專(zhuān)利名稱(chēng)：：阿奇霉素衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明公開(kāi)了一種阿奇霉素衍生物及其應(yīng)用。技術(shù)背景紅霉素以其良好的抗菌活性和安全性至今仍然被廣泛應(yīng)用。20世紀(jì)80年代，第二代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素如克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素、阿奇霉素等先后問(wèn)世。這類(lèi)抗生素較紅霉素耐酸性增強(qiáng)、抗菌譜擴(kuò)大，藥物動(dòng)力學(xué)特性得到改善，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、某些革蘭氏陰性菌、支原體等具有強(qiáng)抗菌活性，已廣泛用作由這些細(xì)菌引起的感染的治療藥。其中某些已在臨床用作出色的抗生素。例如，阿奇霉素(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利USP4,474,768和USP4，517，359J.Chem.Research(S)(1988)152，J.Chem.Research(M)(1988)1239)其結(jié)構(gòu)如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>但這些抗生素仍然對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥菌活性差。目前，細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可酰胺類(lèi)抗生素和奎奴普丁(鏈陽(yáng)菌素B)的誘導(dǎo)耐藥作用(iMLSB)和內(nèi)在耐藥作用(cMLSb)正日益盛行，因此，近十年來(lái)世界上許多制藥公司和研究機(jī)構(gòu)都先后投入到尋找對(duì)耐藥菌有效的化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種具有抗菌活性的新型阿奇霉素衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如式I所示式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>由于現(xiàn)有技術(shù)中的15元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素具有良好的生物利用度及動(dòng)力學(xué)特性，但對(duì)耐藥菌的抗菌活性相對(duì)較弱，本發(fā)明通過(guò)在15元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素(即阿奇霉素)的C-4"位上引入肼基甲酸酯結(jié)構(gòu)并在11，12位引入環(huán)碳酸酯，可以提高15元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素(阿奇霉素)對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌活性。并且本發(fā)明還在亞肼基甲酸酯結(jié)構(gòu)上直接或間接連接有芳香環(huán)，其可以進(jìn)一步提高本發(fā)明的阿奇霉素衍生物對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌活性；該芳香環(huán)上可被任意的推電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)隨意取代，也可以不被取代。本發(fā)明的阿奇霉素衍生物結(jié)構(gòu)通式I中的R4、R5同時(shí)為氫或R4+Rs為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>R為-R1或一A-R、A為Q.5亞烷基、C2.5亞烯基、C2.5亞炔基、^.6亞環(huán)烷基、含12個(gè)選自N、0和5雜原子的36元的亞雜環(huán)基或<:6.1()亞芳基；這里所述的亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)基或亞芳基是指烷烴、烯烴、炔烴、環(huán)烷烴、雜環(huán)烴或芳烴等之類(lèi)的化合物從形式上消除兩個(gè)單價(jià)或一個(gè)雙價(jià)所剩下的原子或基團(tuán)，其中兩個(gè)單價(jià)可以集中在一個(gè)原子上也可分別在不同的原子上消除。R'為含03個(gè)選自N、O和S雜原子的515元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列03個(gè)取代基任意取代鹵素、Q—6烷基、02.6烯基、C2—6炔基、C3.7環(huán)烷基、含13個(gè)選自N、0和S雜原子的36元雜環(huán)基、羥基、巰基、氨基、羧基、硝基、腈基、Cw()芳基、Cw烷氧基、C2.5烯氧基、C2.5炔氧基、<:3.6環(huán)氧基、C卜5烷硫基、C2-5烯硫基、C2—5炔硫基、Cw環(huán)硫基、(鹵代)W(d—5)垸基、(鹵代)i-3(C2—5)烯基、(鹵代),-3(C2-5)炔基、(鹵代V3(C^)環(huán)烷基、羥(C,.5)烷基、羥(C2.5)烯基、羥(Cw)炔基、羥((:3.6)環(huán)烷基、巰(Cw)烷基、巰(C2-5)烯基、巰(C2.5)炔基、巰(C3—6)環(huán)烷基、氨基(C,-5)垸基、氨基(C2.5)烯基、氨基(Cw)炔基、氨基((:3.6)環(huán)烷基、硝基(C,-5)烷基、硝基(C2.5)烯基、硝基(C2-5)炔基、硝基(<:3.6)環(huán)烷基、腈基(d.5)垸基、腈基(C2.5)烯基、腈基(C2.5)炔基、腈基(C3-6)環(huán)垸基、苯(C,.5)烷氧基、苯(Cw)烯氧基、苯(C2.5)炔氧基、Cw烷酰基、C,—5垸氧羰基、d.5垸磺?；?、C,V烷亞磺酰基、芳磺酰基、Cws烷酰氧基、C,.5烷酰胺基、C3.5烯酰胺基、Cw炔酰胺基、氨甲?；-(Cm院基)氨甲?；，N-二-(cm烷基)氨甲?；?、N-(cm烷基)氨磺?；?、N，N-二-(Cm垸基)氨磺?；⒒蛞籒R2113，其中R2、W獨(dú)立地為氫、C,.5垸基、C2.5烯基、C2.5炔基或c3—6環(huán)垸基，或該芳香環(huán)上相鄰的2個(gè)碳原子與選自C、N、O、S的原子形成56元非芳香單環(huán)；這里所述的芳香環(huán)是指具有芳香性的環(huán)狀基團(tuán)，它具有平面的離域體系，其兀電子數(shù)為4n+2(rvK)，1，2，3，......);本發(fā)明所述的芳香環(huán)包括①芳香芳環(huán)A)芳香單環(huán)，如苯基、甲苯基、乙苯基、二甲苯基等，B)芳香多環(huán)，如聯(lián)苯基及其衍生物、稠環(huán)基及其衍生物(如萘基、蒽基、菲基等)，C)非苯芳香環(huán)，如環(huán)丙烯正離子基、環(huán)丁二烯基等；②芳香雜環(huán)A)芳香單雜環(huán)，如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基等，B)芳香多雜環(huán)，如喹啉基、異喹啉基、吲哚基等。或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的一較佳實(shí)施例中，R'為含有02個(gè)選自N、O和S雜原子的512元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列02個(gè)取代基任意取代氟、氯、溴、d—4垸基、Cm稀基、C;m炔基、05.6環(huán)烷基、含12個(gè)選自N、0和S雜原子的56元雜環(huán)基、05.8芳基、Cw烷氧基、Cw烯氧基、Cw炔氧基、C5-6環(huán)氧基、a3烷硫基、C2.3烯硫基、C2.3炔硫基、C5—6環(huán)硫基、(鹵代),.2(C,-3)垸基、(卣代),-2(C2-3)烯基、(鹵代),-2(C2.3)炔基、(鹵代)w(Cs-6)環(huán)垸基、羥(C,-3)烷基、羥(C2—3)烯基、羥(C2.3)炔基、羥(C5—6)環(huán)烷基、巰(Cw)烷基、巰(C2-3)烯基、巰(C2-3)炔基、巰(C5-6)環(huán)烷基、氨基(d.3)垸基、氨基(C2.3)烯基、氨基(C2.3)炔基、氨基(C5-6)環(huán)烷基、硝基(Ci—3)烷基、硝基(C2.3)烯基、硝基(C2.3)炔基、硝基(C^)環(huán)烷基、腈基(Q-3)垸基、腈基(Cw)烯基、腈基(C2.3)炔基、腈基(Cs-6)環(huán)烷基、苯(C,—3)烷氧基、苯(Cw)烯氧基、苯(C2.3)炔氧基、C卜3垸?；w烷氧羰基、Q.3烷磺?；?、C,.3烷亞磺?；⒈交酋；?、C,-3垸酰氧基、C,-3烷酰胺基、Cw烯酰胺基、C3—4炔酰胺基、N-(C,.3烷基)氨甲?；?、N，N-二-(C,.3垸基)氨甲?；?、N-(Cw烷基)氨磺?；?、N,N-二-(C,.3烷基)氨磺?；?、或一nr2r3，其中r2、W獨(dú)立地為d.3垸基、C2.3烯基、(:2.3炔基或(:5.6環(huán)烷基，或芳香環(huán)上相鄰的2個(gè)碳原子與選自C、N、O、S的原子形成56元非芳香單環(huán)，該非芳香單環(huán)中N、0、S雜原子的總數(shù)為02。