專利名稱：：新的含煙酸異黃酮酯衍生物及其制造方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種化合物，特別是一種新的含煙酸異黃酮酯衍生物及其制造方法和用途，該化合物具有降血糖、降血脂、降血壓、抗癌、鎮(zhèn)靜抗焦慮、抗菌、抗病毒作用。技術(shù)背景異黃酮類化合物廣泛分布于植物界，異黃酮類化合物具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗炎、抗菌、抗腫瘤、降血壓、防治氣管炎和保肝等多種生理活性和藥理作用。但是異黃酮類化合物的生物活性較弱，因而限制了其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。為了增強(qiáng)其作用，文獻(xiàn)(閆炳雙，等。中國(guó)藥物化學(xué)雜志，1995，5(1):44)報(bào)道將咪唑、氨基、烷基等基團(tuán)引入異黃酮類化合物基本骨架中而合成一系列衍生物，雖然能在一定程度上改善異黃酮類化合物的作用(如增強(qiáng)對(duì)血小板的抑制作用)，但僅僅可作為先導(dǎo)化合物而未能用于臨床。所以上述文獻(xiàn)報(bào)道的技術(shù)均未能有效地解決問(wèn)題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一是提供一種新的含煙酸異黃酮酯衍生物，以滿足醫(yī)藥領(lǐng)域的需要。本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思是為了增強(qiáng)異黃酮類化合物的活性，將煙酸基團(tuán)引入異黃酮類化合物中，以獲得一種新型的含煙酸異黃酮酯衍生物，以提高異黃酮類化合物的生物活性，以滿足臨床用藥的需要。本發(fā)明的技術(shù)方案是新的含煙酸異黃酮酯衍生物為具有結(jié)構(gòu)通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>本發(fā)明進(jìn)一步的技術(shù)方案是:衍生物為具有如下結(jié)構(gòu)通式之-以下通式的含煙酸異黃酮酯衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>通式(〗:)的新的含煙酸異黃酮酯以下通式的含煙酸雙氫異黃酮酯衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>以下通式的含煙酸異黃烷酯衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>以下通式的含煙酸雙氫異黃烷酯衍生物RbR2,R3，R4，R5，R6,R7，R8,R9,R1(),Ru,R12可以相同或不同是符合通式RN的任意基團(tuán)，其中R可以是氫、氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、苯、芳垸基、羥基；或者為氫、氧、鹵素，含有1-8個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、酰烷氧基，含有2-6個(gè)碳原子的炔基、烯基，含有3-9個(gè)碳原子的環(huán)烷基，芳烷基，苯基，氰基烷基，硝基烷基，羧基，鹵垸基，單或多羥基烷基，烷基硫代烷基，烷基磺酰垸基，酰氧基烷基，酰基烷基，硝基，磺酸基；RbR2,R3，R4，R5,R6，R7,R8,R9，R1()中至少有一個(gè)為具有通式(II)結(jié)構(gòu)的R'，R'中的R',，R'2,R'3，R'4可以相同也可以不同；R',，R'2,R'3,R'4是氫、羥基、硫、鹵素、垸基、烯基、炔基、苯、芳烷基、羥基的任意基團(tuán)；或是符合通式RN的任意基團(tuán)，其中R可以是氫、氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、苯、芳烷基、羥本發(fā)明再進(jìn)一步的技術(shù)方案是:I^,R2,R3,R4,R5,R6，R7,R8,R9，R,。選自Q-Q的垸基、C，-d6垸氧基、C2-C6的炔基、烯基，CVC9的環(huán)烷基中的一個(gè)。