哌嗪化合物的藥用鹽制備的制作方法

專利名稱：：哌嗪化合物的藥用鹽制備的制作方法哌溱化合物的藥用鹽制備發(fā)明領域本專利申請充分公開了制備藥用鹽的新方法。它尤其公開了合成哌嗪化合物例如哌嗪，4-[4-[(R)-[l-[(環(huán)丙基磺酰基)-4-哌啶基](3-氟苯基)曱基]-3(S)-甲基-l-哌嗪基]-l-[(4,6-二曱基-5-嘧啶基)羰基]-4-曱基哌啶(式l)的藥用鹽的新方法。還公開了制備富含期望的特定旋轉異構體構型的藥用鹽的方法。發(fā)明背景在Miller的美國專利號6,720,325中公開了4-[4-[(R)-[l-[(環(huán)丙基磺?；?-4-哌啶基](3-氟苯基)甲基]-3(S》曱基-1-哌嗪基]-1-[(4,6-二甲基-5-嘧啶基)羰基]-4-甲基哌啶(式1)，該專利通過引用結合到本文中。美國專利號6,720,325公開了包括式I化合物的幾種新的CCR5受體拮抗劑，它們可用于治療AIDS和有關的HIV感染。據(jù)報道，CCR5受體還介導例如以下炎性疾病中的細胞轉移關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、異位性皮炎、銀屑病、嗜喘和過敏，預期此類受體抑制劑可用于治療此類疾病和治療其它炎性疾病或病癥，例如炎性腸病、多發(fā)性》更化、實體器官移植排斥和移植物抗宿主疾病。通常，使用藥用化合物的藥學上可接受的鹽。對CCR5受體拮抗劑例如式I化合物而言也是如此，這使得制備此類化合物的藥學上可接受的鹽尤為重要。式I化合物有兩個手性中心，且這些手性中心的絕對構型由化學合成控制。但是，式I化合物以一種或多種旋轉異構體的混合物形式存在。由關于圖1和流程1中標記為"a"的酰胺鍵被阻旋轉得到兩種旋轉異構體(兩者之間為非對映異構-關系)。對于本發(fā)明的目的而言，旋轉異構體1的對映體僅視為旋轉異構體1，旋轉異構體2的對映體僅視為旋轉異構體2,通過以下實例這將顯而易見。這兩種旋轉異構體可表示為旋轉異構體1和2,按照它們在HPLC柱中洗脫順序，旋轉異構體1為第一個洗脫組分，旋轉異構體2為第二個洗脫組分。圖1流程1說明兩個實例旋轉異構體圍繞酰胺鍵的旋轉。流程1雖然鹽的通用合成方法通常得到1:1的旋轉異構體1和2,但優(yōu)選尋找優(yōu)先得到富含某些旋轉異構體的旋轉異構體混合物的合成方法。2002年11月26日提交的待審美國專利申請序號10/305,100描述了聯(lián)哌啶化合物藥用鹽的制備，其中該方法導致形成富含某種旋轉異構體的旋轉異構體混合物。優(yōu)選尋找合成哌溱化合物的方法，該方法優(yōu)先得到富含某些旋轉異構體的旋轉異構體混合物。鑒于酰胺中旋轉阻力相當小，因而旋轉期短并發(fā)生快速相互轉化的情況(參見例如"Cowpre/^ra/veOrga"/cC72ew&^y',Vol.2,ed.I.0.Sutherland,PergamonPress,NewYork,1979，笫987-988頁)，需要得到優(yōu)先富含期望旋轉異構體的旋轉異構體混合物的新方法。發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明公開了制備堿性化合物，例如取代的哌嗪化合物的鹽的旋轉異構體混合物的方法，其中所述混合物包含鹽的一種或多種旋轉異構體的摩爾百分比高(即優(yōu)先富含)于該鹽的其它相應一種或多種的旋轉異構體，該方法包括使所述堿性化合物與酸反應，該酸和溶劑混合。本發(fā)明還教授了制備藥用鹽的方法。另外，還教授了高收率形成式I化合物的鹽或藥用鹽的方法。它還教授了直接制備式I化合物的鹽的特定旋轉異構體的方法，該異構體的收率高，且摩爾百分比比鹽的其它相應的旋轉異構體高。如此制備過程中，可保持式I化合物的立體化學不受影響。另外，它還確保形成堿性化合物的鹽的旋轉異構體混合物，其中所述混合物包含鹽的一種或多種旋轉異構體的摩爾百分比比該鹽的其它相應的旋轉異構述酸與溶劑混合。術語"高收率，，是指期望富含的產物的收率高于約50%。因此,與先前已知得到1:1的旋轉異構體1和2的鹽的方法不同，本發(fā)明方法提供得到直接選擇形成不等比例的期望旋轉異構體的鹽的方法。術語"較高摩爾百分比"是指與其它相應的一種或多種旋轉異構體(或非對映體)相比，以至少約55:45的摩爾百分比選擇性優(yōu)選形成一種或多種某種旋轉異構體(或非對映體)。在本發(fā)明方法中，直接形成這種不同比例的旋轉異構體(或非對映體)受具體酸和堿性化合物之間反應中獨特選擇的溶劑介質影響。術語'直接'表示'無需另外的步驟即可分離得到50:50的旋轉異構體，，例如在常規(guī)方法中。因此，例如如果旋轉異構體2是期望的一種具有高藥物活性的異構體，則本發(fā)明方法可直接得到該旋轉異構體，無需通過先前已知方法制備等摩爾的旋轉異構體1和2的混合物，然后繁瑣地分離該混合物；這種分離可能或可能不得到理想收率的期望鹽，且該方法還可能耗費昂貴。因為藥用組合物的活性可因它們包含的鹽的種類不同而不同，因此本發(fā)明提供獨特的方法，該方法以富含旋轉異構體的高含量得到期望的具有優(yōu)良藥物活性的特定鹽。在式I化合物的情況中，通過創(chuàng)造性選擇酸(用于形成鹽)和用于鹽形成反應的溶劑介質，本發(fā)明方法實現(xiàn)了優(yōu)先形成這些異構體。制備不同比例的式I化合物的鹽的旋轉異構體的本發(fā)明方法具有幾個優(yōu)點經濟、易于規(guī)?；a、以高收率獲得所期望優(yōu)先富含旋轉異構體比例的異構體，且具有實用性。發(fā)明詳述在一個實施方案中，本發(fā)明公開了新的易于操作的方法，該方法高收率制備式I化合物的藥用鹽。它還教授了以高收率優(yōu)先制備式I化合物的鹽的特定旋轉異構體的方法。本發(fā)明方法包括為了得到鹽的不同比例的旋轉異構體，使式I化合物(或相似的堿)與酸進行普通反應，所述酸和選擇的溶劑介質混合。術語"混合"是指本領域技術人員已知的成分間的物理4^觸，例如溶液、懸浮液、乳液通過基質接觸，例如過柱運行等。在以下實施例之一所示說明中，當在丙酮中制備時，式I化合物的固體苯磺酸鹽中l(wèi):2異構體對的比率分別是l:99。但是，當在EtOH/MTBE中制備時，該比率變?yōu)?:93。可通過換成以下所示酸和溶劑，類似地制備其它鹽。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中的方法，其中所述鹽的一種或多種旋轉異構體與所述鹽的其它相應一種或多種旋轉異構體的所述摩爾百分比為45:55。