在本發(fā)明的進(jìn)一步較佳實(shí)施例中，r'為含有02個(gè)選自n、o和s雜原子的510元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列02個(gè)取代基任意取代甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、環(huán)己基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、苯基、Q.2烷氧基、d.2烷硫基、鹵代(C,々)烷基、鹵代乙烯基、鹵代乙炔基、羥甲基、羥乙基、羥乙烯基、羥乙炔基、氨基甲垸基、氨基乙烯基、芐氧基、C,.2烷?；蚨装被?。在本發(fā)明的一更佳實(shí)施例中，所述的芳香環(huán)為芳香單環(huán)、芳香稠環(huán)、聯(lián)苯環(huán)、芳香單雜環(huán)或芳香多雜環(huán)。在本發(fā)明的一進(jìn)一步更佳實(shí)施例中，r1為含有02個(gè)選自n和0雜原子的5元、6元或9元芳香環(huán)。在本發(fā)明的最佳實(shí)施例中，r'為下列芳香環(huán)苯基、呋喃基、吲哚基、咪唑基或苯并噁唑基。在本發(fā)明的一較佳實(shí)施例中，A為C,-3亞垸基、C2.3亞烯基、C2.3亞炔基、<:5.6亞環(huán)垸基、含1個(gè)選自N、O和S雜原子的56元的亞雜環(huán)基或c6.8亞芳基。在本發(fā)明的進(jìn)一步較佳實(shí)施例中，A為亞甲基、亞乙基、亞乙烯基、亞苯基或亞甲苯基。在本發(fā)明的最佳實(shí)施例中，該阿奇霉素衍生物為下列化合物之一4"-{2-[1-甲基-1-(4-甲氧基苯基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉對(duì)化合物1)、4"-[2-(l-甲基-l-苯基)亞甲基]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物2)、4"-{2-[1-甲基-1-(聯(lián)苯-4-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物3)、4"-{2-[1-甲基-1-(出-吡咯-2-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉對(duì)化合物4)、4"-{2-[1-甲基-1-(吡嗪-2-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物5)、4"_{2-[1-甲基-1-(呋喃-2-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物6)、4"-{2-[1-甲基-1-(噻吩-2-萄]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物7)、4"-[2-(l,l-二甲基)亞甲基]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物8)、11,12-環(huán)碳酸酯-4"-(2-{1-甲基-1-[2-(4-羥基苯基)]乙基}亞甲基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物9)、11,12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(4-甲氧基苯基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物10)、11,12-環(huán)碳酸酯-4"-[2-(1-甲基-1-苯基)亞甲基]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物11)、11，12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(聯(lián)苯-4-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物12)、11，12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(111-吡咯-2-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物13)、11,12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(吡嗪-2-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物14)、11，12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(噻吩-2-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物15)、或，11,12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(噻唑-5-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物16)。本發(fā)明的最佳實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)如表1所示。表l本發(fā)明的阿奇霉素衍生物最佳化合物的具體結(jié)構(gòu)式I系列一4"-取代酮亞肼基甲酸酯阿奇霉素系列二11,12-環(huán)碳酸酯-4"-取代酮亞肼基甲酸酯阿奇霉素<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(系列一)的合成方法為①以ll,12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(A,)為起始原料，首先在乙酸酐作用下保護(hù)2，-羥基得到2，-0-乙?；?ll,12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(B,)，其中該反應(yīng)以二氯甲垸為反應(yīng)溶媒，反應(yīng)可在室溫進(jìn)行，收率達(dá)78%左右。②化合物(B,)在羰基二咪唑(CDI)作用下在4"-羥基引入咪唑甲?；?，得到化合物(d)，該反應(yīng)以風(fēng)1二甲基甲酰胺(DMF)為反應(yīng)溶媒，氫化鈉為強(qiáng)堿，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，收率可達(dá)92%。③酸化水解11,12-環(huán)硼酸酯得化合物(D,)。④化合物(D,)與85^水合肼反應(yīng)，采用極性非質(zhì)子溶劑DMF為反應(yīng)溶媒，反應(yīng)在0'C下進(jìn)行反應(yīng)得化合物(E0。⑤所得化合物(E,)在甲醇中回流19小時(shí)，脫去2'-羥基保護(hù)基，可獲得制備目標(biāo)化合物(I)的主要中間體(F,)。⑥中間體(F,)與各種酮反應(yīng)，得到相應(yīng)的4"-取代酮亞肼基甲酸酯阿奇霉素(I)。本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(系列一)的合成路線如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(系列二)的合成方法為①以阿奇霉素(A2)為起始原料，首先在乙酸酐作用下保護(hù)2，-羥基得到2，-O-乙?；⑵婷顾?B2)，其中該反應(yīng)以二氯甲烷為反應(yīng)溶媒，反應(yīng)可在室溫進(jìn)行，收率達(dá)96%左右。②化合物(B2)在羰基二咪唑(CDI)作用下在4"-羥基引入咪唑甲?；耐瑫r(shí)在11，12位引入環(huán)狀碳酸酯結(jié)構(gòu)，得到化合物(C2)，該反應(yīng)以W，7V-二甲基甲酰胺(DMF)為反應(yīng)溶媒，氫化鈉為強(qiáng)堿，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，收率為88%左右。③化合物(C2)與85%水合肼反應(yīng)，采用極性非質(zhì)子溶劑DMF為反應(yīng)溶媒，反應(yīng)在0'C下進(jìn)行反應(yīng)得化合物(D》。⑤所得化合物(D》在甲醇中回流19小時(shí)，脫去2'-羥基保護(hù)基，可獲得制備目標(biāo)化合物(I)的主要中間體(E2)。⑥中間體(E2)與各種酮反應(yīng)，得到相應(yīng)的11，12-環(huán)碳酸酯-4"-取代酮亞肼基甲酸酯阿奇霉素(I)。本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(系列二)的合成路線如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>本發(fā)明的另一目的是提供本發(fā)明的阿奇霉素衍生物在制備預(yù)防或治療細(xì)菌感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。具體實(shí)施方式系列一將11，12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(A,)(100.0g,0.13mol)加至二氯甲烷(300.0ml)中，緩慢加入乙酸酐(18.3ml,0.19mo1)，室溫下攪拌15h后加入水(120.0ml)，攪拌30min，滴加3N氫氧化鈉溶液至pH二7.07.5，攪拌30min，分出有機(jī)相，水洗，合并水相，調(diào)pH二9.39.7，用二氯甲烷抽提，干燥，過(guò)濾，抽干，以丙酮重結(jié)晶，得2'-0-乙?