本發(fā)明更進(jìn)一步的技術(shù)方案是本發(fā)明所述的新的含煙酸異黃酮酯衍生物選自4'，5-二-羥基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)101)5-羥基-4',7-二-煙酸異黃酮酯(代號(hào)102)4'，5-二-甲氧基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)103)4'，5-二-乙氧基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)104)4',5-二-丙氧基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)05)4'，5-二-芐氧基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)106)4'，5-二-庚氧基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)107)4',5-二-辛氧基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)108)4',5-二-癸氧基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)109)4',5-二-煙酸-7-甲氧基異黃酮酯(代號(hào)110)4',5-二-煙酸-7-癸氧基異黃酮酯(代號(hào)lll)5_羥基_4'-甲氧基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)112)5-羥基-4'-癸氧基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)113)。本發(fā)明還包括所述的新的含煙酸異黃酮酯衍生物的鹽。所述的鹽選自鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽，優(yōu)選鈉鹽。本發(fā)明的目的之二是提供一種新的含煙酸異黃酮酯衍生物的制造方法。本發(fā)明的技術(shù)方案是本發(fā)明所述的新的含煙酸異黃酮酯衍生物的制造方法，具有結(jié)構(gòu)通式(Ia)的化合物包括如下步驟將市售產(chǎn)品A與B在催化劑和溶劑作用下得到具有通式C的化合物；反應(yīng)溫度為156(TC，反應(yīng)時(shí)間為520小時(shí)；所述的溶劑選自乙醇、甲醇或其中的一種或者混合物，優(yōu)選水；所述的催化劑選自KOH,或NaOH中的-一種或者混合物，優(yōu)選NaOH;參照文獻(xiàn)(NiradaDevi，etal.IndianJ.Chem.1993,2B:874)公開(kāi)的方法，具有通式C的化合物在催化劑和溶劑作用下得到通式(U)的化合物-，反應(yīng)溫度為！560。C，反應(yīng)時(shí)間為520小時(shí)；所述的溶劑選自DMF、或三乙胺中的一種或者混合物，優(yōu)選DMF;所述的催化劑選自ZnCl2/POCl3或DMF/MeS02Cl,優(yōu)選ZnCl2/POCl3。反應(yīng)通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中RhR2，R3,R4,R5，R6,R7,R8，R9，Rk)，Rh,^的含義如前所述。本發(fā)明進(jìn)一歩的技術(shù)方案是本發(fā)明所述的新的含煙酸異黃酮酯衍生物的制造方法，還包括如下步驟將所述的通式(.[a)的化合物在催化劑作用下與氫氣反應(yīng)，即獲得通式([b)的化合物；反應(yīng)溫度為30110°C，反應(yīng)時(shí)間為530小時(shí)；所述的催化劑選自Zn、Pt或Pd中的-一種或者混合物，優(yōu)選Zn;反應(yīng)通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(lb)本發(fā)明更進(jìn)一步的技術(shù)方案是本發(fā)明所述的新的含煙酸異黃酮酯衍生物的制造方法，還包括如下步驟將所述的通式Ua)的化合物在催化劑作用下與水合肼反應(yīng)，即獲得通式(l￡)的化合物，反應(yīng)溫度為10110°C，反應(yīng)時(shí)間為530小時(shí)；所述的催化劑選自NaOH或Ca(OH)2中的一種或者混合物，優(yōu)選NaOH;反應(yīng)通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>本發(fā)明再進(jìn)-步的技術(shù)方案是本發(fā)明所述的新的含煙酸異黃酮酯衍生物的制造方法，還包括如下步驟將所述的通式(lb)的化合物，在催化劑作用下與水合肼反應(yīng)，得到通式(Id)的化合物，反應(yīng)溫度為10110°C，反應(yīng)時(shí)間為530小時(shí)；所述的催化劑選自NaOH或Ca(OH)2中的一種或者混合物，優(yōu)選NaOH。反應(yīng)通式如下(lb)(Id)本發(fā)明新的含煙酸異黃酮酒旨衍生物的制造方法包括如下步驟4',5，7-三羥基異黃酮在溶劑中于7075。