專利名稱：：阿奇霉素衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明公開了一種阿奇霉素衍生物及其應(yīng)用。技術(shù)背景紅霉素以其良好的抗菌活性和安全性至今仍然被廣泛應(yīng)用。20世紀(jì)80年代，第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素、阿奇霉素等先后問世。這類抗生素較紅霉素耐酸性增強(qiáng)、抗菌譜擴(kuò)大，藥物動(dòng)力學(xué)特性得到改善，對革蘭氏陽性菌、某些革蘭氏陰性菌、支原體等具有強(qiáng)抗菌活性，已廣泛用作由這些細(xì)菌引起的感染的治療藥。其中某些已在臨床用作出色的抗生素。例如，阿奇霉素(參見美國專利USP4,474,768和USP4,517,359J.Chem.Research(S)(1988)152，J.Chem.Research(M)(1988)1239)其結(jié)構(gòu)如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>但這些抗生素仍然對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌活性差。目前，細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類抗生素和奎奴普丁(鏈陽菌素B)的誘導(dǎo)耐藥作用(iMLSB)和內(nèi)在耐藥作用(cMLSb)正日益盛行，因此，近十年來世界上許多制藥公司和研究機(jī)構(gòu)都先后投入到尋找對耐藥菌有效的化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種具有抗菌活性的新型阿奇霉素衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如式I所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式I由于現(xiàn)有技術(shù)中的15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有良好的生物利用度及動(dòng)力學(xué)特性，但對耐藥菌的抗菌活性相對較弱，本發(fā)明通過在15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(即阿奇霉素)的C-4"位上引入末端為芳基的長支鏈結(jié)構(gòu)，可以提高15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(阿奇霉素)對受試革蘭陽性菌的抗菌活性。并且本發(fā)明還在11位進(jìn)行烯丙基化修飾，所得化合物對耐藥金黃色葡萄球菌的抗菌活性優(yōu)于阿奇霉素和紅霉素。本發(fā)明的阿奇霉素衍生物結(jié)構(gòu)通式I中的R4為氫或烯丙基；R為-R'或一A-R';A為C,.5亞烷基、C2—5亞烯基、Cw亞炔基、(:3.6亞環(huán)烷基、含12個(gè)選自N、0和S雜原子的36元的亞雜環(huán)基或C6,亞芳基；這里所述的亞垸基、亞烯基、亞炔基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)基或亞芳基是指垸烴、烯烴、炔烴、環(huán)垸烴、雜環(huán)烴或芳烴等之類的化合物從形式上消除兩個(gè)單價(jià)或一個(gè)雙價(jià)所剩下的原子或基團(tuán)，其中兩個(gè)單價(jià)可以集中在--個(gè)原子上也可分別在不同的原子上消除。R1為含03個(gè)選自N、O和S雜原子的515元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列03個(gè)取代基任意取代鹵素、6烷基、C2V烯基、02.6炔基、Cw環(huán)烷基、含13個(gè)選自N、0和S雜原子的36元雜環(huán)基、羥基、巰基、氨基、羧基、硝基、腈基、C&k)芳基、Cw烷氧基、Cw烯氧基、C2.5炔氧基、03.6環(huán)氧基、C,.5烷硫基、C2—5烯硫基、C2.5炔硫基、^.6環(huán)硫基、(鹵代),-3(d-5)烷基、(鹵代)w(C2-5)烯基、(鹵代),-3(C2-5)炔基、(鹵代)"3((:3.6)環(huán)烷基、羥(C,-5)烷基、羥(C2.5)烯基、羥(C2-5)炔基、羥(C3-6)環(huán)烷基、巰(C,-5)烷基、巰(C2.5)烯基、巰(C2-5)炔基、巰((:3.6)環(huán)垸基、氨基(C,.5)烷基、氨基(C2.5)烯基、氨基(C2.5)炔基、氨基(<:3.6)環(huán)烷基、硝基(Q.s)烷基、硝基(C2.s)烯基、硝基(C2.5)炔基、硝基(C3-6)環(huán)烷基、腈基(C,-5)垸基、腈基(C2.5)烯基、腈基(C2-5)炔基、腈基(C3—6)環(huán)烷基、苯(C,-5)烷氧基、苯(C2.5)烯氧基、苯(C2-5)炔氧基、C,.5烷?