；?ll,12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(B小收率78%。將2，-O-乙酰基-ll,12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(B,)(30.0g,0.0368mol)溶解于千燥W，,二甲基甲酰胺中(150.0ml)，充N(xiāo)2，冷至-8.(TC，逐批加入氫化鈉(5.15g,0.129mo1)，溫度低于-5.(TC，攪拌17min，滴加羰基二咪唑/A^V二甲基甲酰胺溶液(17.88g,0.1103molA50.0ml)，溫度低于-4.0。C，30min滴畢。O.(TC攪拌1.5h，調(diào)pH-78，倒入水(400.0ml)中，二氯甲烷萃取，萃取液冷至O.(TC，加lN冰鹽酸(180.0ml)，攪拌50min，調(diào)pH二8，分出有機(jī)相，洗滌，干燥，過(guò)濾，抽干得2，-O-乙酰基-4"-咪唑甲酸酯阿奇霉素(D0，收率92%。將2，-O-乙?；?4"-咪唑甲酸酯阿奇霉素(D,)(20.0g，0.0226mol)溶解于干燥AW-二甲基甲酰胺中(70.0ml)，0.0。C滴加85。/。水合肼(6.46ml,0.U5mo1)，攪拌2.5h，倒入水(60.0ml)中，加乙酸乙酯，調(diào)pH二4.04.5，迅速分出水相。水相調(diào)pt^9.7，乙酸乙酯抽提，洗滌，干燥，過(guò)濾，抽干得粗品(18.2g)。以乙斷91.0ml)結(jié)晶，得2，-0-乙酰基-4，，-肼基甲酸酯阿奇霉素(E,)，收率50%。將2，-O-乙?；?4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(Ei)(6.027g，7.11mmol)溶于甲醇(20.0ml)中，回流19h，抽干得中間體4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(F,)。4"-取代酮亞肼基甲酸酯阿奇霉素(I)的合成(通法一)將4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(F,)(0.248mmol)溶解于5mL甲醇中，加入取代的酮(1.24mmol)和乙酸(0.743mmo1)，2(TC80。C攪拌反應(yīng)1050小時(shí)，分離純化得本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(I)，收率24%80%。系列二將阿奇霉素(A2)(20.0g，0.0261mol)加至二氯甲垸(80.0ml)中，緩慢加入乙酸酐(3.7ml,0.0391mo1)，室溫下攪拌18h后加入水(50.0ml)，攪拌30min，滴加3N氫氧化鈉溶液至pH-9.39.7，攪拌15min，分出有機(jī)相，水洗，合并水相，用二氯甲烷抽提，千燥，過(guò)濾，抽干，得2，吞乙酰基阿奇霉對(duì)B2)，收率96.9%。將2，-(9-乙酰基阿奇霉素(B2)(15.0g，0.0190mol)溶解于干燥AW-二甲基甲酰胺中(80.0ml),充N(xiāo)p冷至-8.0。C，逐批加入氫化鈉(3.0g，0.075mo1)，溫度低于-5.0。C,攪拌15min，滴加羰基二咪唑/A^V-二甲基甲酰胺溶液(12.0g,0.074mol/80.0ml)，溫度低于-5.0。C，19min滴畢。0.0。C攪拌4h，倒入水(600.0ml)中，乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥，過(guò)濾，抽干得2，-0-乙?；?11,12-環(huán)碳酸酯-4"-咪唑甲酸酯阿奇霉素((:2;)，收率88%。將2，-0-乙?；?11,12-環(huán)碳酸酯-4"-咪唑甲酸酯阿奇霉素(C2)(17.0g，0.0187mol)溶解于干燥TV，,二甲基甲酰胺中(80.0ml)，冷至-5.(TC，滴加85。/。水合肼(2.80ml,0.0491mo1)，0.0。C攪拌4h，倒入水(300.0ml)中，加乙酸乙酯，調(diào)pH二4.04.5，分出水相，調(diào)pF^9.7，乙酸乙酯抽提，洗滌，干燥，過(guò)濾，抽干得粗品(16.5g)。以乙醚(100.0ml)結(jié)晶，得2，-0-乙?；?11，12-環(huán)碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(D2)，收率41.7%。將2，-0-乙?；?11,12-環(huán)碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(D2)(5.0g，5.71mmol)溶于甲醇(20.0ml)中，回流18h，抽干得中間體ll，12-環(huán)碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E2)。11，12-環(huán)碳酸酯-4"-取代酮亞肼基甲酸酯阿奇霉素(I)的合成(通法二)將1U2-環(huán)碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E2)(0.60mmol)溶解于5mL乙醇中，加入取代的酮(1.80mmol)和乙酸(1.80mmo1)，20°C80。C攪拌反應(yīng)10IOO小時(shí)，分離純化得本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(I)，收率18%63%。實(shí)施例14"-{2-[1-甲基-1-(4-甲氧基苯基)1亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物1)將4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(F0(0.248mmoJ)，對(duì)甲氧基苯乙酮(1.24mmo1)和乙酸(0.743mmol)按通法一合成，然后蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，并加水?dāng)嚢?，?.0N氫氧化鈉溶液調(diào)pH-9.3，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為3:5:0.5做洗脫劑，得產(chǎn)物0.137g，收率59.0%。MS(ESI+，m/e):939[M+H]+'HNMR(CDC13，400M)S(ppm):8.03(s，1H，加重水消失，4"-OCO跳)'6.87(d,2H)和7.73(d，2H)為苯上的4H,3.82(s，3H，苯上OCH3)，3.35(s，3H，3"-OCH3)，2.30(s，6H，3，-N(CH3)2),2.09(s，3H，.Nm^C(CH3)中的CH3)13CNMR(400M，CDC13)5(ppm):178.7(1，OO)，160.7(4"，-NHN-C-)，153.7(4"，OO),149.0，130.4，127.8，113.7四個(gè)峰為苯環(huán)上的碳，103.0(r，CH)，94.9(11，CH)，83.7，80.0，78.3(3，CH)，77.3(l"，CH)，77.0(CDC13)，76.7(CDC13)，74.2(10，CH)，73.7(3"'CH)，73.3(2'，CH)，71.1(9，CH2)，70.1(5，，CH)，68.0(13，C)，65.4(5"，CH)，63.2(3'，CH)，62.5，55.3，49.5(3",OCH3)，45.3(2，CH)，42.4(4，CH)，42.1(2"，CH2)，40.2(3，，N(CH3)2)，36.1(9-N，CH3)，35.2(7，CH2),29.1(4，，CH2)，27.5(6，CH3)，26.8(8，CH2)，21.9(8，CH3)，21.6(5，，CH:),21.3,21.2(5,，CH3和12，CH2)，17.8(5"，CH3)，16.2，14.6(2，CH3)，12.8(4"，-N=CCH3中CH3)，11.1(13，CH2CH3中CH3)，9.0(4，CH3)，7.1(8，CH3)實(shí)施例24"-[2-(l-甲基-l-苯基)亞甲基I肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物2)將4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(FD(0.248mmo1)，苯乙酮(1.24mmol)和乙酸(0.743mmol)按通法一合成，然后蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，并加水?dāng)嚢?，?.0N氫氧化鈉溶液調(diào)pt^9.3，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，先后用乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為3:5:0.5和5:5:0.5做洗脫劑，得產(chǎn)物0.055g，收率24.3°%。