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述鹽的一種或多種旋轉異構體與所述鹽的其它相應一種或多種旋轉異構體的所述摩爾百分比為25:75。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述鹽的一種或多種旋轉異構體與所述鹽的其它相應一種或多種旋轉異構體的所述摩爾百分比為至少約10:90。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述鹽的一種或多種旋轉異構體與所述鹽的其它相應一種或多種旋轉異構體的所述摩爾百分比為5:95。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中一種旋轉異構體存在的量占鹽存在的總量大于約55%摩爾。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中一種旋轉異構體存在的量占鹽存在的總量大于約75%摩爾。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中一種旋轉異構體存在的量占鹽存在的總量大于約90%摩爾。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中一種旋轉異構體存在的量占鹽存在的總量大于約95%摩爾。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述取代的哌溱基化合物是藥用化合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述酸是藥用酸。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述酸按相對于所述取代的哌溱基化合物約1:1至約3:1的比例使用。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述溶劑按相對于所迷取代的哌噪基化合物約5:1至約20:1的比例使用。在另一方面，本發(fā)明涉及其中所述取代的哌,基化合物具有式I結構的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式I在還另一方面，本發(fā)明涉及以下方法其中所述較高摩爾百分比是指與所述式I化合物的鹽的旋轉異構體2相比，所述式I化合物的鹽的旋轉異構體1的濃度。在還另一方面，本發(fā)明涉及以下方法其中所述較高摩爾百分比是指與所述式I化合物的鹽的旋轉異構體1相比，所述式I化合物的鹽的旋轉異構體2的濃度。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述鹽選自苯磺酸鹽、煙酸鹽、苯甲酸鹽、鹽酸鹽、戊二酸鹽、D-10-樟腦磺酸鹽和2-酮基戊二酸鹽。在還另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述鹽是苯磺酸鹽。在又另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中通過使式I化合物與苯磺酸在溶劑中反應，制備所述苯磺酸鹽。在再又另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中在約0-80°C下形成所述苯磺酸鹽。在再又另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述鹽是D-10-樟腦磺酸鹽。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中通過使式I化合物與D-10-樟腦磺酸在酯溶劑中反應，制備所述D-10-樟腦磺酸鹽。在又另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中通過使式I化合物與D-10-樟腦磺酸在乙酸乙酯中反應，制備所述D-10-樟腦磺酸鹽。在還另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述鹽是戊二酸鹽。在再又另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中通過使所述式I化合物與戊二酸在腈溶劑中反應，制備所述戊二酸鹽。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述腈是乙腈。在還另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述鹽是2-酮基戊二酸鹽。在又另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中通過使所述式I化合物與2-酮基戊二酸在腈溶劑中反應，制備所述2-酮基戊二酸鹽。在再又另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述腈是乙腈。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述鹽是煙酸鹽。在還另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中通過使所述式I化合物與煙酸在水中反應，制備所述煙酸鹽。在又另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述鹽是苯曱酸鹽。在再又另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中通過使所述式I化合物與苯甲酸在水和丙酮溶劑的混合物中反應，制備所述苯曱酸鹽。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述溶劑是水、酮、醚、酉旨、醇、腈、烴或其混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述酯溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯及其混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述醇溶劑選自曱醇、乙醇、異丙醇及其混合物，所述腈是乙腈，且所述醚是四氫呋喃('THF')，和所述烴是甲苯。