C下與煙酸反應(yīng)6~12小時(shí)，獲得目標(biāo)產(chǎn)物4',5-二-羥基-7-煙酸異黃酮酯與5-羥基-4'，7-二-煙酸異黃酮酯，所述的溶劑為氯化亞砜與乙酰氯水溶液，反應(yīng)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>將具有結(jié)構(gòu)通式Ua)、(Ib)、Uc〕或(Id)的本發(fā)明新的含煙酸異黃酮酯衍生物與堿在207(TC條件下進(jìn)行反應(yīng)，即獲得本發(fā)明所說(shuō)的化合物的鹽。所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣，優(yōu)選氫氧化鈉。本發(fā)明的目的之三是提供一種新的含煙酸異黃酮酯衍生物及其鹽的用途。本發(fā)明的技術(shù)方案是一種新的含煙酸異黃酮酯衍生物及其鹽，可用于制備治療降血糖、降血脂、降血壓、抗癌、鎮(zhèn)靜抗焦慮、抗菌、抗病毒的藥物。本發(fā)明的化合物可以以組合物的形式施用于需要治療的患者，所說(shuō)的組合物為含有治療有效量的本發(fā)明所述的新的含煙酸異黃酮酯衍生物及其鹽以及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體的組合物。所說(shuō)的載體包括稀釋劑，如水、填充劑，如淀粉、潤(rùn)濕劑，如甘油、粘合劑，如纖維素衍生物等，并以本領(lǐng)域公知的方法制備成片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、糖漿、乳劑、懸濁液和溶液，按常規(guī)給藥。優(yōu)先口服給藥，劑量為0.00125mg/kg體重。對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行了如下的藥理實(shí)驗(yàn)降血脂方面采用ApoE敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型，用HITACHI7060全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀酶法(ZhangC,etal..TLipidRes.2006;47(9):2055-63)測(cè)定了通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物的降血脂作用抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。口服25mg/Kg/天(混入飼料中)，連續(xù)給藥8周，可顯著降低血漿LDL—C、TC水平，對(duì)TG也有一定降低作用；同時(shí)，還有升高HDL—C的作用，其效能與洛伐他汀相當(dāng)；且明顯抑制粥樣斑塊形成?？拱┓矫姘w內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)。其中體外實(shí)驗(yàn)系用MTT法與SRB法檢測(cè)通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物具有顯著的細(xì)胞毒作用，其ICso值為0.05~25.0nM。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)是這樣進(jìn)行的給荷Lewis肺瘤小鼠腹腔注射通式(I)的化合物，連續(xù)9天，可顯著抑制Lewis肺瘤的生長(zhǎng)，抑制率為91.3%。若腹腔注射0.5-25mg/kg通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物，可抑制ICR-Jcl小鼠皮下接種的S-180瘤生長(zhǎng)，半數(shù)抑制率為0.1-10mg/kg。鎮(zhèn)靜催眠方面0.01-0.50mg/Kg通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物具有顯著的鎮(zhèn)靜催眠作用?？咕矫嫱ㄊ?1)，(2)，(3)或(4)的化合物具有顯著的抗菌作用，其MIC為0.0016-18.22ug/ml。降血糖方面口服0.1-40mg/Kg通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物7天后檢測(cè)血糖濃度發(fā)現(xiàn)通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物能使血糖濃度降低69.5-99.3%。降血壓方面口服1.0-25mg/Kg通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物14天后檢測(cè)血壓發(fā)現(xiàn)通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物能使血壓降低40-60mmHg。抗病毒方面通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物能顯著抑制HIV-1病毒的生長(zhǎng)繁殖。