MS(ESI+，m/e):909[M+H]+'HNMR(CDC13，400M)S(ppm):8.16(s，1H，4"-OCONH-)，7.80(d，2H)和7.38(t,3H)為苯上的5H，3.35(s，3H，3"-OCH3)，2.30(S，6H，3'-N(CH3)2)，2.09(3H，s，-C(0)NHN-C(CH3)陽(yáng)中CH3)13CNMR(400M,CDC13)S(ppm):178.7(1，C=0)，153.7(4"，C=0)，137.8(4"，-NHN=C-)，149.0,129.3'128.4'126.4四個(gè)峰為苯環(huán)上的碳103.0(T，CH),95.1(11,CH)，83.7，80.3，78.5，77.7,77.3，77.0(CDC13)，76.7(CDC13),74.4，74.0,73.7，73.3，71.2'70.2，68.0(13，C),65.4(5"，CH)，63.2(3'，CH)，62.4,49.6(3"，OCH3)，，45.2(2，CH)，42.6(4，CH),41.9(2"，CH2)，40.3(3'，N(CH3)2)，36.3(9-N，CH3)，35.3(7,CH2)，29.7(4'，CH2)，27.5(6，CH3)，26.9(8，CH2)，21.9(8，CH3)，21.7(5，，CH3)，21.3，21.2(5，，CHs禾口12，CH2)，17.9(5"，CH3)，〗6.2，14.8(2，CH3)，12.9(4"，-N=CCH3中CH3),11.2(13，CH2CH3*CH3)，9.3(4，CH3)，7.3(8，CH3)實(shí)施例34，，-{2-[1-甲基-1-(聯(lián)苯-4-基)亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物3)將4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(F,)(0.248mmo1)，聯(lián)苯乙酮(1.24mmol)和乙酸(0.743mmol)按通法一合成，然后蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，并加水?dāng)嚢?，?.0N氫氧化鈉溶液調(diào)pH-9.3，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為2:5:0.5做洗脫劑，得產(chǎn)物0.105g，收率43.2%。MS(ESI+，m/e):985[M+H〗+'HNMR(CDC13，400M)S(ppm):8.14(s，1H,4"-OCONH-)，7.33—7.85(m，聯(lián)苯上9H)，3.35(s'3H,3"-OCH3),2.30(s，6H，3'-N(CH3)2)，2.23(s，3H，-NHN=C(CH3;^CH3)，13CNMR(400M，CDC13)S(ppm):178.6(1，OO)，153.7(4"，C二O)，148.6(4"，-N麗-C墨)，142.1，140.6，136.7,128.8,127.6，127.0，126.8(以上7個(gè)峰為聯(lián)苯上的C)，103.0(1，，CH)，95.1(11，CH)，83.7(5，CH2)，80.3(4"，CH)，78.5(3，CH)，77.6U"，CH)，77.0(CDC13)，76.7(CDCJ3)，74.3(12，C)，74.0(6，C)，73.7(10，CH)，73.3(3"，CH)，71.2(2-，CH)，70.2(9，CH2)，68.1(5'，CH)，65.4(13，C)，63.2(5"，CH),62.4(3'，CH)，49.5(3",OCH3)，45.2(2,CH)，42.6(4，CH)，41.8(2"，CH2)，40.2(3，，N(CH3)2)，36.3(9-N，CH3),35.3(7，CH2)，29.1(4'，CH2)，27.5(6，CH3)，26.8(8，CH2)，21.9(8，CH3)，21.7(5',CH3)，21.3(5',CH:，禾口12，CH2),17.9(5"'CH3)，16.2(12，CH3)，14.8(2，CH3)，12.8(4"，-N=CCH3)，11.1(13，CH2CH3中CH3)，9.3(4，CH3)，7.3(8，CH3)實(shí)施例44"-{2-1-甲基-1-(111-吡咯-2-基)亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物4)將4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(F,)(0.248mmo1)，2-乙酰吡咯(1.24mmol)和乙酸(0.743mmol)按通法一合成，然后蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，并加水?dāng)嚢瑁?.0N氫氧化鈉溶液調(diào)pH-9.3，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，水洗，無(wú)水硫酸鈉千燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為3:5:0.5做洗脫劑，得產(chǎn)物0.096g，收率43.2%。MS(ESI十，m/e):898[M+H]+'HNMR(CDC13，400M)S(ppm):8.15(s，1H，4"-0C0NH-)，6.87(s，1H)，6.46(1H，s)，6.19(1H，s)，以上3個(gè)為吡咯環(huán)的3個(gè)H，5.14(s，1H，吡咯環(huán)的NH)13CNMR(400M,CDC13)S(ppm):5178.7(1，C=0)，154.0(4"，C=0)，143.3(4",-NHN=C-),130.0,121.4，110.8，109.2(以上4個(gè)峰為吡咯環(huán)的C)，103.1(r，CH)，95.1(11，CH)，83.8(5,CH2)，80.2(4"，CH),78.6(3，CH)，77.6(l"，CH)，77.0(CDC13)，76.7(CDC13)，74.3(12，C)，74.0(6，C)，73.8(10，CH)，73.4(3"，CH)，71.1(2'，CH)，70.2(9,CH2)，68.2(5,，CH),65.4(13，C)，63.2(5"，CH)，62.5(3'，CH),49.6(3"，OCH3)，45.3(2，CH)，42.6(4，CH)，41.9(2"，CH2)，40.3(3，，N(CH3)2)，36.2(9-N，CH3)，35,3(7，CH2)，29.1(4'，CH2)，27.5(6，CH3)，26.8(8，CH2)，21.9(8，CH3),21.7(5，，CH3)，21.3(5，，CH3禾卩12，CH2)，21.2(C=NCH3，CH3)，17.9(5",CH3),16.3(12，CH3)，14.8(2，CH3),12.4(4，，，-N=CCH3)，11.2(13，CH2CH3中CH3)，9.2(4，CH3)，7.3(8，CH3)實(shí)施例54"-{2-11-甲基-1-(吡嗪-2-基)亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物5)將4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(F,)(0.248mmo1)，2-乙酰吡嗪(1.24mmol)和乙酸(0.743mmol)按通法一合成，然后蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，并加水?dāng)嚢瑁?.0N氫氧化鈉溶液調(diào)pt^9.3，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，先后用乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為6:5:0.5、1:5:0.5禾卩2:5:1做洗脫齊U，得產(chǎn)物0.090g，收率39.8%。MS(ESI+，m/e):911[M+H]+'HNMR(CDC13，400M)S(ppm):9.4(s，1H，吡嗪的3-CH)，8.5(2H，d，吡嗪環(huán)的4-CH和5-CH)，8.4(H，s，4"-OCONH-)，13CNMR(400M，CDC13)S(ppm):178.7(1，C=0)，153.3(4"，C=0)，143.4(4"，-NHN=C-)，150.4,147.9，143.9，142.7(以上4個(gè)峰為吡嗪環(huán)的C)，103.1(r,CH)，95.2(11,CH),83.9(5，CH2)，80.8(4"，CH),78.7(3，CH)，77.7U"，CH)，77.0(CDC13)，76.7(CDC13),74.4(12，C)，74.2(6，C)，73.7(10，CH)，73.3(3"，CH)，71.2(2,，CH)，70.2(9，CH2)，68.2(5'，CH)，65.5。3，C)，63.0(5"，CH)，62.4(3'，CH)，49.6(3"，OCH3)，45.3(2,CH)，42.6(4，CH)，41.7(2",CH2)，40.3G，，N(CH3)2)，36.4(9-N，CH3)，35.4(7，CH2)，29.2(4',CH2)，27.5(6，CH3)，26.9(8，CH2)，21.9(8，CH3)，21.7(5'，CH3)，21.3(5，,CH3和12，CH2),17.9(5，，，CH3)，16.3(12，CH3)，14.9(2，CH3),11.2(13，CH2CH3中CH3)，10.5(4"，-N=CCH3)，9.2(4，CH3)，7.3(8，CH3)實(shí)施例64"-{2-[1-甲基-1-(呋喃-2-基)1亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物6)將4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(F,)(0.248mmo1)，2-乙酰呋喃(1.24mmol)和乙酸(0.743mmol)按通法一合成，然后蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，并加水?dāng)囻?