在另一方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物的苯磺酸鹽的旋轉異構體混合物的方法，其中所述混合物包含苯磺酸鹽的一種或多種旋轉異構體的摩爾百分比比該苯磺酸鹽的其它相應一種或多種旋轉異構體的高，所述方法包括(a)在溶劑中，制備所述式I化合物的第一充分混合物；(b)將所述第一充分混合物保持在約0-10。C;(c)在與步驟(a)中所述相同或不同的溶劑中，制備苯磺酸的第二充分混合物；(d)使所述第一充分混合物與所述第二充分混合物在0-10。C下合并，制備合并的混合物，并將該合并的混合物加熱，誘導苯磺酸鹽結晶；和(e)將該苯磺酸鹽分離。在另一方面，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述苯磺酸鹽的一種旋轉異構體與所述苯磺酸鹽的其它相應旋轉異構體的所述摩爾百分比為45:55。在還另一方面，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述苯磺酸鹽的一種旋轉異構體與所述苯磺酸鹽的其它相應旋轉異構體的所述摩爾百分比為25:75。在又另一方面，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述苯磺酸鹽的一種旋轉異構體與所述苯磺酸鹽的其它相應旋轉異構體的所述摩爾百分比為10:90。在再又另一方面，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述苯磺酸鹽的一種旋轉異構體與所述苯磺酸鹽的其它相應旋轉異構體的所述摩爾百分比為5:95。在另一方面，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述溶劑是水、酮、醚、酯、醇、腈、烴或其混合物。在另一方面，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述酯溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯及其混合物。在還另一方面，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述酯溶劑是乙酸異丙酯。在又另一方面，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述酮溶劑是丙酮。在又還另一方面，本發(fā)明涉及這樣的方法'.其中所述醚溶劑是THF。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述腈溶劑是乙腈。在還另一個實施方案中，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述烴溶劑是甲苯。在又另一個實施方案中，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述醇溶劑選自曱醇、乙醇、異丙醇及其混合物。在再又另一個實施方案中，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述醇溶劑是乙醇。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述溶劑包括乙酸異丙酯和乙醇。在另一方面，本發(fā)明涉及取代的哌。秦基化合物的鹽的旋轉異構體混合物，其中所述混合物包含所述鹽的一種或多種旋轉異構體的摩爾百分比比該鹽的其它相應一種或多種旋轉異構體的高?？赏ㄟ^包括使所述取代的哌。秦基化合物與酸反應的方法制備所述鹽，該酸與溶劑混合。這里，溶劑又可以是水、酮、醚、酯、醇、腈、烴或其混合物。在還另一方面，本發(fā)明涉及混合物，其中所述取代的哌溱基化合物是式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>式I所述酸是苯磺酸，所述鹽是苯磺酸鹽，且苯磺酸鹽的一種旋轉異構體與所述苯磺酸鹽的其它相應旋轉異構體的所述摩爾百分比為45:55。溶劑可同上所述?；旌衔镏械柠}可選自乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物/二鹽酸鹽、檸檬酸鹽、N,N-二(脫氫松香基)乙二胺、依地酸鹽、1，2-乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、戊二酸鹽、2-酮基戊二酸鹽，對乙醇酰氨基苯基胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、?？怂猁}、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、羥萘曱酸鹽、碘化物、乳酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷基磺酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、曱基溴化物、曱基硝酸鹽、曱基硫酸鹽、粘酸鹽、頭孢孟多酯鈉(nafate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、樸姆酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鈉、硬脂酸鹽、^4式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、曱苯磺酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽/酒石酸氫鹽、8-氯茶堿鹽、三乙基碘化物(triethiodide)、己二酸鹽、藻酸鹽、氨基水楊酸鹽、脫水亞曱基檸檬酸鹽、檳榔堿、天冬氨酸鹽、硫酸氫鹽、丁基溴化物、樟腦酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫溴酸鹽、丁二酸氫鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、氫氟酸鹽、氫碘酸鹽、亞甲基雙(水楊酸鹽(salicyclate))、萘二磺酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯巴比妥酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、硫氰酸鹽、十一烷酸鹽、乙酰氨基乙酸鹽、N-乙?；?L-天冬酰胺鹽、N-乙?