急性毒性實(shí)驗(yàn)以1次大劑量給小白鼠灌胃通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物，連續(xù)觀察小白鼠行為活動(dòng)等指標(biāo)和毒性反應(yīng)程度，并在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)處死小白鼠進(jìn)行剖解，以獲得通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物毒性資料。連續(xù)觀察14天，小白鼠無(wú)明顯行為異常，也未出現(xiàn)死亡，實(shí)驗(yàn)設(shè)定的最高劑量1000mg/kg及其以下劑量對(duì)小白鼠均無(wú)明顯毒性。通過(guò)藥理實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明的化合物具有不同程度的降血糖、降血脂、降血壓、抗癌、鎮(zhèn)靜抗焦慮、抗菌、抗病毒作用，并且毒性較低。因此，本發(fā)明的化合物及其鹽可用于制備降血糖、降血脂、降血壓、抗癌、鎮(zhèn)靜抗焦慮、抗菌、抗病毒的藥物。由上述公開(kāi)的技術(shù)方案可見(jiàn)，本發(fā)明的化合物具有優(yōu)良的降血脂、降血糖、抗癌、降壓、鎮(zhèn)靜抗焦慮、抗菌、抗病毒作用，并且毒性較小，制備方法容易，便于工業(yè)化生產(chǎn)，能夠滿足醫(yī)藥領(lǐng)域的需要。本發(fā)明的化合物具有療效高、毒性低等優(yōu)點(diǎn)。以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的詳細(xì)內(nèi)容作進(jìn)一步描述。具體實(shí)施方式實(shí)施例14'，5-二-羥基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)101)與5-羥基-4',7-二-煙酸異黃酮酯(代號(hào)102)的制備將O.Olmol4',5，7-三羥基異黃酮1在10ml氯化亞砜中于72。C下與0.03mol煙酸反應(yīng)9小時(shí)，倒入冰水浴中，用乙酸乙酯萃取3次，無(wú)水硫酸鈉干燥，然后用乙酸乙酯石油醚=1:3柱層析，獲得目標(biāo)產(chǎn)物4',5-二-羥基-7-煙酸異黃酮酯2得率45.2%與5-羥基-4',7-二-煙酸異黃酮酯3，得率52.6%。相關(guān)數(shù)據(jù)如下4'，5-二-羥基-7-煙酸異黃酮2(代號(hào)101)MS(EI，70ev)m/z:375^HNMR(300MHz,CDC13):6.29(2H，s)，6.98(2H，d，J=8.1Hz)，7.12(2H,d,J=8.1Hz),7.48(1H，s)，7.58-9.02(4H,m),9.50(1H,s)，12.04(1H，s);Anal.Calcd.forC21H13N06:C，67.20,H，3.49,N3.73;FoundC,67.19,H，3.50,N3.73.5-羥基-4',7-二-煙酸異黃酮酯3(代號(hào)102)MS(EI,70ev)m/z:480;NMR(300MHz,CDC13):6.28(2H,s),7.06(2H,d，J=8.4Hz),7.30(2H,d，J=8.4Hz)，7.50(1H,s),7.66-9.18(8H,m),12.13(IH，s);Anal.Calcd.forC27H,6N207:C，67.50,H，3.56,N5.83;FoundC，67.48，H,3.52，N5.76。實(shí)施例24',5-二-甲氧基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)103)的制備將0.03mol碘甲烷與O.Olmol4',5-二-羥基-7-煙酸異黃酮酯2溶解于25ml丙酮中，加入10克催化劑K2CO3，在60。C反應(yīng)4小時(shí)得目標(biāo)產(chǎn)物4'，5-二-甲氧基-7-煙酸異黃酮酯。相關(guān)數(shù)據(jù)如下MS(EI，70ev)m/z:403;Anal.Calcd.forC23H17N06:C，68.48,H,4.25，N3.47;FoundC，68.51,H,4.21,N3.52。實(shí)施例34',5-二-乙氧基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)104)的制備用0.03mol溴乙垸代替碘甲烷按照實(shí)施例2的操作可以得到化合物4',5-二_乙氧基_7_煙酸異黃酮酯。相關(guān)數(shù)據(jù)如下MS(EI,70ev)m/z:431;Anal.Calcd.forC25H21N06:C,69.60，H,4.91,N3.25;FoundC,69.33，H,4.81,N3.22。