；,.5烷氧羰基、C"烷磺?；?、C,—5烷亞磺?；?、芳磺?；,.5垸酰氧基、CL5烷酰胺基、c3.5烯酰胺基、C3.5炔酰胺基、氨甲?；?、N-(Cm院基)氨甲?；?、N，N-二-(cm烷基)氨甲?；-(c,v烷基)氨磺?；，N-二-(Cm垸基)氨磺?；?、或一NWR3，其中R2、W獨(dú)立地為氫、C,.5烷基、C2.5烯基、<:2.5炔基或<:3.6環(huán)烷基，或該芳香環(huán)上相鄰的2個(gè)碳原子與選自C、N、0、S的原子形成56元非芳香單環(huán)；這里所述的芳香環(huán)是指具有芳香性的環(huán)狀基團(tuán)，它具有平面的離域體系，其兀電子數(shù)為4n+2(n二0，1，2，3，......);本發(fā)明所述的芳香環(huán)包括①芳香芳環(huán)A)芳香單環(huán)，如苯基、甲苯基、乙苯基、二甲苯基等，B)芳香多環(huán)，如聯(lián)苯基及其衍生物、稠環(huán)基及其衍生物(如萘基、蒽基、菲基等)，Q非苯芳香環(huán)，如環(huán)丙烯正離子基、環(huán)丁二烯基等；②芳香雜環(huán)A)芳香單雜環(huán)，如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基等，B)芳香多雜環(huán)，如喹啉基、異喹啉基、B引哚基等?；蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的一較佳實(shí)施例中，R'為含有02個(gè)選自N、O和S雜原子的512元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列02個(gè)取代基任意取代氟、氯、溴、Cm院基、C24烯基、CM炔基、^.6環(huán)烷基、含12個(gè)選自N、O和S雜原子的56元雜環(huán)基、(:6.8芳基、Cw烷氧基、Cw烯氧基、Cw炔氧基、C5.6環(huán)氧基、d.3垸硫基、C2.3烯硫基、C2.3炔硫基、C5.6環(huán)硫基、(鹵代),-2(a3)烷基、(鹵代),-2(C2-3)烯基、(鹵代V2(C2.3)炔基、(鹵代V2(C5—6)環(huán)垸基、羥(C,-3)烷基、羥(C2.3)烯基、羥(C2.3)炔基、羥(C5—6)環(huán)垸基、巰(C,.3)烷基、巰(C2.3)烯基、巰(C2.3)炔基、巰(C^6)環(huán)垸基、氨基(C,.3)垸基、氨基(Cw)烯基、氨基(C2.3)炔基、氨基(Cs—6)環(huán)烷基、硝基(Cw)烷基、硝基(C2—3)烯基、硝基(CM)炔基、硝基(C5-6)環(huán)垸基、腈基(C,.3)烷基、腈基(C2—3)烯基、腈基(C2.3)炔基、腈基(Cw)環(huán)垸基、苯(C,.3)烷氧基、苯(C2.3)烯氧基、苯(C2.3)炔氧基、Cw烷?；,.3烷氧羰基、Cw烷磺酰基、C,—3垸亞磺?；⒈交酋；?、C,.3烷酰氧基、Q.3烷酰胺基、C3-4烯酰胺基、03.4炔酰胺基、N-(C,.3垸基廣甲?；?、N,N-二-(C,-3烷基)氨甲?；?、N-(Cw烷基)氨磺?；?、N,N-二-(Cw垸基)氮磺?；⒒蛞籒R2R3，其中R2、W獨(dú)立地為C,.3烷基、C2—3烯基、<:2.3炔基或(:5_6環(huán)烷基，或芳香環(huán)上相鄰的2個(gè)碳原子與選自C、N、O、S的原子形成56元非芳香單環(huán)，該非芳香單環(huán)中N、0、S雜原子的總數(shù)為02。在本發(fā)明的進(jìn)一步較佳實(shí)施例中，R"為含有02個(gè)選自N、O和S雜原子的510元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列02個(gè)取代基任意取代甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、環(huán)己基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、苯基、C,.2垸氧基、d.2烷硫基、鹵代(C,.2)烷基、鹵代乙烯基、鹵代乙炔基、羥甲基、羥乙基、羥乙烯基、羥乙炔基、氨基甲垸基、氨基乙烯基、芐氧基、C,.2烷?