；装彼猁}、金剛烷酸鹽(adamantoate)、己二酸鹽(adipoate)、N-烷基氨基磺酸鹽、蒽醌-1,5-二磺酸鹽、阿拉伯糖酸內酰胺硫酸鹽(arabolactansulfate)、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、甜茱堿、肉堿、4-氯-間曱苯磺酸鹽、癸酸鹽、二乙?；蛩猁}、二千基乙二胺、二甲胺、二愈創(chuàng)木基磷酸鹽、琥珀酸二辛酯磺酸鹽、樸酸鹽、果糖-l,6-二磷酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、L-谷氨酰胺鹽、羥萘曱酸鹽、十二烷基硫酸鹽、賴氨酸、2-萘磺酸鹽、辛酸鹽、單寧酸鹽和可可堿乙酸鹽。在特定的實施方案中，本發(fā)明涉及取代的哌嗪基化合物的苯磺酸鹽，其中所述取代的哌嗪基化合物具有下式OCH3在另一個特定的實施方案中，本發(fā)明涉及取代的哌。秦基化合物的D-10-樟腦磺酸鹽，其中所述取代的哌溱基化合物具有下式在還另一個特定的實施方案中，本發(fā)明涉及取代的哌嗪基化合物的戊二酸鹽，其中所述取代的哌嗪基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在又另一個特定的實施方案中，本發(fā)明涉及取代的哌嗪基化合物的2-酮基戊二酸鹽，其中所述取代的哌嗪基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在再又另一個特定的實施方案中，本發(fā)明包括取代的哌溱基化合物的煙酸鹽，其中所述取代的哌溱基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在又還另一個特定的實施方案中，本發(fā)明涉及取代的哌嗪基化合物的苯曱酸鹽，其中所述取代的哌。秦基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>另外，本發(fā)明包括取代的哌嗪基化合物的鹽酸鹽，其中所述取代的哌口泰基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>此外，本發(fā)明涉及使式1化合物的鹽的旋轉異構體選擇性結的方法所述方法包括使所述式1化合物與酸反應，該酸與溶劑混合。雖然，在本文中作為式I化合物的具體期望旋轉異構體的制備進行了描述和說明，但這些方法一般可適用于由堿性藥物成分制備藥用鹽。通過適當選擇溶劑介質，堿性化合物與酸(鹽由其衍生)反應，形成鹽，以富集的摩爾百分比選擇性得到期望的旋轉異構體成分。因此，在另一個實施方案中，本發(fā)明提供以不等比例的旋轉異構體或旋轉異構體對，直接制備期望的堿性化合物的鹽的新、簡單方法。在又另一個實施方案中，本發(fā)明教授了以高收率形成藥用鹽和旋轉異構體混合物的選擇性。以下所列非限定性陰離子包含代表合適的酸的陰離子，此類酸可用于形成本發(fā)明的鹽。有用鹽的所列陰離子包括例如乙酸根、苯磺酸根、苯曱酸根、碳酸氫根、溴離子、依地酸鈣、樟腦磺酸根、碳酸根、氯離子/二氬氯酸根、檸檬酸根、N,N-二(脫氫松香基)乙二胺、依地酸根、1,2-乙二磺酸根、乙磺酸根、富馬酸根、葡庚酸根、葡糖酸根、谷氨酸根、對乙醇酰氨基苯基胂酸根、己基間苯二酚陰離子、?？怂岣?、氫溴酸根、氫氯酸根、2-羥基乙磺酸根、羥萘曱酸根、碘離子、乳酸根、乳糖酸根、十二烷基磺酸根、蘋果酸根、馬來酸根、扁桃酸根、曱磺酸根、甲基溴離子、甲基硝酸根、甲基硫酸根、粘酸根、頭孢孟多酯鈉、萘磺酸根、硝酸根、樸姆酸根、泛酸根、磷酸根/二磷酸根、聚半乳糖醛酸根、水楊酸根、琥珀酸鈉、硬脂酸根、堿式乙酸根、琥珀酸根、硫酸根、甲苯磺酸根、單寧酸根、酒石酸根/酒石酸氫根、8-氯茶堿陰離子、三乙基碘離子、己二酸根、藻酸根、氨基水楊酸根、脫水亞曱基檸檬酸根、檳榔堿、天冬氨酸根、硫酸氫根、丁基溴離子、樟腦酸根、二葡糖酸根、二氫溴酸根、丁二酸氫根、甘油磷酸根、半硫酸根、氫氟酸根、氫碘酸根、亞甲基雙(水楊酸根)、萘二磺酸根、草酸根、果膠酸根、過硫酸根、苯巴比妥酸根、苦味酸根、丙酸根、硫氰酸根、十一烷酸根、乙酰氨基乙酸根、N-乙?；?L-天冬酰胺陰離子、N-乙酰基胱氨酸根、金剛烷酸根、己二酸根、N-烷基氨基磺酸根、蒽醌-l,5-二磺酸根、阿拉伯糖酸內酰胺硫酸根、精氨酸根、天冬氨酸根、甜菜堿、肉堿、4-氯-間甲苯磺酸根、癸酸根、二乙酰基硫酸根、二芐基乙二胺、二曱胺、二愈創(chuàng)木基磷酸根、琥珀酸二辛酯磺酸根、樸酸根、果糖-1,6-二磷酸根、葡萄糖磷酸根、L-谷氨酰胺陰離子、羥萘曱酸根、十二烷基硫酸根、賴氨酸、2-萘磺酸根、辛酸根、單寧酸根和可可^成乙酸根。另外，在例如以下文獻中論述了通常認為適用于由石威性藥物化合物開j成藥用鹽的酸S.Berge等，Jbwmct/o/P/wrmcrcewf/c"/Sc7'e"ces(1977)66(1),1-19;P.Gould,她鹿"',/J.。/尸/2,騰M"as(1986)33201-217;Anderson等，"T/iePracfz'ceo/Me^c&a/C/2em&^y'(1996),AcademicPress,NewYork;Stahl等，"/f朋必oo/:P/wr脂cew"ca/Sa/":Se/ec"o"awd7化"(2002)，Wiley-VCH,Zurich;和T1/^Soo/c(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.在其網(wǎng)？占上)。這些公開文獻通過引用結合到本文中。一般而言，通過堿性化合物與酸反應形成鹽的已知方法得到等比例的旋轉異構體或旋轉異構體對，它們需要在另一個后續(xù)步驟中分離。通過在鹽形成反應自身期間，優(yōu)先富集某些旋轉異構體混合物，本發(fā)明方法避免了這種分離，因此效果較優(yōu)?？赏ㄟ^形成式I化合物的苯磺酸鹽舉例說明本發(fā)明方法?？蓪閴A性的式I化合物溶于或懸浮于合適的溶劑介質中或者在其中充分混合。合適的溶劑介質的非限定性實例是例如水、酮、醚、酯、醇、腈、烴或其混合物。合適的酮的非限定性實例包括例如丙酮、曱乙酮、曱基正戊基酮等及其混合物，優(yōu)選丙酮。合適的醚的非限定性實例是例如四氫呋喃、二甘醇二甲醚、曱基乙基醚及其混合物，優(yōu)選四氫呋喃。合適的酯的非限定性實例是例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯及其混合物。合適的醇的非限定性實例是例如曱醇、乙醇、異丙醇及其混合物。合適的腈的非限定性實例是例如乙腈、丙腈及其混合物。