實(shí)施例44',5-二-丙氧基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)i05)的制備用O.(Bmol溴丙烷代替碘甲垸按照實(shí)施例2的操作可以得到化合物《5-二-丙氧基-7-煙酸異黃酮酯。相關(guān)數(shù)據(jù)如下MS(EI，70ev)m/z:459;Anal.Calcd.forC27H25N06:C,70.58,H，5.48,N3.05;FoundC，70.61,H,5.53,N3.03。實(shí)施例54',5-二-芐氧基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)106)的制備用0.03mol溴節(jié)烷代替碘甲烷按照實(shí)施例2的操作可以得到化合物4',5-二-節(jié)氧基-7-煙酸異黃酮酯。相關(guān)數(shù)據(jù)如下MS(EI，70ev)m/z:557;Anal.Calcd.forC35H27N06:C,75.39,H，4.88,N2.51;FoundC，75.35,H,4.50,N2.53。實(shí)施例64'，5-二-庚氧基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)107)的制備用0.03mol溴庚烷代替碘甲垸按照實(shí)施例2的操作可以得到化合物4',5-二-庚氧基-7-煙酸異黃酮酯。相關(guān)數(shù)據(jù)如下MS(EI，70ev)m/z:571;Anal.Calcd.forC35H41N06:C,73.53，H,7.23,N2.45;FoundC,73.55,H,7.22，N2.45。實(shí)施例74'，5-二-辛氧基-7-煙酸異黃S1酯(代號(hào)108)的制備用0.03mol溴辛烷代替碘甲垸按照實(shí)施例2的操作可以得到化合物4，,5-二-辛氧基-7-煙酸異黃酮酯。相關(guān)數(shù)據(jù)如下MS(EI，70ev)m/z:599;Anal.Calcd.forC37H45N06:C,74.10，H,7.56，N2.34;FoundC,74.10,H,7.52，N2.33。實(shí)施例84'，5-二-癸氧基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)109)的制備用0.03mol溴癸烷代替碘甲垸按照實(shí)施例2的操作可以得到化合物4',5-二-癸氧基-7-煙酸異黃酮酯。相關(guān)數(shù)據(jù)如下MS(EI，70ev)m/z:655;Anal.Calcd.forC41H53N06:C,75.08，H，8.15，N2.14;FoundC,75.10，H,8.10,N2.12。實(shí)施例94',5-二-煙酸-7-甲氧基異黃酮酯的制備(代號(hào)110):用0.01mol4'，5-二羥基-7-甲氧基異黃酮代替4'，5，7-二羥基異黃酮按照實(shí)施例1的操作得到化合物4',5-二-煙酸基-7-甲氧基異黃酮。相關(guān)數(shù)據(jù)如下MS(EI，70ev)m/z:494;Anal.Calcd.forC28Hl8N207:C,68.02,H,3.67，N5.67;FoundC,68.05,H，3.66,N5.69。實(shí)施例104'，5-二-煙酸-7-癸氧基異黃酮酯的制備(代號(hào)111):用0.01mol4',5-二羥基-7-癸氧基異黃酮代替4'，5,7-三羥基異黃酮按照實(shí)施例8的操作得到化合物4',5-二-煙酸-7-癸氧基異黃酮酯。相關(guān)數(shù)據(jù)如下MS(EI，70ev)m/z:620;Anal.Calcd.forC37H36N207:C，71.60，H，5.85，N4.51;FoundC,71.62,H,5.86，N4.50。實(shí)施例115-羥基-4'-甲氧基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)112)的制備將0.02mol碘甲垸與O.Olmol4'，5-二-羥基-7-煙酸異黃酮酯2溶解在25ml丙酮中，加入10克催化劑K2C03，在0'C反應(yīng)24小時(shí)得目標(biāo)產(chǎn)物5-羥基-4'-甲氧基-7-煙酸異黃酮酯。相關(guān)數(shù)據(jù)如下MS(EI,70ev)m/z:489;Anal.Calcd.forC22H15N06:C，67.87,H，3.88,N3.60;FoundC,67,89,H,3.83,N3.70。實(shí)施例125-羥基-4'-癸氧基-7-煙酸黃酮酯(代號(hào)113)的制備將0.03mol溴癸垸垸與0.0lmol4',5-二-羥基-7-煙酸異黃酮酯2溶解在25ml丙酮中，加入10克催化劑K2C0325。