(yīng)物和/或操作條件取代用于在前述實(shí)施例中使用的來重復(fù)，具有類似的結(jié)果。
從上述說明書，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定本發(fā)明的基本特征，在不背離其精神和范圍內(nèi)，可以進(jìn)行本發(fā)明的各種改變和修飾以使其適應(yīng)不同用法和條件。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物
其中
R1和R2彼此獨(dú)立地指氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基或硝基，或者
R1和R2共同表示選自下述的基團(tuán)
-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-、-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，且末端原子連接至直接相鄰的環(huán)碳原子，或NR8R9，
其中R8和R9彼此獨(dú)立地可以為氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R11指氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、任選取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基或(C1-C5)全氟烷基，
R12指氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、任選取代的(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基，
R3指C1-C10-烷基，其任選地可以被選自下述的基團(tuán)取代1-3個(gè)羥基、鹵素原子或1-3個(gè)(C1-C5)烷氧基、
任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基、
任選取代的雜環(huán)基、
任選取代的芳基、
單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代(C1-C5)烷基(其自身可任選地被1-3個(gè)羥基或1-3個(gè)COOR10基取代，其中R10指任意羥基保護(hù)基、苯甲基或C1-C10-烷基)、(C1-C5)烷氧基、鹵素原子或環(huán)外亞甲基，且其任選地含有1-3個(gè)氮原子和/或1-2個(gè)氧原子和/或1-2個(gè)硫原子和/或1-2個(gè)酮基，
其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至5H-苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的胺，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羥基、基團(tuán)OR10或O(CO)R10基，
R5指(C1-C5)烷基或任選地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)亞烷基(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)亞烯基(C3-C7)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C1-C8)亞烷基雜環(huán)基、(C2-C8)亞烯基雜環(huán)基、芳基、(C1-C8)亞烷基芳基、(C2-C8)亞烯基芳基、(C2-C8)亞炔基芳基、單環(huán)或雙環(huán)雜芳基、(C1-C8)亞烷基雜芳基或(C2-C8)亞烯基雜芳基，所述單環(huán)或雙環(huán)雜芳基任選地被選自下述的基團(tuán)取代1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C5)烷基、1-2個(gè)(C1-C5)烷氧基、1-3個(gè)鹵素原子或1-2個(gè)環(huán)外亞甲基，且含有1-3個(gè)氮原子和/或1-2個(gè)氧原子和/或1-2個(gè)硫原子，
其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至5H-苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化，
R6和R7彼此獨(dú)立地指氫原子、甲基或乙基，或者與5H-苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的碳原子共同表示(C3-C6)環(huán)烷基環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的立體異構(gòu)體，
其中
R1和R2彼此獨(dú)立地指氫原子、羥基、鹵素原子、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基或硝基，或者R1和R2共同表示選自下述的基團(tuán)-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，
其中n＝1或2，且末端原子連接至直接相鄰的環(huán)碳原子，
或NR8R9，
其中R8和R9彼此獨(dú)立地可以為氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R11和R12指氫原子，
R3指C1-C10-烷基，其任選地可以被選自下述的基團(tuán)取代1-3個(gè)羥基、鹵素原子或1-3個(gè)(C1-C5)烷氧基、
任選取代的苯基或萘基、
單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其任選地被選自下述的基團(tuán)取代1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C5)烷基、1-2個(gè)(C1-C5)烷氧基，1-3個(gè)鹵素原子或1-2個(gè)環(huán)外亞甲基，且含有1-3個(gè)氮原子和/或1-2個(gè)氧原子和/或1-2個(gè)硫原子，
其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的胺，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羥基，
R5指(C1-C5)烷基或任選地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、芳基、(C1-C8)亞烷基芳基、(C2-C8)亞烯基芳基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)亞烷基(C3-C7)環(huán)烷基或(C2-C8)亞烯基(C3-C7)環(huán)烷基，