，?.0N氫氧化鈉溶液調(diào)pH-9.3，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，二氯甲垸:石油醚:二乙胺的體積比為3:5:0.5做洗脫劑，得產(chǎn)物0.071g，收率32.1%。MS(ESf，m/e):899[M+H]+'HNMR(CDC13，400M)5(ppm):8.13(s，1H,4"-0C0NH-)，7.27(d，1H)，6.800(d，1H)，6.44(q，1H)，以上3個(gè)氫為呋喃環(huán)上的3個(gè)CH13CNMR(400M，CDC13)5(ppm):178.7(1，C=0)，153.4(4",C=0)，143.7(4"，-NHNO)，151.7，141.7，111.7，110.0(以上4個(gè)峰為呋喃環(huán)的C)，103.0(r，CH)，95.1(11，CH)，83.8(5，CH2)，80.2(4"，CH)，78.6(3，CH)，77.6(l"，CH)，77.3，77.0(CDC13)，76.7(CDC13)，74.3(12，C)，74.0(6，C)，73.7(10，CH)，73.3(3"，CH)，71.1(2'，CH)，70.2(9，CH2)，68.2(5',CH)，65.4(13，C)，63.1(5"，CH)，62.4(3'，CH)，49.5(3"，OCH3)，45.2(2，CH)，42.5(4，CH)，41.9(2"，CH2),40.3(3，，N(CH3)2)，36.2(9-N，CH3)，35.3(7，CH2)，29.0(4，'CH2)，27.5(6，CH3)，26.8(8，CH2)，21.9(8，CH3)，21.7(5'，CH3)，21.2(5,，CH3和12，CH2)，17.8(5"，CH3)，16.2(12，CH3)，14.8(2，CH3)，12.1(4"，-N-CCH3中CH3)，11.2(13，0^203中013)，9.2(4，CH3)，7.3(8，CH3)實(shí)施例74"-{2-[1-甲基1-(噻吩-2-基)1亞甲萄肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物7)將4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(F,)(0.248mmo1)，2-乙酰噻吩(1.24mmol)和乙酸(0.743mmol)按通法一合成，然后蒸去溶劑，加乙酸乙酯溶解，并加水?dāng)嚢瑁?.0N氫氧化鈉溶液調(diào)pH^9.3，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為3:5:0.5做洗脫劑，得產(chǎn)物0.181g，收率79.9%。MS(ESr，m/e):915[M+H]+IR(cm—1):3442.18(O-H的伸縮振動(dòng))，1726.97(1位和4"位CO的伸縮振動(dòng))，1635.63(4"，C-N的伸縮振動(dòng))，'HNMR(CDC13，400M)3(ppm):8.05(s，H，4"陽(yáng)OCONH-)，7.30(d,1H)，7.28(d，1H)'7.0(q，2H)3個(gè)峰為噻吩環(huán)的3H，1.29(s，3H，4"-N=CCH3)l3CNMR(400M,CDC13)5(ppm):178.7(1，C=0)，153.7(4"，C=0),160.8.4(4",-NHN-C-)，149.0，130.4，127.8，113.8(以上4個(gè)峰為噻吩環(huán)的C)，102.9(r，CH)，95.1(11，CH)，83.6(5，CH2)，80.1(4"，CH)，78.4(3，CH)，77.6(l，，，CH)，77.0(CDCl3),76.7(CDC13)，74.3(12，C)，73.9(6，C)，73.7(10，CH)，73.4(3"，CH)，71.2(2,,CH)，70.2(9，CH2)，68.1(5，，CH),65.5U3，C)，63.2(5"，CH)，62.5(3,，CH)，55.3，49.5(3",OCH3)，45.2(2,CH),42.5(4，CH)，42.0(2"，CH2)，40.3(3，，N(CH3)2)，36.3(9-N，CH3)，35.3(7，CH2)，29.2(4，，CH2)，27.5(6，CH3)，26.8(8，CH2)，22.0(8，CH3)，21.7(5'，CH3)，21.3(5'，013和12，CH2)，17.9(5"，CH3)，16.3(12，CH3),14.7(2，CH3)，12.8(4"，-N=CCH3中CH3),11.2(13，CH2CH:^CH3)，9.2(4，CH3)，7.3(8，CH3)實(shí)施例84"-[2-(l，l-二甲基)亞甲基肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物8)將4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(F,)(0.248mmo1)，丙酮(5.0ml)和乙酸(0.743mmol)混合，室溫?cái)嚢?，逐漸有固體析出，過(guò)濾，得產(chǎn)物0.080g，收率38.1%。MS(ESI+，m/e):847[M+H]+'HNMR(CDC13，400M)S(ppm):8.2(1H，s,4"-OCONH墨)13CNMR(400M,CDC13)S(ppm):178.7(1，OO)，153.9(4"，C=0)，158.7(4"，-NHN-C-),102.8，102.5，94.9(11，CH)，83.8(5，CH2)，83.4,80.1(4"，CH)，79.7(3，CH)，78.4'78.0，77.6(r'，CH)，77.3，77.0(CDC13)，76.7(CDC13)，74.3(12，C)，73.7(6，C)，73.5(10，CH)，73.2(3"，CH)，71.2(2，，CH)，70.1(9，CH2),67.9(5,，CH)，65.3(13，C)，65.1,63.3(5"，CH)，62.6(3，，CH)，55.3，49.5(3"，OCH3),45.3(2，CH)，42.3(4，CH)，42.2(2"，CH2)，40.1(3'，N(CH3)2)，36.1(9-N，CH3)，35.1(7，CH2)，30.0，29.8，27.5(6，CH3)，26.8(8，CH2)，25.2，22.0(8，CH3),21.5(5'，CH3)，21.3(5，，CH3和i2，CH2)，17.7(5"'CH3)，16.3(12，CH3)，14.7(2，CH3)，14.5(4，，，-N二CCH3中CH3)，1U(13，CH2CH3*CH3)，9.2(4，CH3)，7,1(C-8，CH3)實(shí)施例911，12-環(huán)碳酸酯-4"-(2-{1-甲基-1-2-(4-羥基苯基)1乙基}亞甲基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物9)將U,12-環(huán)碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E2)(0.60mmo1)，覆盆子酮(1.80mmol)和乙酸(1.80mmol)按通法二合成，然后蒸去溶劑，加二氯甲烷溶解，并加水?dāng)嚢?，分出有機(jī)相，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為3:5:1做洗脫劑，得產(chǎn)物0.271g,收率46.1%。MS(ESr，m/e):979[M+H]+'HNMR(CDCb，400M)5(ppm):7.9(d，1H)，7.0(t，2H)，6.7(t，2H)為苯環(huán)上的4H，1.7(t,2H，N=C-CH2)，2.5(2H,N-CCH2CH2-中和苯環(huán)相連的CH2)13CNMR(400M，CDC13)S(ppm):176.9(1，C=0)，154.5(4"，-NHN=C-)，153.8(11、12，00)，153.3(4，，，C=0)，132.7，129.4，129.1，116.1，115.4為苯環(huán)上的C,103,6(1，，CH)，95.7(11，CH),94.5，86.4，855，85.3，79.9，78.4(3，CH)，77.3，77.0(CDC13)，76.7(CDC13)，76.2，73.6，73.5G",CH)，70.9(2，，CH)，68.7(5,,CH)，67.4，65.1(13，C)，63.2(5"，CH)，61.0(3，，CH)，49.7(3"，OCH3)，45.4(2，CH)，44.1(4,CH)，41.5(2，，，CH2)，40.9,40.3(3，，N(CH3)2)，35.6(9-N，CH3)，34.2(7，CH2)，32.0，30.4，29.7(4，，CH2)，29.4(6,CH3)，26.7(8，CH2)，26.3，23.3，22.0(8，CH3),21.9(5，，CH3)，21.4，21.2(5，，CH3和12，CH2)，17.6(5"，CH3)，15.3(12，CH3)，14.8(2，CH3)，14.4,12.1"11.2(13，CH2CH3中CH3)，10.3(4，CH3)，5.7(8,CH3)實(shí)施例1011，12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-11-甲基-1-(4-甲氧基苯基)亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物10)將11,12-環(huán)碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E2)(0.60mmo1)，對(duì)甲氧基苯乙酮(1.80mmol)和乙酸(1.80mmol)按通法二合成，然后蒸去溶劑，加二氯甲烷溶解，并加水?dāng)嚢瑁殖鲇袡C(jī)相，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為2:10:1做洗脫劑，得產(chǎn)物0.207g，收率35.7%。