C反應(yīng)24小時(shí)得目標(biāo)產(chǎn)物5-羥基-4'-癸氧基-7-煙酸異黃酮酯。相關(guān)數(shù)據(jù)如下MS(EI，70ev)m/z:515;Anal.Calcd.forC31H33N06:C，72.21,H，6.45,N2.72;FoundC，72.19,H,6.48,N2.73。實(shí)施例13采用HITACHI7060全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀酶法(ZhangC，etal.JLi。id12006;47(9):2055-63)測(cè)定了通式(I)化合物的降血脂作用。作為實(shí)例，所獲的一些結(jié)果見(jiàn)表l:表l通式(I)的四種化合物對(duì)動(dòng)脈粥,硬化小鼠(ApoE-/-)血脂的影響_<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>冗=總膽固醇；1^=二酰甘油；LDL—(]=低密度脂蛋削—日，"TDL—C二低高密度脂蛋白膽固醇；*，p〈0.()5;林'p<0.01vs模艱纖i實(shí)施例14參照Mosman的方法(Mosman,T.J.ImmunolMethods.1983,65,55)，通過(guò)MTT比色法測(cè)定了本發(fā)明化合物的細(xì)胞毒作用，結(jié)果見(jiàn)表2:活性化合物代號(hào)IC50nM抗胃1癌1C50nM抗前列腺癌IC50nM抗S頸癌IC50nM抗腫癌1C50nM抗乳腺癌1010.050.310.236.560.451020.221.638.865.0322.121035.523.333.421.052.871042.530.061.034.362.211057.8320.8623.170.3910.6610611.229.0310.140.822.281070.0516.3120.161.048.421085.439.7610.018.360.021094.233.8111.41i，，1.831100.626.2216.234.665.38川7.121.266.518.410.2511220.323.235.427.611.4511310.211.166.135.832.40實(shí)施例15參照文獻(xiàn)(李樹(shù)新，等。中國(guó)藥理學(xué)報(bào)，1996，12:479)利用家兔ASS，研究不同劑量通式(1)，(2)，(3)的化合物對(duì)大鼠清醒以及睡眠的影響。其結(jié)果見(jiàn)表3:3活性化合物劑量mg/Kg清醮淺睡眠SWSREMS%實(shí)施例10.0132.2427.1026.475.64實(shí)施例20.2228.5430.0927.864,34實(shí)施例30.5027.3122.1218.832.51實(shí)施例40.0120.4622.6222.421.62實(shí)施例50.3316.0230.0329.022.76實(shí)施例16參照文獻(xiàn)(張均田主編，現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)方法。)研究不同劑量通式(1)，(2)，(3)的化合物對(duì)細(xì)菌、真菌的作用。其結(jié)果見(jiàn)表4:表4<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>參照文獻(xiàn)(Joon-SuShin，etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9:869)的方法研究不同劑量通式(1)，(2)，(3)的化合物的降血糖作用。其結(jié)果見(jiàn)表5:表5<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>含有通式(I)的化合物的片劑，可由本領(lǐng)域公知的方法制備:通式(I)的化合物125mg硬脂酸鎂4mg滑石粉Gmg乳糖45mg淀粉50mg實(shí)施例19含有通式(I)的化合物的膠囊劑，可由本領(lǐng)域公知的方法制備:通式(I)的化合物120mg硬脂酸鎂20mg滑石粉20mg乳糖45mg淀粉20mg聚乙烯吡咯烷酮10mg權(quán)利要求1.