R6和R7彼此獨(dú)立地指氫原子、甲基或乙基，或者與苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的碳原子共同表示(C3-C6)環(huán)烷基環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的立體異構(gòu)體，
其中
R1和R2彼此獨(dú)立地指氫原子、羥基、鹵素原子、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基或硝基，或者R1和R2共同表示選自下述的基團(tuán)-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-和-(CH2)n+2-，
其中n＝1或2，且末端原子連接至直接相鄰的環(huán)碳原子，或NR8R9，
其中R8和R9彼此獨(dú)立地可以為氫、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R11和R12指氫原子，
R3指C1-C10-烷基，其任選地可以被選自下述的基團(tuán)取代1-3個(gè)羥基、鹵素原子或1-3個(gè)(C1-C5)烷氧基、
任選取代的苯基、
單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其任選地被下述基團(tuán)取代1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C5)烷基、1-2個(gè)(C1-C5)烷氧基、1-3個(gè)鹵素原子或1-2個(gè)環(huán)外亞甲基，且含有1-3個(gè)氮原子和/或1-2個(gè)氧原子和/或1-2個(gè)硫原子，其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的胺，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羥基，
R5指(C1-C5)烷基或任選地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、芳基、(C1-C8)亞烷基芳基、(C2-C8)亞烯基芳基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)亞烷基(C3-C7)環(huán)烷基或(C2-C8)亞烯基(C3-C7)環(huán)烷基，
R6和R7彼此獨(dú)立地指氫原子、甲基或乙基，或者與5H-苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的碳原子共同表示(C3-C6)環(huán)烷基環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的立體異構(gòu)體，
其中
R1和R2彼此獨(dú)立地指氫原子、羥基、鹵素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)全氟烷基或氰基，或者
R1和R2共同表示選自下述的基團(tuán)-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，
其中n＝1或2，且末端原子連接至直接相鄰的環(huán)碳原子，
R11和R12指氫原子，
R3指C1-C10-烷基，其任選地可以被選自下述的基團(tuán)取代1-3個(gè)羥基，鹵素原子，任選地被C1-C5烷基、鹵素、羥基或C1-C5烷氧基取代的苯基、酞基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至5H-苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的胺，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被下述基團(tuán)取代1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C3)烷基、1-2個(gè)(C1-C3)烷氧基、1-3個(gè)鹵素原子或1-2個(gè)環(huán)外亞甲基，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羥基，
R5指(C1-C5)烷基或任選地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基，
R6和R7彼此獨(dú)立地指氫原子、甲基或乙基，或者與苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的碳原子共同表示(C3-C6)環(huán)烷基環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的立體異構(gòu)體，
其中
R1和R2彼此獨(dú)立地指氫原子、羥基、鹵素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)全氟烷基、氰基、(C1-C5)烷氧基，或者共同表示(C1-C2)亞烷基二氧基，由此則R1和R2必須直接相鄰，
R3指任選地被C1-C5烷基、鹵素、羥基或C1-C5烷氧基取代的苯基、酞基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮雜萘酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，7-或1，8-二氮雜萘基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，
其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的胺，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被下述基團(tuán)取代1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C3)烷基、1-2個(gè)環(huán)外亞甲基，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羥基，
R5指(C1-C5)烷基或任選地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基，
R6和R7彼此獨(dú)立地指氫原子、甲基或乙基，或者與苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的碳原子共同表示(C3-C6)環(huán)烷基環(huán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的立體異構(gòu)體，
其中
R1和R2彼此獨(dú)立地指氫原子、羥基、鹵素原子、(C1-C3)烷基、CF3基、氰基或甲氧基，
R11和R12指氫原子，
R3指任選地被C1-C3-烷基、鹵素、羥基、C1-C3-烷氧基或甲基吡咯烷-2-酮-5-基取代的異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、二氫吲哚酮基或二氫異吲哚酮基，