；蚨装被?。在本發(fā)明的一更佳實(shí)施例中，所述的芳香環(huán)為芳香單環(huán)、芳香稠環(huán)、聯(lián)苯環(huán)、芳香單雜環(huán)或芳香多雜環(huán)。在本發(fā)明的一進(jìn)一步更佳實(shí)施例中，R1為含有02個(gè)選自N和0雜原子的5元、6元或9元芳香環(huán)。在本發(fā)明的最佳實(shí)施例中，R'為下列芳香環(huán)苯基、呋喃基、卩引哚基、咪唑基或苯并噁唑基。在本發(fā)明的一較佳實(shí)施例中，A為Q.3亞烷基、C2.3亞烯基、C2.3亞炔基、(:5.6亞環(huán)烷基、含1個(gè)選自N、0和S雜原子的56元的亞雜環(huán)基或C6.8亞芳基。在本發(fā)明的進(jìn)一歩較佳實(shí)施例中，A為亞甲基、亞乙基、亞乙烯基、亞苯基或亞甲苯基。在本發(fā)明的最佳實(shí)施例中，該阿奇霉素衍生物為下列化合物之一4"-(3-苯基烯丙氧基)阿奇霉素(化合物1)、4"-[3-(萘-l-基)烯丙氧基]阿奇霉素C化合物2)、4"-[3-(喹啉-3-基)烯丙氧蜀阿奇霉素(化合物3)、4"-[3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙氧基]阿奇霉對化合物4)、或，4",ll-二烯丙氧基阿奇霉素(化合物5)。本發(fā)明的最佳實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)如表1所示。表l本發(fā)明的阿奇霉素衍生物最佳化合物的具體結(jié)構(gòu)h3c\<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式I系列一4"-0-芳垸基阿奇霉素系列二4",ll-二烯丙氧基阿奇霉素<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(系列一)的合成方法為①以ll，12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(A)為起始原料，首先在乙酸酐作用下保護(hù)2，-羥基得到2，-0-乙?；?ll,12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(B)，其中該反應(yīng)以二氯甲垸為反應(yīng)溶媒，反應(yīng)可在室溫進(jìn)行，收率達(dá)78%左右。②化合物(B)與烯丙基溴和叔丁醇鉀反應(yīng)，在4"位引入烯丙氧基，再酸化水解11,12-環(huán)硼酸酯，可獲得制備目標(biāo)化合物(I)的主要中間體(C)。③中間體(C)與各種鹵代芳環(huán)進(jìn)行Heck反應(yīng)，再在甲醇中回流脫去2'-羥基保護(hù)基得到相應(yīng)的4"-0-芳烷基阿奇霉素(I)。本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(系列一)的合成路線如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(系列二)的合成方法為系列一的中間體(C)與烯丙基溴和叔丁醇鉀反應(yīng)，在11位引入烯丙氧基，再在甲醇中回流脫去2，-羥基保護(hù)基得到相應(yīng)的4"，11-本發(fā)明的阿奇霉素衍生衫二烯丙氧基阿奇霉素(I)。(系列二)的合成路線如下所示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>a:Ac20;h:KOTEW，CH2=CHCH2Br;c:lmoi/LlICl;d:RI,PPh3，Pd(OAc)2,Et3N;e:MeOH。本發(fā)明的另一目的是提供本發(fā)明的阿奇霉素衍生物在制備預(yù)防或治療細(xì)菌感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。具體實(shí)施方式系列一-將11,12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(A)(100.0g,0.13mol)加至二氯甲垸(300.0ml)中，緩慢加入乙酸酐(18.3ml,0.19mo1)，室溫下攪拌15h后加入水(120.0ml)，攪拌30min，滴加3N氫氧化鈉溶液至pH^7.07.5，攪拌30min，分出有機(jī)相，水洗，合并水相，調(diào)pH二9.39.7，用二氯甲垸抽提，干燥，過濾，抽干，以丙酮重結(jié)晶，得2，-0-乙?