一種新的含煙酸異黃酮酯衍生物，其特征在于，為具有結(jié)構(gòu)通式(I)的化合物id="icf0001"file="A2006101660280002C1.gif"wi="65"he="54"top="60"left="61"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的新的含煙酸異黃酮酯衍生物，其特征在于，為具有如下結(jié)構(gòu)通式之一的化合物以下通式的含煙酸異黃酮酯衍生物R1R2、人眾/R5以下通式的含煙酸雙氫異黃酮酯衍生物以下通式的含煙酸異黃烷酯衍生物以下通式的含煙酸雙氫異黃烷酯衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>RhR2,R3，R4,R5，R6，R7，R8,R9,R10,R"，R^可以相同或不同是符合通式RN的任意基團(tuán)，其中R可以是氫、氧、鹵素、垸基、烯基、炔基、苯、芳烷基、羥基；或者為氫、氧、鹵素，含有1-8個(gè)碳原子的垸基、烷氧基、酰烷氧基，含有2-6個(gè)碳原子的炔基、烯基，含有3-9個(gè)碳原子的環(huán)烷基，芳烷基，苯基，氰基烷基，硝基垸基，羧基，鹵烷基，單或多羥基垸基，烷基硫代烷基，垸基磺酰烷基，酰氧基烷基，?；榛?，硝基，磺酸基；RbR2,R3，R4,R5，R6,R7,R8,R9,Rio中至少有一個(gè)為具有通式(II)結(jié)構(gòu)的R'，R'中的R',，R'2,R'3,R'4可以相同也可以不同；R、R'2，R'3,R'4是^、羥基、硫、鹵素、烷基、烯基、炔基、苯、芳烷基、羥基的任意基團(tuán)；或是符合通式RN的任意基團(tuán)，其中R可以是氫、氧、鹵素、垸基、烯基、炔基、苯、芳烷基、羥基。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的新的含煙酸異黃酮酯衍生物，其特征在于，RbR2,R3，R4，R5，R6,R7，R8,R9,R")選自C,-C8的烷基、CrCV烷氧基、C2-C6的炔基、烯基，C3-C9的環(huán)垸基中的一個(gè)。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的新的含煙酸異黃酮酯衍生物，其特征在于，所述含煙酸異黃酮酯衍生物選自4'，5-二-羥基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)101)5-羥基-4'，7-二-煙酸異黃酮酯(代號(hào)102)4',5-二-甲氧基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)103)4'，5-二-乙氧基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)104)4',5-二-丙氧基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)105)4',5-二-節(jié)氧基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)106)4',5-二-庚氧基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)107)4',5-二-辛氧基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)108)4',5-二-癸氧基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)109)4'，5-二-煙酸-7-甲氧基異黃酮酯(代號(hào)110)4',5-二-煙酸-7-癸氧基異黃酮酯(代號(hào)lll)5-羥基-4'-甲氧基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)112)5-羥基-4'-癸氧基-7-煙酸異黃酮酯(代號(hào)113)。5、根據(jù)權(quán)利要求2或3或4所述的新的含煙酸異黃酮酯衍生物的鹽。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的新的含煙酸異黃酮酯衍生物的鹽，其特征在于，所述的鹽為鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。7、根據(jù)權(quán)利要求2所述的新的含煙酸異黃酮酯衍生物的制造方法，其特征在于，具有通式(la)的化合物包括如下步驟將市售產(chǎn)品A與B在催化劑和溶劑作用下得到具有通式C的化合物；反應(yīng)溫度為1560°C，反應(yīng)時(shí)間為520小時(shí)；所述的溶劑選自乙醇、甲醇或其中的一種或者混合物，優(yōu)選水；所述的催化劑選自KOH，或NaOH中的一種或者混合物，優(yōu)選NaOH;參照文獻(xiàn)(NiradaDevi,etal.IndianJ.Chem.1993,2B:874)公開(kāi)的方法，具有通式C的化合物在催化劑和溶劑作用下得到通式([a)的化合物；反應(yīng)溫度為J56(TC，反應(yīng)時(shí)間為5~20小時(shí)；所述的溶劑選自DMF、或三乙胺中的一種或者混合物，優(yōu)選DMF;所述的催化劑選自ZnCl2/POCl3或DMF/MeS02Cl,優(yōu)選ZnCl2/POCl3。