MS(ESr，m/e):965[M+H]+'HNMR(CDC1'，400M)S(ppm):8.1(s，1H,4"-OCONH-),7.8(d，2H)和6.9(d，2H)為苯上的4H，3.9(s，3H'苯上OCH3)，3.4(s，3H，3"-OCH3)，2.36(S,6H，3'-N(CH3)2)，2.20〔3H，s，-C(0)NHN=C(CH3)-中CH3)，13CNMR(400M,CDC13)S:176.9(1，C=0)，160.8(4"，-NHN=C-)，153.5(11、12，O0;4，，，C=0)，149.1，130.5，127.9'113.8為苯環(huán)上的碳，103.6(l'，CH)，，95.9(11，CH)，85.5,80.2(4"，CH)，78.4(3，CH)，77.3""，CH)，77.0(CDC13)，76.7(CDC13)，76.2(10，CH),73.5(3"，CH)，70.8(2'，CH)，68.8(9，CH2)，67.4(5',CH)，65.3(13，C)，63.2(5",CH)，61.0(3'，CH)，55.3'49.7(3"，OCH3)，，45.5(2，CH)，44.2(4，CH),41.6(2"，CH2)，40.4(3'，N(CH3)2)，35.7(9陽(yáng)N，CH3)，34.2(7，CH2)，29.4(4'，CH2)，26.7(6，CH3)，26.4(8，CH2)，22.1(8,CH3)，21.9(5，，CH3)，21.4，21.2(5'，CH3和12，CH2)，17.7(5"'CH3)，14.8(2，CH3)，，14.5，12.9(4",-N=CCH3中CH3)，12.1(13，CH2CH3中CH3)，10.3(4，CH3)，5.8(C-8,CH3)實(shí)施例1111，12-環(huán)碳酸酯-4，，-2-(1-甲基-1-苯基)亞甲萄肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物11)將11，12-環(huán)碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E2)(0.60mmo1)，苯乙酮(1.80mmol)和乙酸(1.80mmol)按通法二合成，然后蒸去溶劑，加二氯甲烷溶解，并加水?dāng)嚢?，分出有機(jī)相，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為4:10:1做洗脫劑，得產(chǎn)物0.188g，收率33.6%。MS(ESI+，m/e):935[M+H]+'HNMR(CDC13，400M)5(ppm):8.1(s，1H)，7.8(t，2H)，7.4(q，2H)，6.7(s，1H)為苯環(huán)上的5H，3.4(s，3H，3，,-OCH3)，2.4(s，6H，3'-N(CH3)2)13CNMR(400M，CDC13)S(ppm):177.0(1，C=0)，153.6、153.5(11、12,4"'CO)，137.8(4"，-NHN=C-)，149.2，129.3，128.3，126.4為苯環(huán)上的C，103.6(1，，CH)，，95.8(11，CH)，86.4，85.5，85.3，80.2(4"，CH)，78.4(3，CH)，77.3(1"，CH)，77.0(CDC13)，76.7(CDC13)，76.2(10，CH)，73.5(3"，CH),70.8(2，，CH)，68.8(9,CH2)，67.4(5，，CH),65.2(13，C)，63.2(5"，CH)，61.0(3，，CH)，55.3，49.7(3"，OCH3)，，45.4(2，CH)，44.2(4，CH),41.6(2"，CH2)，4(13(3'，N(CH:;)2)，35.6(9-N,CH3),34.2(7，CH2)，29.7，29.2(4'，CH2)，26.7(6，CH3)，26.3(8，CH2)，22.1(8，CH3)，21.9(5',CH3)，21.4，21.2(5'，CH3禾口12，CH2)，17.7(5"，CH3)，14.8(2，CH3)，14.4，13.0(4"，-N=CCH3中CH3)，12.1(13，CH2CH3*CH3)，10.3(4，CH3)，5.7(8，CH3)實(shí)施例1211，12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(聯(lián)苯-4-基)亞甲對(duì)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物12)將lU2-環(huán)碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E2)(0.60mmo1)，聯(lián)苯乙酮(1.80mmol)和乙酸(1.80mmol)按通法二合成，然后蒸去溶劑，加二氯甲垸溶解，并加水?dāng)嚢?，分出有機(jī)相，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶齊U，干柱法層析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為1.5:5:1做洗脫劑，得產(chǎn)物0.236g，收率39.0%。MS(ESI+,m/e):1011[M+H〗+'HNMR(CDC13，400M)5(ppm):8,16(s，1H，-NHN=C-)，7.88(d，2H),7.61(d，4H)，7.44(t，2H)，7.35(s,1H)以上9個(gè)氫為連苯環(huán)上的9個(gè)CH，3.37(s，3H，3"-OCH3)，2.31(s，6H，3，-N(CH3)2)，2.18(s，3H，N=CCH3)13CNMR(400M，CDC13)S(ppm):S177.0U，C=0)，153.6(4"，C=0)，153.3(11、12，C=0)，148.7(4"，-NHN=C-)，142.1，140.4，136.7，128.8，127.6，127.0，126.9，126.8(以上8個(gè)峰為聯(lián)苯上的C)，103.6U,，CH)，95.8(11，CH)，86.4，85.5，85.3，80.2(4"，CH),78.3(3，CH)，77.3CH)，77.0(CDC13)，76.7(CDC13)，76.1(12，C)，73.5，73.4(3"，CH)，70.9(9，CH2)，68.8(5,，CH)，67.3，65.2(13，C),63.2(5"，CH),61.0(3'，CH)，60.3，49.7(3"，OCH3)，45.4(2，CH),44.2(4，CH)，41.6(2"，CH2)，40.3(3，，N(CH3)2),35.6(9-N，CH3)，34.1(7，CH2)，29.2(4，，CH2)，26.7(6，CH3)，26.3(8，CH2)，22.0(8，CH3)，21.9(5，，CH3)，21.4，21.2(5，，CH3和12，CH2)，17.7(5"，CH3)，14.8(12，CH3)，14.4(2，CH3)，14.2，12.9(4"，-N=CCH3)，12.2(13，CH2CH3*CH3),10.3(4,CH3)，5.7(8，CH;)實(shí)施例1311，12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-1-甲基-1-(111-吡咯-2-基)亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物13)將11，2-環(huán)碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E2)(0.60mmo1)，2-乙酰吡咯(1.80mmol)和乙酸(1.80mmol)按通法二合成，然后蒸去溶劑，加二氯甲烷溶解，并加水?dāng)嚢?，分出有機(jī)相，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為3:10:1做洗脫劑，得產(chǎn)物0.274g，收率49.4%。