；?ll,12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(B)，收率78%。0。C攪拌下，將2，-0-乙酰基-U,12-環(huán)硼酸酯阿奇霉素(B)(13.226g，(X0162mo1)加入體積比為l:l的THF與DMSO的混合液(100ml)中，逐批加入叔丁醇鉀(9.08g,0.081mol)和烯丙基溴(7.00ml，0.081mo1)，0。C反應(yīng)2h，加入lmol/L鹽酸(79.36ml)，(TC攪拌30min，加入200ml水，分出水相，洗滌，調(diào)pH-10，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥，過濾，抽干，以丙酮重結(jié)晶，得中間體2，-0-乙?；?4"-烯丙氧基阿奇霉素(C)。4"-0-芳烷基阿奇霉素(I)的合成(通法一)將2，-0-乙酰基-4"陽烯丙氧基阿奇霉素(C)(0.60mmo1)，Pd(OAc)2(0.06mmol)，三苯基磷(0.12mmo1)，三乙胺(1.2mmol)和卣代芳環(huán)(1.2mmo1)溶解于5mL乙腈中，充N2，10。C80。C攪拌反應(yīng)1050小時(shí)。加入10ml水，調(diào)pH40，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，石油醚:二乙胺的體積比為25:1做洗脫劑，所得固體用活性碳脫色后于甲醇中冋流16h,減壓蒸干溶劑符本發(fā)明的阿A霉素衍生物(i)，收率26%52%。系列二4"，ll-二烯丙氧基阿奇霉素(I)的合成將2，-O-乙?；?4"-烯丙氧基阿奇霉素(C)(0.60mmo1)加入體積比為l:1的THF與DMSO的混合液(5.0ml)中，逐批加入叔丁醇鉀(2.40mmol)和烯丙基溴(2.40mmo1)，05。C反應(yīng)2h，倒入pH二2.5飽和氯化鈉水溶液(15ml)中，加乙酸乙酯，分出有機(jī)相，pH^2.5飽和氯化鈉水溶液抽提，合并水相，調(diào)pH=10.0，乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，石油醚:二乙胺的體積比為20:1做洗脫劑，所得固體用活性碳脫色后于甲醇中回流16h，減壓蒸干溶劑得本發(fā)明的阿奇霉素衍生物(I)，收率53%。實(shí)施例14"-(3-苯基烯丙氧基)阿奇霉素(化合物1)將2'-(9-乙酰基-4"-烯丙氧基阿奇霉素(C)(0.60mmo1)，Pd(OAc)2(0.06mmol)，三苯基磷(0.12mmo1)，三乙胺(1.2mmol)和碘代苯(1.2mmol)按通法一合成并處理，得產(chǎn)物0.139g，收率26.7%。MS(m/z):865.52(M+1)+'麗MR(400MHz，CDC3)，S:7.366-7.212，6.583，6.327-6.256，5.105,4.716-4.685，4.556，3.815-3.777，3.363，2.537，2.346，2.329，1.795，1.372，l扁13CNMR(400MHz，CDC13)，5:178.837，132,397，128.592，127.700，126.444，102.432，95.041，86.885，83.190，78.019，74.524，74.033，71.211，70.155，68.025，65.476，64.876，62.454，49.584，45.269，42.466，42.010，40.354，36.367，35.548，29.231，27.410，26.846，21.949，21.840，21.621，21.312，18.781，16.232，14.776，11.208，9.187，7.440實(shí)施例24"-[3-(萘-l-基)烯丙氧基j阿奇霉素(化合物2)將2'-0-乙酰基-4"-烯丙氧基阿奇霉素(C)(O.6Ommo1)，Pd(OAc)2(0.06mmol)，三苯基磷(0.12mmo1)，三乙胺(1.2mmol)和l-碘代萘(1.2mmo1)按通法一合成并處理，得產(chǎn)物0.290g，收率52.7%。