其中這些基團(tuán)可以經(jīng)由任意位置連接至苯并環(huán)庚烯系統(tǒng)的胺，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被下述基團(tuán)取代1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C3)烷基或1-2個(gè)環(huán)外亞甲基，且任選地可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羥基，
R5指完全氟化的(C1-C3)烷基，
R6和R7彼此獨(dú)立地指氫原子或甲基或乙基。
7.前述權(quán)利要求之一的立體異構(gòu)體用于制備藥劑的用途。
8.權(quán)利要求1-5的立體異構(gòu)體用于制備用于治療炎性疾病的藥劑的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，用于制備用于治療下述病癥的藥劑
-伴隨炎性、過敏和/或增生過程的肺病，
-伴隨炎性、過敏和/或增生過程的風(fēng)濕性疾病、自身免疫性疾病或關(guān)節(jié)疾病，
-伴隨炎性和/或增生過程的變態(tài)反應(yīng)或偽變態(tài)反應(yīng)疾病，
-伴隨炎性、過敏和/或增生過程的皮膚病，
-伴隨炎性、過敏和/或增生過程的眼病，
-伴隨炎性、過敏和/或增生過程的耳、鼻及喉部疾病，或伴隨炎性、過敏和/或增生過程的內(nèi)分泌疾病。
10.藥物制劑，其包含至少一種權(quán)利要求1-5的立體異構(gòu)體或其混合物及藥學(xué)相容的載體。
11.制備通式I的立體異構(gòu)體的方法，其特征在于通過加入無機(jī)酸或有機(jī)酸或路易斯酸環(huán)化通式II的立體異構(gòu)體
其中基團(tuán)具有上述指示的含義。
12.制備其中A-D指-CH2-(CR6R7)-(CH2)-C(OH)(CF3)-的權(quán)利要求11的通式II的化合物(通式IIa的化合物)的方法，其中使LG指氯化物、溴化物、碘化物、硫酸酯或磺酸酯的通式III的化合物在有機(jī)溶劑中，在堿性條件下與通式IV的醛反應(yīng)成通式V的化合物，在相轉(zhuǎn)移催化下用通常使用的相轉(zhuǎn)移催化劑以形成通式V的化合物，
接著，在Homer-Wittig條件下，使醛V與試劑VI反應(yīng)，其中Rx指(C1-C3)烷基或苯甲基，得到通式VII的化合物，在根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法皂化該酯后，
在酸性條件下裂解烯醇醚，并將得到的α-酮酸在通常使用的酸性條件下用醇Ry-OH酯化以形成通式VIII的α-酮酸酯，其中Ry指(C1-C5)烷基，使式VIII的α-酮酸酯與Ruppert’s試劑CF3Si(CH3)3反應(yīng)，
且在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下將其還原以形成醛X，接著，如已經(jīng)在現(xiàn)有技術(shù)中描述的，使醛X與通式R3-NH2的胺反應(yīng)以形成通式IIa的亞胺，其中R3具有在前述權(quán)利要求中指出的含義，且A-D指-CH2-(CR6R7)-(CH2)-C(OH)(CF)3-，通式IIa的亞胺可以進(jìn)一步根據(jù)權(quán)利要求11反應(yīng)
13.制備A-D指-(CR6R7)-(CH2)2-C(OH)(CF3)-的權(quán)利要求11的通式II的化合物(通式IIb的化合物)的方法，其中任選地使通式XI的腈順次與氫化鈉及相應(yīng)的鹵代烷R6-Hal和/或R7-Hal或Hal-[(C2-C5)亞烷基]-Hal反應(yīng)以形成通式XII的化合物，
將通式XII的化合物在通常條件下還原以形成醛
接著與CBr4/三苯膦反應(yīng)，任選地添加鋅以形成通式XIII的化合物，
用丁基鋰將通式XIII的化合物轉(zhuǎn)化成乙炔，且用CF3-(CO)COORy轉(zhuǎn)化成酯XIV，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法氫化酯XIV以形成通式VIIIb的酯，并類似于權(quán)利要求12的方法將其還原成醛
且與胺R3-NH2反應(yīng)以形成通式IIb的亞胺，
其中R3具有在前述權(quán)利要求中指出的含義，且其中A-D指-(CR6R7)-(CH2)2-C(OH)(CF3)-，式IIb的亞胺可以進(jìn)一步根據(jù)權(quán)利要求11反應(yīng)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的通式I的立體異構(gòu)體，其為與生理學(xué)相容的陰離子成的鹽的形式。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的立體異構(gòu)體，其為它們的鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽或琥珀酸鹽的形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的多取代的5H-苯并環(huán)庚烯衍生物，其中R3代表任選地可被1-3個(gè)羥基、鹵素原子或1-3個(gè)(C1-C5)烷氧基取代的C1-C10-烷基，任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的芳基或其他取代基；A代表-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基；D代表-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基；R4代表羥基、OR10基或O(CO)R10基；R5代表(C1-C5)烷基或任選地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C8)亞烷基(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)亞烯基(C3-C7)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C1-C8)亞烷基雜環(huán)基、(C2-C8)亞烯基雜環(huán)基、芳基、(C1-C8)亞烷基芳基、(C2-C8)亞烯基芳基、(C2-C8)亞炔基芳基或其他取代基。所述其他取代基在權(quán)利要求中說明。本發(fā)明還涉及用于制備所述衍生物的方法及它們作為抗炎藥的用途。
文檔編號(hào)C07D211/88GK101146773SQ200680009637
公開日2008年3月19日 申請(qǐng)日期2006年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月22日
發(fā)明者H·雷溫克爾, 維·阮, M·貝格爾, H·舍克 申請(qǐng)人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司