MS(ESI+，m/e):924[M+H〗+l3CNMR(400M，CDC13)S(ppm):8.15(s，1H，4"-OCONH-)，6.84(s'IH)，6.43(s,IH)，6.15(s，1H)，以上3個(gè)為吡咯環(huán)的3個(gè)H，'3CNMR(400M，CDC13)5(ppm):3177.0(1，C=0)，154.1(4，，，C=0)，153.3(11、12，OO)，143.4(4"，-NHN=C-),130.0,121.4，110.7，109.0(以上4個(gè)峰為吡咯環(huán)的C)，103.7(l'，CH)，95.6(11,CH)，86.4，85.6，85.2，80.1(4"，CH),78.4(3，CH),77.3(l，，,CH)'77.0(CDC13)，76.7(CDCI3),76.2,74.3(12，C)，73.5(3"，CH)，70.8(2,，CH)，68.8(9，CH2)，67.4(5'，CH)，65.1(13，C)，63.1(5"，CH)，61.0(3，，CH)，49.6(3，，，OCH3),45.3(2，CH),44.1(4，CH)，41.6(2"，CH2)，40.2(3，，N(CH3)2)，35.5(9-N,CH3)，34.1(7，CH2)，29.6(4,，CH2)，，29.1(6，CH3)，26.7(8，CH2)，26.3'22.0(8，CH3)，21.9(5，，CH3),21.3，21.1(5，，CH3和12，CH2)，17.6(5"，CH3)，14.8(12，CH3)，14.1(2，CH3)，12.5(4"，-N=CCH3),12.0(13，CH2CH^CH3)，10.3(4,CH3)，5.6(8，CH3)實(shí)施例1411，12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(吡嗪-2-基)1亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物14)將lU2-環(huán)碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E2)(0.60mmo1),2-乙酰吡嗪(1.80mmol)和乙酸(1.80mmol)按通法二合成，然后蒸去溶劑，加二氯甲烷溶解，并加水?dāng)嚢?，分出有機(jī)相，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為3:10:1做洗脫劑，得產(chǎn)物0.357g，收率63.5%。MS(ESI十，m/e):937[M+H]+'HNMR(CDC13，400M)5(ppm):9.4(s，1H，吡嗪的3-CH)，8.7(s，1H)'8.4(s，1H)以上兩個(gè)H為吡嗪環(huán)的4位CH禾n5位CH，8.4(s，1H，4"-OCONH-)，2.17(s，3H，-ONCH3)13CNMR(400M，CDC13)5(ppm):177.0(1，C=0),153.3(4",C=0)，153.2(11、12，OO)，143.8(4"，-NHN=C-)，150.4，148.0，143.3，142.6(以上4個(gè)峰為吡嗪環(huán)的C)，103.8(l，，CH)，95.6(11,CH)，86.5，85.7，85.2，80.5，78.3'77.3，77.0(CDC13)，76.7(CDC13)，76.2(6，C)，73.5(10，CH)，73.3(3"，CH)，70.8(2'，CH)，68.8(9，CH2)，67.3(5,，CH)，65.1(13，C)，63.0(5"，CH)，61.0(3，，CH),49.6(3"，OCH3)，45.2(2，CH)，44.1(4，CH)，41.6(2"，CH2)，40.2(3'，N(CH3)2)，35.4(9-N，CH3)，34.1(7，CH2)，29.6(4，，CH2)，29.0(6，CH3)，26.7(8，CH2)，26.3，22.0，21.9(5'，CH3)，21.3，21.2(5，，CH3和12，CH2)，17.6(5"，CH3)，16.3(12，CH3)，14.9(2，CH3)，12.0(13，CH2CH3*CH3)，10.7(4"，-N=CCH3)，10.3(4，CH3)，5.5(8，CH3)實(shí)施例1511，12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(噻吩-2-基)1亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物15)將11，12-環(huán)碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E2)(0.60mmo1)，2-乙酰噻吩(1.80mmol)和乙酸(1.80mmol)按通法二合成，然后蒸去溶劑，加二氯甲烷溶解，并加水?dāng)嚢瑁殖鲇袡C(jī)相，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為5:10:1做洗脫劑，得產(chǎn)物0.105g，收率18.6%。MS(ESI+，m/e):941[M+H]+'HNMR(400M，CDC13)5:8.09(s，1H，4"-OCONH-)，7.2(d，1H)，6.9(t,1H)，6.7(s，1H)3個(gè)峰為噻吩環(huán)的3H。CNMR(400M，CDCI3)S(ppm):177.0(1，C=0)，153.3，145.5，143.1，127.9，127.0，126.3，103.7(1'，CH)，95.7(11,CH),86.4'85.6，85.3,80.2，78.4(3,CH)，77.3(l"，CH),77.0(CDC13),76.7(CDC13),76.2，73.5，70.8，68.8，67.4，65.2，63.1(5"，CH)，6.0(3'，CH)，49.7(3"，OCH3)，45.4(2，CH)，44.1(4，CH),41.6(2"，CH2)，40.3(3，，N(CH3)2)，35.7(9-N，CH3)，34.2(7，CH2)，29.6，29.2(4'，CH2),26.7(6，CH3)，26.3(8，CH2)，22.1(8，CH3)，21.9(5，，CH3),21.4，21.2(5'，CH3禾口12，CH2)，17.7(5"，CH3)6，14.8(12，CH3)，4.4(2，CH3)，13.6，12.0(4"，-N=CCH3中CH3)，10.3(4，CH3)，5.6(C-8，CH3)實(shí)施例1611，12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(噻唑-5-基)亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物16)將11,12-環(huán)碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E2)(0.60mmo1)，2-乙酰噻唑(1.80mmol)和乙酸(1.80mmol)按通法二合成，然后蒸去溶劑，加二氯甲烷溶解，并加水?dāng)嚢?，分出有機(jī)相，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的體積比為4:10丄5做洗脫劑，得產(chǎn)物0.125g，收率22.2%。MS(ESI+，m/e):942[M+H〗+'麗MR(400M，CDC13)S:7.97(s，1H，4"-OCONH-)，7.7(s，1H)，7.5(s，1H)2個(gè)峰為噻嘩環(huán)的2H本發(fā)明的具體實(shí)施例中所涉及到的原料均為市售，柱層析所使用的填料為200-300目硅膠(中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑公司)。效果實(shí)施例1藥物本發(fā)明的化合物116和阿奇霉素先用無(wú)水乙醇溶解，再用無(wú)菌水稀釋成250pg/ml，然后依次對(duì)倍稀釋。菌種10株G+和G'菌分別接種在肉湯培養(yǎng)基中，37"C培養(yǎng)過(guò)夜。方法瓊脂平板稀釋法，用多點(diǎn)接種儀定量，接種每點(diǎn)105CFU。37°C培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)18小時(shí)觀察結(jié)果，測(cè)量最低抑菌濃度(MIC值)，最低抑菌濃度見(jiàn)表2所示。結(jié)論本發(fā)明的化合物116具有良好的抑菌活性，其對(duì)某些細(xì)菌的抑制作用甚至大于阿奇霉素。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>權(quán)利要求1、一種式I所示的阿奇霉素衍生物式IR4、R5同時(shí)為氫或R4+R5為R為-R1或-A-R1；A為C1-5亞烷基、C2-5亞烯基、C2-5亞炔基、C3-6亞環(huán)烷基、含1～2個(gè)選自N、O和S雜原子的3～6元的亞雜環(huán)基或C6-10亞芳基；R1為含0～3個(gè)選自N、O和S雜原子的5～15元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列0～3個(gè)取代基任意取代鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、含1～3個(gè)選自N、O和S雜原子的3～6元雜環(huán)基、羥基、巰基、氨基、羧基、硝基、腈基、C6-10芳基、C1-5烷氧基、C2-5烯氧基、C2-5炔氧基、C3-6環(huán)氧基、C1-5烷硫基、C2-5烯硫基、C2-5炔硫基、C3-6環(huán)硫基、(鹵代)1-3(C1-5)烷基、(鹵代)1-3(C2-5)烯基、(鹵代)1-3(C2-5)炔基、(鹵代)1-3(C3-6)環(huán)烷基、羥(C1-5)烷基、羥(C2-5)烯基、羥(C2-5)炔基、羥(C3-6)環(huán)烷基、巰(C1-5)烷基、巰(C2-5)烯基、巰(C2-5)炔基、巰(C3-6)環(huán)烷基、氨基(C1-5)烷基、氨基(C2-5)烯基、氨基(C2-5)炔基、氨基(C3-6)環(huán)烷基、硝基(C1-5)烷基、硝基(C2-5)烯基、硝基(C2-5)炔基、硝基(C3-6)環(huán)烷基、腈基(C1-5)烷基、腈基(C2-5)烯基、腈基(C2-5)炔基、腈基(C3-6)環(huán)烷基、苯(C1-5)烷氧基、苯(C2-5)烯氧基、苯(C2-5)炔氧基、C1-5烷酰基、C1-5烷氧羰基、C1-5烷磺?；1-5烷亞磺?；?、芳磺酰基、C1-5烷酰氧基、C1-5烷酰胺基、C3-5烯酰胺基、C3-5炔酰胺基、氨甲?；?、N-(C1-4烷基)氨甲?；?、N，N-二-(C1-4烷基)氨甲?；?