IR:3502.09,2971.21，2936.48，1730.00，1662.09，1457.02，1377.43，1169.30，1113.22cm—1MS(m/z):915.5(M+1)+'HNMR(400MHz，CDC13)，S:8.226-7.396(m，7H，萘環(huán))，6.154(d，1H，-CH2CH=￡H-)，5.182(d,1H，C11H)，4,761隱4.730(m，2H，-CH2CH=CH-)，4.716(d，1H，C1"H)，4.298(m，1，H，C3H)，4.000(m，1H，C5"H)，3.740(s，1H，C5H)，3.691(d，1H，C10H)，3.624(m，1H，C5，H)，3.490(s，3H，-NCH3-)，2.871(m，1H，C2H)，2.767(m，1H，C4"H)，2.473(d，1H，C3，H)，2.071(s，6H，-N(CH3)2)，1,826(d,1H，C2，,H)，1.373(s，3H，C6CH3)，1.264(s，3H，C4，，CH3)，U28(s，3H，C12CH3)ppm。C麗R(400MHz，CDC13)，S:178細(xì)(C1)，147.471-123.695(雙鍵及萘環(huán))，103.524，(-CH2CH=CH-)，102.468(C1,)，94.950(C11)，90.271(C5)，83.918(C4")，78.293(C3)，77.564(C1")，74.415(C12)，74.160(C6)，73.741(C3")，73.614(C10)，71.083(C2')，70.173(C9)，67.952(C5)，65.531(C13)，64.020(C5")，62.400(C3')，49.675(C3"OCH2)，45.269(C2)，42.356(C4)，41.956(C2")，40.063(-N(CH3)2)，36,385(-NCH3)，35.548(C7)，28.72I(C4，)，27.465(C6,，26.846(C8)，21.93KC8CH2)，21.694(C3"賜，21.548CH3)，21.312(C5，巡)，18.180(C5"CHV)，16.232(C12CH2),14.849(C3Qi3)，11.208(C13CHCH2)，9.205(C4CH」，7.512(C10CH^)ppm實(shí)施例34"-[3-(喹啉-3-基)烯丙氧基阿奇霉素(化合物3)將2，-(9-乙?；?4"-烯丙氧基阿奇霉素(C)(0.60mmo1)，Pd(OAc)2(0.06mmol)，三苯基磷(0.12mmo1)，三乙胺(1.2mmol)和3-溴喹啉(1.2mmo1)按通法一合成并處理，得產(chǎn)物0.153g，收率27.8%。IR:3446.91，2971.39，2936.25，1729.91，1660.24，1458.16，1378.03，1169.14，1112.23cm-1MS(m/z):916.68(M+l)十13CNMR(400MHz，CDC13)，5:178.892(C1)，151.985，148.836，133.835，132.616，129.193，128.884，128.538，127.810，127.245，127.008，126.553，102.396(-CHrCH=CH-)，102.159(C1，)94.731(C11)，90.217(C5),83,718(C4")，78.019(C3)，77.473(C1")，74,287(C12)'73.687(C6)，73.523(C10)，71.029(C2')，70.082(C9)，67.861(C5)，65.586(C13)，63.874(C5")，62.491(C3，)，49.620(C3"OCH^，45.251(C2)，42.229(C4)，40.154(-N(CH2)2)，36.294(-NCHr)，35.347(C7)，28.848(C4，)，27.665(C9)，26.773(C8)，21.931(C8CH2)，21.712(C3"迅)，21.603(C13Qi2CH3)，21.293(C5，巡)，18扁(C5"CH二)，16.196(C12CH2)，14.685(C3￡M^)，11.226(C13CHCH2)，9.114(C4CHQ，7.421(C10CH^)ppm實(shí)施例44"-[3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙氧基l阿奇霉素(化合物4)將2，-0乙?；?4"-烯內(nèi)氧基阿奇霉素(C)(0.60mmo1)，Pd(OAc)2(0.06mmol),三苯基磷(0.12mmo1)，三乙胺(1.2mmol)和4-碘代聯(lián)苯(1.2mmo1)按通法一合成并處理，得產(chǎn)物0.22化，收率39.6%。