合適的烴的非限定性實例是例如曱苯、二曱苯、氯苯、己烷、庚烷及其混合物，優(yōu)選曱苯?？梢怨腆w或溶于相同溶劑的溶液(或充分混合物或懸浮液)將苯磺酸加入該溶劑。酸通常按相對于式I化合物3:1摩爾比，優(yōu)選按1.5:1摩爾比，典型地按1:1摩爾比使用。相對于式I化合物，溶劑總量可為約20:1比率，優(yōu)選約18:1比率，典型地為約15:1比率。通常在約0-S0。C下，優(yōu)選在約04(TC下，典型地在約0-10。C下，將混合物攪拌或混合約1-15小時，然后保持在0-8(TC下，優(yōu)選在40-8(TC下，典型地在約80'C下，使鹽完全形成結晶。冷卻后，可通過過濾或此類類似的方法分離鹽。當在實施例中用乙酸異丙酯作溶劑時，在如此形成的苯磺酸鹽中發(fā)現(xiàn)旋轉異構體比率為l:99(指l:2異構體對)。如果將式I化合物溶于醚溶劑例如四氫呋喃，并纟姿上述方法，用作為固體或溶解(或混合或懸浮)在四氫呋喃的苯磺酸處理，得到上述異構體對的2:98的旋轉異構體比率。又另一個實例是式I化合物的樟腦磺酸鹽的制備。如果在醇/酯溶劑中，由式I化合物和樟腦磺酸制備樟腦磺酸鹽，那么例如對于1:2的異構體對，得到的旋轉異構體比率為98:2。但是，如果將溶劑變?yōu)轷?，例如在得到的鹽中同樣的比率變?yōu)?6:4。通過本發(fā)明制備的鹽具有適合藥用的理想物理和化學特性。此類特性的非限定性實例包括物理穩(wěn)定性、化學穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性、期望的吸濕性、溶解性、流動性等。提供以下非限定性實施例和表1,以便進一步說明本發(fā)明。實施例在以下實施例和表1中，給出旋轉異構體1:旋轉異構體2的比例，其中旋轉異構體1是從HPLC柱中洗脫出的第一個組分，旋轉異構體2是第二個洗脫組分。例如，在以下實施例1中，其中通過HPLC測定，旋轉異構體比例是1:99,即存在1份旋轉異構體1和99份旋轉異構體2。本文中摩爾比等于w/w,因為旋轉異構體的分子量相同。除另有說明外，在以下實施例和表1中以下縮寫具有所述含義ACN=乙腈CDC13=氖代氯仿D20=氧化氖(重水)DMSO=二曱基亞砜DSC=差示掃描量熱法EtOAc=乙酉交乙酯E認二乙醇g=克HPLO高效液相色i普IPA=異丙醇iPrOAc或IPOAc=乙酸異丙酯K2HP04=磷酸氬鉀M.p.:熔點MeOH-甲醇MHz=兆赫=毫升MTBE=甲基叔丁基醚NMR=核磁共振波語THF-四氬吹喃實施例1.制備式I化合物的苯磺酸鹽(l:99):將式I胺化合物的乙酸異丙酯溶液(350mL，100g活性，159mmol)用乙醇(300mL)稀釋。在O-l(TC下，向該溶液中加入苯磺酸(26.5g,1.05當量)的乙酸異丙酯(300mL)溶液。將反應混合物加熱回流3小時，緩慢冷卻至室溫。保持2小時后，將漿狀物過濾，將固體用30%乙醇/乙酸異丙酯洗滌，真空干燥。分離產物的收率為85%。通過HPLC測定，旋轉異構體比例為1:99。m.p.:257.7。C(分解，DSC開始)。1HNMR(400MHz,CDCI3,旋轉異構體混合物)510.66(br,s,1H),8,91(s，1H)，7,53(m,2H),7.29(m,4H)，6.95(t,J=8.2Hz,1H),6.89(d,J-7.5Hz,1H)，6.82(d,J=9.2Hz,1H),4,93(brd,J=13.2Hz,1H),3.84(d,J-10.5Hz,1H),3.64(m,2.5H),3.53(d,J=10.6Hz,0.5H),3.41(t,J=13,1Hz,1H)'3.32(d,J=11.2Hz'0,5H),3.22(d,J=10.2Hz,0.5H),2.62-3.15(m,8H),2.55(brm,1H),2,41(s,1.5H),2.40(s,1.5H),2,37(m，1,5H〉,2,35(s,3H>,2.20(m,1.5H)'2.21(brm,1H),1,95(brm,2H)'1.75(BrS'1H)1,49(s'3H),1,10-1.48(m,3.5H)'0,95(m,2.5H);13CNMR(MHz,CDCI3,-100C，非對映體混合物)5165.97,165.87,163.85,163.74,163.50,化2.20,162.15,161.54,157,71'144,20,136.85,130.34,130.00，128.21,128.13，125,51,124.51,115.50,115.32,"5,05,"4.88,77.23，65.34,64.74,64.71,51.42,51.35,50.03,46.25,45.71,42.20,37.35,37.31,35.54,35.46,32.45,32.31,31.46,31.26,30,00,29.80，24.95,24,89,22.16,21,97,17.89,15.01,14.89,4.27,4,16;HRMSC33H48FN603S(質子化式I化合物)理論值627.3493,實測值627.3479。實施例2.制備式I化合物的d-10-樟腦磺酸鹽(98:2):將d-10-樟腦磺酸(12.4g，53mmol)的乙酸乙酯(68mL)溶液緩慢加入式I化合物(34.0g,1.02當量)的乙酸乙酯(136mL)溶液。將得到的溶液升溫至65°C,并在該溫度下保持過夜。將該多相混合物緩慢冷卻至0°C，過濾。將固體用乙酸乙酯洗滌，在真空干燥箱中干燥，得到白色固體(38.2g,81%收率)。通過HPLC測定，旋轉異構體比例為98:2。m.p,:260.6。C(分解，DSC開始)。1HNMR(400MHz,CDCI3):S8.9(s,1H),7.3(brs,1H),7.0(m，3H),5.0(brd,1H),4.0(brd,1H),3.3-3.7(m,4H),3.3(brd'1H),3.1(m，1H),2.7-3.0(m,7H),2-2,6(m,15H),1.9(m,5H)，1.8(m,2H),1.6(m,4H),1.0-1.5(m,14H),88(s,3H)，實施例3.式I化合物的戊二酸鹽(3:97):將式I化合物(2.6g,4.2mmol)和戊二酸(0.51g,1當量)在2.5mL乙腈中混合。將混合物在75-80。C下加熱2小時。緩慢冷卻至室溫后，攪拌過夜。將得到的漿狀物過濾，用乙腈洗涂，真空干燥，得到白色固體(2.2g，70%收率)，m.p.:106.8°C(DSC開始)。通過HPLC測定，旋轉異構體比例為3:97。