反應(yīng)通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中RhR2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10，Ru,的含義權(quán)利要求2所述。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的新的含煙酸異黃酮酯衍生物的制造方法，其特征在于，還包括如下步驟將所述的通:工、U.a,)的化合物在催化劑作用下與氫氣反應(yīng)，即獲得通式(Ib)的化合物；反應(yīng)溫度為3011CTC，反應(yīng)時(shí)間為530小時(shí)；所述的催化劑選自Zn、Pt或Pd中的一種或者混合物，優(yōu)選Zii;反應(yīng)通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>8.<image>imageseeoriginaldocumentpage7</image>9、根據(jù)權(quán)利要求7所述的新的含煙酸異黃酮酯衍生物的制造方法，其特征在于，還包括如下步驟將所迷的通式(la)的化合物在催化劑作用下與水合肼反應(yīng)，即獲得通式(&)的化合物，反應(yīng)溫度為10110°C，反應(yīng)時(shí)間為530小時(shí)；所述的催化劑選自NaOH或Ca(OH)2中的一種或者混合物，優(yōu)選NaOH;反應(yīng)通式如下盡i(Ia)Uc)10、根據(jù)權(quán)利要求7所述的新的含煙酸異黃酮酯衍生物的制造方法，其特征在于，還包括如下步驟將所述的通式(Ib)的化合物，在催化劑作用下與水合肼反應(yīng)，得到通式(Id)的化合物，反應(yīng)溫度為10110°C，反應(yīng)時(shí)間為530小時(shí)；所述的催化劑選自NaOH或Ca(OH)2中的一種或者混合物，優(yōu)選NaOH。反應(yīng)通式如下10.<image>imageseeoriginaldocumentpage8</image><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>11、—F步驟(lb)(Id)一種新的含煙酸異黃酮酯衍生物的制造方法，其特征在于，包括如4'，5，7-三羥基異黃酮在溶劑中于7075。C下與煙酸反應(yīng)612小時(shí)，獲得目標(biāo)產(chǎn)物為4',5-二-羥基-7-煙酸異黃酮酯與5-羥基-4'，7-二-煙酸異黃酮酯，所說(shuō)的溶劑為氯化亞砜與乙酰氯，反應(yīng)式如下S02CI212、根據(jù)權(quán)利要求5所述的新的含煙酸異黃酮酯衍生物的鹽制造方法，其特征在于，將具有結(jié)構(gòu)通式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的本發(fā)明新的含煙酸異黃酮酯衍生物與堿在207(TC條件下進(jìn)行反應(yīng)，即獲得本發(fā)明所述的化合物的鹽，所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣，優(yōu)選氫氧化鈉。13、根據(jù)權(quán)利要求24任一項(xiàng)所述的新的含煙酸異黃酮酯衍生物及其鹽在制備治療降血糖、降血脂、降血壓、抗癌、鎮(zhèn)靜抗焦慮、抗菌、抗病毒的藥物中的應(yīng)用。14.含有治療有效量的權(quán)利要求2、任項(xiàng)所述的新的含煙酸異黃酮酯衍生物及其鹽以及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體的組合物。全文摘要本發(fā)明一種新的含煙酸異黃酮酯衍生物及其制造方法和用途，通過(guò)藥理實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明的新的含煙酸異黃酮酯衍生物具有不同程度的降血糖、降血脂、降血壓、抗癌、鎮(zhèn)靜抗焦慮、抗菌、抗病毒作用，并且毒性較低。因此，本發(fā)明的新的含煙酸異黃酮酯衍生物及其鹽可用于制備降血糖、降血脂、降血壓、抗癌、鎮(zhèn)靜抗焦慮、抗菌、抗病毒的藥物，并且毒性較小，制備方法容易，便于工業(yè)化生產(chǎn)，能夠滿足醫(yī)藥領(lǐng)域的需要。本發(fā)明的化合物具有療效高、毒性低等優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)C07D405/12GK101210012SQ200610166028公開(kāi)日2008年7月2日申請(qǐng)日期2006年12月31日優(yōu)先權(quán)日2006年12月31日發(fā)明者廖端芳,朱炳陽(yáng),興鄭申請(qǐng)人:南華大學(xué)