IR:3501.91，2971.44，2936.41，1730.06，1660.59，1457.21，1378.34，1170.90，1110.64cm'MS(m/z):941.6(M+1)+'HNMR(400MHz，CDC13)，3:7.588-7.262(聯(lián)苯環(huán))，6.158(d，1H,-CH，CH=CH-)，5.151(d，1H，CllH)，4.725-4.695(m，1H，-CHCH=CH-)，4.656(d，1H，Cl"H)，4.535-4.429(m.2H，-CH2CH=CH-)，4.241(d，1H，C3)，3.907(m，1H，C5"H)，3.700(s，1H，C10H)，3.637(d，1H，C5)3.605(t，1H，C5，H)，3.385(s，3H，-NCH3-)，2.933(s，2H，-OH)，2.802(m，1H，C2H),2.731，(m，1H，C4，，H)，2.554(d，1H，C3，)，2.332(s，6H，-N(CH3)2)，L797(d，1H，C2，，)，1.590(d，1H，C4,)，1.482-1.440(m，2H，C3CH2CHQ，I.334(s，3H，C6CH^，L219(s，3H，C3"CH」，U67(d，3H，C2CH!)，1.097(s，3H，C12CH」，1.077(d，3H，C4CH2)ppm13CNMR(400MHz，CDC13)，5:178.892(Cl)，148,035-125.042(雙鍵及聯(lián)苯環(huán))，103.579(-CH2-CH=CH-)，102.396(C1，),94.768(C11)，89.962(C5)，83.772(C4")，78.019(C3)，77.455(C1")，74,269(C12)，73.851(C6)，73.669(C3")，73.523(C10)，70.974(C2，)，70.100(C9),67.898(C5),65.531(C13)，63.947(C5，，)，62.418(C3，)，49.456(C3，，OCH2)，45.251(C2)，42,211(C4)，42.056(C12)，40.190(-N(CH3)2)，36.294(-NCH3-)，35.347(C7)，29.886(C4，)，27.501(C60幽)，26.773(C8)，21.912(C80巡)，21.676(C3"CH^)，21.548(C13CH2CHh)，21.257(C5，巡)，18.108(C5"CH2)，16.178(C12CH!)，14.740(C3CI^)，II.208(C13CH2￡M2)，9.096(C4CH二)，7.421(C10CH^)ppm實(shí)施例54"，ll-二烯丙氧基阿奇霉素(化合物5)將2，-O-乙酰基-4"-烯丙氧基阿奇霉素(C)(0.60mmo1)加入體積比為1:1的THF與DMSO的混合液(5.0ml)中，逐批加入叔丁醇鉀(2.40mmol)和烯丙基溴(2.40mmo1)，05。C反應(yīng)2h，倒入pH=2.5飽和氯化鈉水溶液(15ml)中，加乙酸乙酯，分出有機(jī)相，pHN2.5飽和氯化鈉水溶液抽提，合并水相，調(diào)pH40.0,乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，干柱法層析，石油醚:二乙胺的體積比為20:1做洗脫劑，所得固體用活性碳脫色后于甲醇中回流16h，減壓蒸干溶劑，得產(chǎn)物0.269g，收率53.9%。MS(m/z):829.5(M+1)+'HNMR(400MHz，CDC13)，S:5.985-5.881(m，2H，兩雙鍵非末端氫)，5.338-5.120(m，4H，兩雙鍵末端氫)，5.108-5.095(d，1H，C11H)，4.687(m，1H，C1，，H)，4.543(d，1H，C1，H)，4.384(t，1H，C3H)，3.771(m，1H，C5，H)，3.647(d，1H，C10H)，3.575(s，1H，C5H)，3.332(s，3H，-NCH3-)，2.860(d，1H，C4"H)，2.774垂2.710(m，2H，C2H，C3，H)，2.279(s，6H，N(CH3)2)，1.762(d，1H，C2"H)，1.657(m，1H，C4，H)，1.533-1.433(m，2H，C13CHCHO，1.344-1.322(d，3H，C5"CH3)，1.294(s，3H，C6CH3)，1.228(s，3H，C4"CH3)，1.198-1.189(d，3H，C5，CH3)，1.179-1.174(d，3H，C2CH3)，U29(s，3H，C12CH3)ppm13CNMR(400MHz，CDC13)，S:177.964(C1)，135.146-135.073(兩雙鍵末端碳)，116.796-115.303，102.614(C1,)，95.023(C11)，86.849(C5)，83,572(C4")，78.147(C3)，77.837(Cl")，74.925(C12)，74.524，74.124(C6)，73.887(C10)'73.623，73.