1HNMR(400MHz,CDCI3):58.91(s,1H),7.29(dd，山=14.0Hz,J2=7.8Hz,1H),6.97(dt,山=8,4Hz,J2=1.9Hz,1H)，6,88(d'J-7,5Hz，1H),6.80(d,J=10,1Hz，1H),3.94(brd,J=14.1Hz,1H),3.85(brd,J=12.0Hz,1H)'3.68(brd,J=12.3Hz,1H),3.63(d,J=10.4H2'1H),3.50(m,1H),3.23(m'1H),2.79(m,1H)'2,72(m'2H),2.63(d,J-10.5Hz,2H)，2.43(s,3H),2.40(t,J=6.9hk,4H),2.36(s,3H),2.22(m,5H),2.00(m,7H),1.74(brd,J=13,2Hz,1H),1.20-1.48(m，5H),1.12(m,6H)，0.94(m,5H).實施例4.式I化合物的2-酮基戊二酸鹽(5:95):將式I化合物(40g,64mmol)和2-酮基戊二酸(8.8g,1當量)在400mL乙腈中混合。將混合物在75-80。C下加熱2小時。緩慢冷卻至室溫后，將得到的漿狀物過濾，用乙腈洗滌，真空干燥，得到白色固體(43.5g,89%收率)，通過DSC測定的m.p.為136.3°C(DSC開始)。旋轉異構體比例5:95。，HNMR(400MHz,D20,旋轉異構體混合物)88.73(s，1H),7,26(dd,山-14.0Hz,J2=7.2Hz,1H),6.96(m,3H),4.45(brd,J-12.3Hz,1H),3.75(d,J=10,5Hz,1H),3.59(d,J=11.1Hz,1H),3.25(m,6H〉，2.91(m,2H),2.75(m,5H),2.48(t,J=6.5Hz,2H)'2.39(m，2H),2.27(m,1H)'2,25(3,3H),2.22(s,3H)，2,00(m,3H),175(d,J=12.5Hz,1H)，1,65(m，1H),1.54(m，1H),1.28(s，3H),1.13(d,J-5,8Hz,3H),1.25<m,2H),0.92(m,5H〉.實施例5.式I化合物的煙酸鹽八水合物(99:1):將式I化合物(50g,80mmol)和9.8g煙酸(l當量)在800mL水中混合。將混合物在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮，過濾，除去少量不溶物。將濾液用水稀釋至500mL,在60。C下加熱5小時。加熱期間形成漿狀物。緩慢冷卻至室溫后，過濾，用水洗滌。在室溫下真空干燥后，得到白色固體(44.3g,74%收率)。旋轉異構體比例為99:1。DSC峰:88°C(失去水合物)，113°C(m.p.)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6,旋轉異構體混合物)59.01(d,J=2,0Hz,1H),8,88(s,1H),8.72(dd,山-6,9Hz'J2=2.0Hz,1H),8,20(dt,山=8.0Hz,J2=1.9Hz,1H)'7,48(dd,山=8.0Hz,J2=4,9Hz,1H),7.34(q,J=7.3Hz,1H)'7.01(m,3H),3.70(m,1H),3.65(brs,17H),3,62(m,2H)，3.41(m,2H),3.06(m,1H),2,60-2.90(m,5H)，2.56(d,J=10.1Hz,1H)，2.49(m,1H),2,28(s,3H〉，2.17(s,3H),2,13(m,3H),2.00(m,1H),1.90(m,2H),1,74(brd,J=13.8Hz,化)'161(brd'J=14,1Hz,1H),1.37(m,1H)，1.20(m,2H),1,08(m,1H),1.05(d,J=5.9Hz'3H)，0.90(m,5H),0'86.(s,3H).實施例6.式I化合物的苯甲酸鹽六水合物(95:5):將式I化合物(2.0g,3.2mmol)和苯曱酸(0.39g,1.0當量)在水(15mL)和丙酮(1.5mL)中混合。將混合物在50。C下攪拌1小時，然后冷卻至25。C。將固體過濾，并在3(TC下真空干燥，得到白色固體(0.9g,38%收率)。通過HPLC測定，旋轉異構體比例為95:5。DSC峰72°C(失去水合物)，144°C(m.p.)。，HNMR(400MHz,CDCI3,旋轉異構體混合物)S8.91(s,1H),8.04(d,J=7.2H乙，2H)，7.55(d,J=7,0Hz,1H)，7,44(m,2H>,7.24(m,1H),6.87(m,3H)，4.72(brs'1H〉，3,95(brs,1H),3.84(d,J-11.1Hz,1H).3.67(d,J-11.1Hz,1H),3.60(d,J-10,6Hz,1H),3,48(brs,1H),3.21(brs,1H),1.80-3.00[m,31H包括2.43(s,3H)，2.34(s,3H)，和2.50(brs，13H)]，1.74(brs,1H),1.33(m,4H),1.09(m,6H),0.93(s,5H).實施例7.式I化合物的鹽酸鹽(50:50):向式I化合物(6.0g,9.6mmol)的乙酸異丙酯(30mL)溶液中加入濃鹽酸(0.9mL,1.1當量)。將得到的混合物在5(TC下加熱30分鐘。緩慢冷卻至室溫后，過濾，真空干燥，得到灰白色固體(4.0g)。然后將該固體在二乙基甲酮(40mL)中漿化，并在9(TC下加熱1小時。緩慢冷卻至室溫后，過濾，用二乙基甲酮洗滌，真空干燥，得到白色固體(3.2g,50%收率)。然后將該固體(200mg)在丙酮(lmL)中漿化，將混合物在室溫下攪拌1周。將固體過濾，真空干燥。旋轉異構體比例為約50:50。通過DSC測定，m.p.:205.4°C(開始)。用HPLC測定旋轉異構體比例通過將溶于冷水/乙腈的鹽樣品溶液注射到HPLC(248nm檢測器；柱PhenomenexLunaC18(2),4.6x150mm,3微米；柱溫10。C)柱中，用15:80:5(乙腈)(50mMK2HP04,pH2.0,含25mM(3-環(huán)糊精)(THF)作流動相，流速0.7mL/分鐘，測定旋轉異構體比例。對于典型的苯磺酸鹽，發(fā)現(xiàn)旋轉異構體1和2的保留時間分別為約8.7分鐘和9.5分鐘。表1用各種溶劑或溶劑混合物結晶<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>)IPA(5:95)THF(5:95)5.