、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-二-(C1-4烷基)氨磺?；⒒?NR2R3，其中R2、R3獨(dú)立地為氫、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C3-6環(huán)烷基，或該芳香環(huán)上相鄰的2個(gè)碳原子與選自C、N、O、S的原子形成5～6元非芳香單環(huán)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。2、如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于R"為含有02個(gè)選自N、O和S雜原子的512元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列02個(gè)取代基任意取代氟、氯、溴、Cm院基、^.4烯基、C24炔基、<:5.6環(huán)烷基、含12個(gè)選自N、O和S雜原子的56元雜環(huán)基、C6—8芳基、C,—3烷氧基、Cw烯氧基、C2.3炔氧基、Cw環(huán)氧基、C,—3烷硫基、C2.3烯硫基、C2.3炔硫基、Cw環(huán)硫基、(鹵代),-2(Cw)烷基、(鹵代)卜2(C2-3)烯基、(鹵代)w(C2—3)炔基、(鹵代),.2(C5-6)環(huán)垸基、羥(Q.3)烷基、羥(Cw)烯基、羥(C2.3)炔基、羥(Cs.6)環(huán)垸基、巰(c卜3)烷基、巰(C2.3)烯基、巰(C2.3)炔基、巰(<:5.6)環(huán)院基、氨基(Cw)烷基、氨基(C2.3)烯基、氨基(C2.3)炔基、氨基(CV6)環(huán)烷基、硝基(Cw)烷基、硝基(C2.3)烯基、硝基(C2.3)炔基、硝基(<:5.6)環(huán)烷基、腈基(C,.3)垸基、腈基(C2-3)烯基、腈基(C2.3)炔基、腈基(C5—6)環(huán)垸基、苯(Cw)垸氧基、苯(C2.3)烯氧基、苯(C2.3)炔氧基、C,.3烷?；?、d.3烷氧羰基、Q.3烷磺?；?、Q.3烷亞磺酰基、苯磺?；?、C,.3烷酰氧基、Q.3烷酰胺基、C3V烯酰胺基、C3.4炔酰胺基、N-(C,.3垸基)氨甲酰基、N,N-二-(Cw烷基)氨甲?；-(Q.3垸基)氨磺?；,N-二-(C,.3烷基)氨磺?；?、或一NR2R3，其中R2、113獨(dú)立地為Cw烷基、C2.3烯基、02.3炔基或(:5.6環(huán)烷基，或芳香環(huán)上相鄰的2個(gè)碳原子與選自C、N、O、S的原子形成56元非芳香單環(huán)，該非芳香單環(huán)中N、O、S雜原子的總數(shù)為02。3、如權(quán)利要求2所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于R'為含有02個(gè)選自N、O和S雜原子的510元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列02個(gè)取代基任意取代甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、環(huán)己基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、苯基、Q.2垸氧基、Cw烷硫基、卣代(d.2)烷基、鹵代乙烯基、鹵代乙炔基、羥甲基、羥乙基、羥乙烯基、羥乙炔基、氨基甲基、氨基乙烯基、芐氧基、Cw垸?；蚨装被?、如權(quán)利要求3所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于所述的芳香環(huán)為芳香單環(huán)、芳香稠環(huán)、聯(lián)苯環(huán)、芳香單雜環(huán)或芳香多雜環(huán)。5、如權(quán)利要求4所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于R'為含有02個(gè)選自N和O雜原子的5元、6元或9元芳香環(huán)。6、如權(quán)利要求5所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于R'為下列芳香環(huán).-苯基、呋喃基、吲哚基、咪唑基或苯并噁唑基。7、如權(quán)利要求16任一項(xiàng)所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于A為Cw亞垸基、C2.3亞烯基、C2.3亞炔基、C5—6亞環(huán)烷基、含1個(gè)選自N、O和S雜原子的56元的亞雜環(huán)基或C6.8亞芳基。8、如權(quán)利要求7所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于A為亞甲基、亞乙基、亞乙烯基、亞苯基或亞甲苯基。9、如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于該阿奇霉素衍生物為4"-{2-[1-甲基-1-(4-甲氧基苯基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素、4"-[2-(l-甲基-l-苯基)亞甲基]肼基甲酸酯阿奇霉素、4"-{2-[1-甲基-1-(聯(lián)苯-4-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素、4"-{2-[1-甲基-1-(出-吡咯-2-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素、4"-{2-[1-甲基-1-(吡嗪-2-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素、4"-{2-[1-甲基-1-(呋喃-2-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素、4"-{2-[1-甲基-1-(噻吩-2-萄]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素、4"-[2-(l,l-二甲基)亞甲基]肼基甲酸酯阿奇霉素、11，12-環(huán)碳酸酯-4"-(2-{1-甲基-1-[2-(4-羥基苯基)]乙基}亞甲基)肼基甲酸酯阿奇霉素、11,12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(4-甲氧基苯基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇毒素、11,12-環(huán)碳酸酯-4，，-[2-(1-甲基-1-苯基)亞甲萄肼基甲酸酯阿奇霉素、11,12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(聯(lián)苯-4-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素、11,12-環(huán)碳酸酯-4"-口-[l-甲基-l-(lH-吡咯-2-基)]亞甲基》肼基甲酸酯阿奇霉素、11，12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(吡嗪-2-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素、11，12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(噻吩-2-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素、或，11,12-環(huán)碳酸酯-4"-{2-[1-甲基-1-(噻唑-5-基)]亞甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素。10、權(quán)利要求1所述的阿奇霉素衍生物在制備預(yù)防或治療細(xì)菌感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種式I所示的阿奇霉素衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽。式I，R<sub>4</sub>、R<sub>5</sub>同時(shí)為氫或R<sub>4</sub>+R<sub>5</sub>為式Ⅱ；R為-R<sup>1</sup>或-A-R<sup>1</sup>；A為C<sub>1-5</sub>亞烷基、C<sub>2-5</sub>亞烯基、C<sub>2-5</sub>亞炔基、C<sub>3-6</sub>亞環(huán)烷基、含1～2個(gè)選自N、O和S雜原子的3～6元的亞雜環(huán)基或C<sub>6-10</sub>亞芳基；R<sup>1</sup>為含有0～3個(gè)選自N、O和S雜原子的5～15元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可被各種取代基隨意取代。本發(fā)明還公開(kāi)了本發(fā)明的阿奇霉素衍生物在制備預(yù)防或治療細(xì)菌感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。文檔編號(hào)C07H17/08GK101148462SQ20061011621公開(kāi)日2008年3月26日申請(qǐng)日期2006年9月19日優(yōu)先權(quán)日2006年9月19日發(fā)明者沈舜義,王寶霞,涵葛申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院