377(C3")，71.156(C2')，70.938(C9)，68.061(C5')，65.185(C13),64.584(C5")，62.673(C3')，49.584(C3"OCH^，45.560(C2)，42.902(C4)，42.611(C2")，40.299(-N(CH3)2)，35.930(C7)，35.548(-NCH3)，28.885(C6CH2)，27.556(C4，)，26.791(C8)，22.167(C8CH2)，21.821(C3",，21.749(C13CH2CHO，21.603(C5，CH^，18.508(C5"CH^，17.379(C12CH2)，14.740(C3CHJ，n.208(C13CHCH^)，9.296(C4C叫7.367(C10CH!)ppm本發(fā)明的具體實(shí)施例中所涉及到的原料均為市售，柱層析所使用的填料為硅膠H(青島海洋化工有限公司)。效果實(shí)施例1藥物本發(fā)明的化合物15和阿奇霉素先用無水乙醇溶解，再用無菌水稀釋成250pg/ml，然后依次對倍稀釋。菌種10株G+和G—菌分別接種在肉湯培養(yǎng)基中，37"培養(yǎng)過夜。方法瓊脂平板稀釋法，用多點(diǎn)接種儀定量，接種每點(diǎn)105CFU。37°C培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)18小時(shí)觀察結(jié)果，測量最低抑菌濃度(MIC值)，最低抑菌濃度見表2所示。結(jié)論本發(fā)明的化合物15具有良好的抑菌活性，其對某些細(xì)菌的抑制作用甚至大于阿奇霉素。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>權(quán)利要求1、一種式I所示的阿奇霉素衍生物式IR4為氫或烯丙基；R為-R1或-A-R1；A為C1-5亞烷基、C2-5亞烯基、C2-5亞炔基、C3-6亞環(huán)烷基、含1～2個(gè)選自N、O和S雜原子的3～6元的亞雜環(huán)基或C6-10亞芳基；R1為含0～3個(gè)選自N、O和S雜原子的5～15元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列0～3個(gè)取代基任意取代鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、含1～3個(gè)選自N、O和S雜原子的3～6元雜環(huán)基、羥基、巰基、氨基、羧基、硝基、腈基、C6-10芳基、C1-5烷氧基、C2-5烯氧基、C2-5炔氧基、C3-6環(huán)氧基、C1-5烷硫基、C2-5烯硫基、C2-5炔硫基、C3-6環(huán)硫基、(鹵代)1-3(C1-5)烷基、(鹵代)1-3(C2-5)烯基、(鹵代)1-3(C2-5)炔基、(鹵代)1-3(C3-6)環(huán)烷基、羥(C1-5)烷基、羥(C2-5)烯基、羥(C2-5)炔基、羥(C3-6)環(huán)烷基、巰(C1-5)烷基、巰(C2-5)烯基、巰(C2-5)炔基、巰(C3-6)環(huán)烷基、氨基(C1-5)烷基、氨基(C2-5)烯基、氨基(C2-5)炔基、氨基(C3-6)環(huán)烷基、硝基(C1-5)烷基、硝基(C2-5)烯基、硝基(C2-5)炔基、硝基(C3-6)環(huán)烷基、腈基(C1-5)烷基、腈基(C2-5)烯基、腈基(C2-5)炔基、腈基(C3-6)環(huán)烷基、苯(C1-5)烷氧基、苯(C2-5)烯氧基、苯(C2-5)炔氧基、C1-5烷酰基、C1-5烷氧羰基、C1-5烷磺酰基、C1-5烷亞磺酰基、芳磺酰基、C1-5烷酰氧基、C1-5烷酰胺基、C3-5烯酰胺基、C3-5炔酰胺基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨甲?；-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-二-(C1-4烷基)氨磺酰基、或-NR2R3，其中R2、R3獨(dú)立地為氫、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C3-6環(huán)烷基，或該芳香環(huán)上相鄰的2個(gè)碳原子與選自C、N、O、S的原子形成5～6元非芳香單環(huán)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。