鹽酸鹽ACN(50:50)二乙基甲酮(50:50)雖然在本文中以式I化合物的鹽的非對映體對的制備，描述了實施例和表1,但本發(fā)明公開的原料、方法和反應條件可進行許多修改、改變和替代，對本領域技術人員而言將是顯而易見的。所有此類修改、改變和^,代應在本發(fā)明宗旨和范圍內。權利要求1.一種直接制備取代的哌嗪基化合物的鹽的旋轉異構體混合物的方法，其中所述混合物包含所述鹽的一種或多種旋轉異構體的摩爾百分比比所述鹽的其它相應一種或多種旋轉異構體的高，所述方法包括使所述取代的哌嗪基化合物與酸反應，該酸與溶劑混合。2.權利要求1的方法，其中所述鹽的一種或多種旋轉異構體與所述鹽的其它相應一種或多種旋轉異構體的所迷摩爾百分比為45:55。3.權利要求2的方法，其中所述鹽的一種或多種旋轉異構體與所述鹽的其它相應一種或多種旋轉異構體的所述摩爾百分比為25:75。4.權利要求3的方法，其中所述鹽的一種或多種旋轉異構體與所述鹽的其它相應一種或多種旋轉異構體的所述摩爾百分比為至少約10:卯。5.權利要求4的方法，其中所述鹽的一種或多種旋轉異構體與所迷鹽的其它相應一種或多種旋轉異構體的所述摩爾百分比為5:95。6.權利要求1的方法，其中一種旋轉異構體存在的量占所述鹽存在的總量大于約55%摩爾。7.權利要求1的方法，其中一種旋轉異構體存在的量占所述鹽存在的總量大于約75%摩爾。8.權利要求1的方法，其中一種旋轉異構體存在的量占所述鹽存在的總量大于約90%摩爾。9.權利要求1的方法，其中一種旋轉異構體存在的量占所述鹽存在的總量大于約95%摩爾。10.權利要求l的方法，其中所述取代的哌嗪基化合物是藥用化合物。11.權利要求l的方法，其中所迷酸是藥用酸。12.權利要求l的方法，其中所述酸按相對于所述取代的哌。秦基化合物約1:1至約3:1的比例使用。13.權利要求l的方法，其中所述溶劑按相對于所述取代的哌溱基化合物約5:1至約20:1的比例使用。14.權利要求1的方法，其中所述取代的哌嗪基化合物具有式I15.權利要求l的方法，其中所述較高的摩爾百分比是指與所述式I化合物的鹽的旋轉異構體2相比，所述式I化合物的鹽的旋轉異構體1的濃度。16.權利要求l的方法，其中所述較高的摩爾百分比是指與所述式I化合物的鹽的旋轉異構體1相比，所述式I化合物的鹽的旋轉異構體2的濃度。17.權利要求1的方法，其中所述鹽選自苯磺酸鹽、煙酸鹽、苯曱酸鹽、鹽酸鹽、戊二酸鹽、D-10-樟腦磺酸鹽、2-酮基戊二酸鹽。18.權利要求17的方法，其中所述鹽是苯磺酸鹽。19.權利要求18的方法，其中所述苯磺酸鹽通過使式I化合物與苯磺酸在溶劑中反應制備。20.權利要求18的方法，其中所述苯磺酸鹽在約0-8(TC下形成。21.權利要求17的方法，其中所述鹽是D-10-樟腦磺酸鹽。結構:22.權利要求21的方法，其中所述D-10-樟腦磺酸鹽通過使式I化合物與D-10-樟腦磺酸在酯溶劑中反應制備。23.權利要求22的方法，其中所迷D-10-樟腦磺酸鹽通過使式I化合物與D-10-樟腦磺酸在乙酸乙酯中反應制備。24.權利要求17的方法，其中所述鹽為戊二酸鹽。25.權利要求24的方法，其中所述戊二酸鹽通過使所述式I化合物與戊二酸在腈溶劑中反應制備。26.權利要求25的方法，其中所述腈是乙腈。27.權利要求17的方法，其中所述鹽是2-酮基戊二酸鹽。28.權利要求27的方法，其中所述2-酮基戊二酸鹽通過使所述式I化合物與2-酮基戊二酸在腈溶劑中反應制備。29.權利要求28的方法，其中所述腈是乙腈。30.權利要求17的方法，其中所述鹽是煙酸鹽。31.權利要求30的方法，其中所述煙酸鹽通過使所迷式I化合物與煙酸在水中反應制備。32.權利要求17的方法，其中所述鹽是苯曱酸鹽。33.權利要求32的方法，其中所述苯曱酸鹽通過使所述式I化合物與苯曱酸在水和丙酮溶劑的混合物中反應制備。34.權利要求1的方法，其中所述溶劑是水、酮、醚、酯、醇、腈、烴或其混合物。35.權利要求34的方法，其中所述酯選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯及其混合物。36.權利要求34的方法，其中所述醇選自甲醇、乙醇、異丙醇及其混合物，所述腈是乙腈，且所述醚是THF,和所述烴是曱苯。37.—種直接制備式I化合物的苯磺酸鹽的旋轉異構體混合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式I其中所述混合物包含所述苯磺酸鹽的一種或多種旋轉異構體的摩爾百分比比該苯磺酸鹽的其它相應一種或多種旋轉異構體的高，所述方法包括(a)在溶劑中制備所述式I化合物的第一充分混合物；(b)將所述第一充分混合物保持在約O-l(TC;(c)在與步驟(a)中所述相同或不同的溶劑中，制備苯磺酸的笫二充分混合物；(d)在0-l(TC下，使所述第一充分混合物與所述第二充分混合物合并，制備合并的混合物，并將該合并的混合物加熱，誘導苯磺酸鹽結晶；和(e)將所述苯磺酸鹽分離。38.權利要求37的方法，其中所述苯磺酸鹽的一種旋轉異構體與所述苯磺酸鹽的其它相應旋轉異構體的所述摩爾百分比為45:55。39.權利要求37的方法，其中所述苯磧酸鹽的一種旋轉異構體與所述苯磺酸鹽的其它相應旋轉異構體的所述摩爾百分比為25:75。40.權利要求37的方法，其中所述苯磺酸鹽的一種旋轉異構體與所述苯磺酸鹽的其它相應旋轉異構體的所述摩爾百分比為10:90。41.權利要求37的方法，其中所述苯磺酸鹽的一種旋轉異構體與所述苯磺酸鹽的其它相應旋轉異構體的所述摩爾百分比為5:95。42.權利要求37的方法，其中所述溶劑是水、酮、醚、酉旨、醇、腈、烴或其混合物。43.權利要求42的方法，其中所述酯選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯及其混合物。44.權利要求43的方法，其中所述酯是乙酸異丙酯。45.權利要求42的方法，其中所述酮是丙酮。46.權利要求42的方法，其中所述醚是THF。47.權利要求42的方法，其中所述腈是乙腈。48.權利要求42的方法，其中所述烴是曱苯。49.權利要求42的方法，其中所述醇選自曱醇、乙醇、異丙醇及其混合物。50.權利要求49的方法，其中所述醇是乙醇。51.權利要求42的方法，其中所述溶劑包含乙酸異丙酯和乙醇。52.—種取代的派溱基化合物的鹽的旋轉異構體混合物，其中所述混合物包含所述鹽的一種或多種旋轉異構體的摩爾百分比比該鹽的其它相應一種或多種旋轉異構體的高。53.權利要求52的混合物，其中所述鹽通過一種方法制備，該方法包括使所述取代的哌嗪基化合物與酸反應，該酸與溶劑混合。54.權利要求53的混合物，其中所述溶劑是水、酮、醚、酉旨、醇、腈、烴或其混合物。55.權利要求53的混合物，其中所述取代的哌。秦基化合物是式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>所述酸是苯磺酸，所述鹽是苯磺酸鹽，且所述苯磺酸鹽的一種旋轉異構體與所述苯磺酸鹽的其它相應旋轉異構體的所述摩爾百分比為45:55。56.權利要求53的混合物，其中所述溶劑是水、S同、醚、酉旨、醇、腈、烴或其混合物。57.—種取代的哌溱基化合物的酸鹽的旋轉異構體混合物，其中所述混合物包含所述酸鹽的一種或多種旋轉異構體的摩爾百分比比該酸鹽的其它相應一種或多種旋轉異構體的高，其中所述取代的哌嗪基化合物具有下式且其中所述酸鹽選自乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、溴化物、依地酸鉤、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物/二鹽酸鹽、檸檬酸鹽、N，N-二(脫氫松香基)乙二胺、依地酸鹽、1,2-乙二磧酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、戊二酸鹽、2-酮基戊二酸鹽、對乙醇酰氨基苯基胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、?？怂猁}、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、羥萘曱酸鹽、碘化物、乳酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷基磺酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、曱基硝酸鹽、曱基硫酸鹽、粘酸鹽、頭孢孟多酯鈉、萘磺酸鹽、硝酸鹽、樸姆酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鈉、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、曱苯磺酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽/酒石酸氫鹽、8-氯茶堿鹽、三乙基碘化物、己二酸鹽、藻酸鹽、氨基水楊酸鹽、脫水亞甲基檸檬酸鹽、檳榔堿、天冬氨酸鹽、硫酸氬鹽、丁基溴化物、樟腦酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫溴酸鹽、丁二酸氫鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、氬氟酸鹽、氫碘酸鹽、亞甲基雙(水楊酸鹽)、萘二磺酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯巴比妥酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、硫氰酸鹽、十一烷酸鹽、乙酰氨基乙酸鹽、N-乙?；?L-天冬酰胺鹽、N-乙酰基胱氨酸鹽、金剛烷酸鹽、己二酸鹽、N-烷基氨基磺酸鹽、蒽醌-l,5-二磺酸鹽、阿拉伯糖酸內酰胺硫酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、甜菜堿、肉堿、4-氯-間甲苯磺酸鹽、癸酸鹽、二乙酰基硫酸鹽、二千基乙二胺、二曱胺、二愈創(chuàng)木基磷酸鹽、琥珀酸二辛酯磺酸鹽、樸酸鹽、果糖-l，6-二磷酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、L-谷氨酰胺鹽、羥萘曱酸鹽、十二烷基硫酸鹽、賴氨酸、2_萘磺酸鹽、辛酸鹽、單寧酸鹽和可可堿乙酸鹽。58.—種取代的哌。秦基化合物的苯磺酸鹽的旋轉異構體混合物，其中所述混合物包含所述苯磺酸鹽的一種或多種旋轉異構體的摩爾百分比比該苯磺酸鹽的其它相應一種或多種旋轉異構體的高，其中所述取代的哌。秦基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>59.—種取代的哌。秦基化合物的D-10-樟腦磺酸鹽的旋轉異構體混合物，其中所述混合物包含所述D-10-樟腦磺酸鹽的一種或多種旋轉異構體的摩爾百分比比該D-10-樟腦磺酸鹽的其它相應一種或多種旋轉異構體的高，其中所述取代的哌嗪基化合物具有下式60.—種取代的哌。秦基化合物的戊二酸鹽的旋轉異構體混合物，其中所迷混合物包含所述戊二酸鹽的一種或多種旋轉異構體的摩爾百分比比該戊二酸鹽的其它相應一種或多種旋轉異構體的高，其中所迷取代的哌溱基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>61.—種取代的哌。秦基化合物的2-酮基戊二酸鹽的旋轉異構體混合物，其中所述混合物包含所述2-酮基戊二酸鹽的一種或多種旋轉異構體的摩爾百分比比該2-酮基戊二酸鹽的其它相應一種或多種旋轉異構體的高，其中所述取代的哌嗪基化合物具有下式62.—種取代的哌嗓基化合物的煙酸鹽的旋轉異構體混合物，其中所述混合物包含所述煙酸鹽的一種或多種旋轉異構體的摩爾百分比比該煙酸鹽的其它相應一種或多種旋轉異構體的高，其中所述取代的哌溱基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>63.—種取代的派。秦基化合物的苯曱酸鹽的旋轉異構體混合物，其中所述混合物包含所述苯甲酸鹽的一種或多種旋轉異構體的摩爾百分比比該苯曱酸鹽的其它相應一種或多種旋轉異構體的高，其中所述取代的哌,基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>64.—種使式1化合物的鹽的旋轉異構體選擇性結晶的方法:所述方法包括使所述式1化合物與酸反應，該酸與溶劑混合。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>全文摘要本發(fā)明普遍涉及通過創(chuàng)造性選擇酸和溶劑介質，直接制備堿性化合物的藥學上可接受的鹽的方法，所述鹽富含選擇的旋轉異構體鹽。該方法尤其可用于按期望的優(yōu)勢旋轉異構體制備藥用鹽的特定旋轉異構體。文檔編號C07D401/00GK101133048SQ200680007128公開日2008年2月27日申請日期2006年1月5日優(yōu)先權日2005年1月6日發(fā)明者B·德薩,F·梁,H·-C·李,K·克洛普菲,L·T·特蘭,V·薩貝森,W·吳,W·梁申請人:先靈公司