2、如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于W為含有02個(gè)選自N、O和S雜原子的512元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列02個(gè)取代基任意取代氟、氯、溴、Cm院基、C2—4烯基、C2-4炔基、C5—6環(huán)烷基、含12個(gè)選自N、O和S雜原子的56元雜環(huán)基、C6-8芳基、C,.3烷氧基、C2.3烯氧基、C2.3炔氧基、C5-6環(huán)氧基、d.3烷硫基、02.3烯硫基、C2.3炔硫基、C5-6環(huán)硫基、(鹵代)w(Cw)烷基、(鹵代)w(C2-3)烯基、(鹵代),-2(Cw)炔基、(鹵代)i.2(Cs.6)環(huán)烷基、羥(Q.3)垸基、羥(C2.3)烯基、羥(C2—3)炔基、羥((35.6)環(huán)烷基、巰(c,.3)烷基、巰(C2.3)烯基、巰(Cw)炔基、巰(<:5.6:)環(huán)烷基、氨基(Cw)烷基、氨基(C2.3)烯基、氨基(C2.3)炔基、氨基(C5—6)環(huán)烷基、硝基(C,.3)烷基、硝基(C2.3)烯基、硝基(Cw)炔基、硝基(<:5.6)環(huán)烷基、腈基(Cw)烷基、腈基(Cw)烯基、腈基(C2—3)炔基、腈基(C5-6)環(huán)垸基、苯(C,.3)烷氧基、苯(C2.3)烯氧基、苯(C2.3)炔氧基、C,.3垸?；?、Cw垸氧羰基、C,.3垸磺?；.3垸亞磺酰基、苯磺酰基、d.3烷酰氧基、Cw烷酰胺基、C3.4烯酰胺基、C3.4炔酰胺基、N-(Cw烷基)氨甲?；?、N,N-二-(C,.3烷基)氨甲?；?、N-(C,-3烷基)氨磺?；?、N,N-二-(Cw烷基)氨磺?；⒒騘NR2113，其中R2、W獨(dú)立地為Q.3烷基、C2.3烯基、(:2_3炔基或(:5.6環(huán)垸基，或芳香環(huán)上相鄰的2個(gè)碳原子與選自c、n、O、S的原子形成56元非芳香單環(huán)，該非芳香單環(huán)中N、O、S雜原子的總數(shù)為02。3、如權(quán)利要求2所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于R'為含有02個(gè)選自N、O和S雜原子的510元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可隨意地被下列02個(gè)取代基任意取代甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、環(huán)己基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、苯基、C,.2烷氧基、C,.2烷硫基、卣代(C,.2)烷基、鹵代乙烯基、鹵代乙炔基、羥甲基、羥乙基、羥乙烯基、羥乙炔基、氨基甲 基、氨基乙烯基、芐氧基、C,-2烷酰基或二甲氨基。4、如權(quán)利要求3所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于所述的芳香環(huán)為芳香單環(huán)、芳香稠環(huán)、聯(lián)苯環(huán)、芳香單雜環(huán)或芳香多雜環(huán)。5、如權(quán)利要求4所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于R'為含有02個(gè)選自N和O雜原子的5元、6元或9元芳香環(huán)。6、如權(quán)利要求5所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于R'為下列芳香環(huán)苯基、呋喃基、吲哚基、咪唑基或苯并噁唑基。7、如權(quán)利要求16任一項(xiàng)所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于A為Cw亞垸基、C2.3亞烯基、C2.3亞炔基、<:5.6亞環(huán)垸基、含1個(gè)選自N、o和S雜原子的56元的亞雜環(huán)基或C6_8亞芳基。8、如權(quán)利要求7所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于A為亞甲基、亞乙基、亞乙烯基、亞苯基或亞甲苯基。9、如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于該阿奇霉素衍生物為4"-(3-苯基烯丙氧基)阿奇霉素、4"-[3-虔-1-基)烯丙氧萄阿奇霉素、4"-[3-(喹啉-3-基)烯丙氧基]阿奇霉素、4"-[3-(聯(lián)苯-4-基)烯丙氧萄阿奇霉素、或，4",ll-二烯丙氧基阿奇霉素。10、權(quán)利要求1所述的阿奇霉素衍生物在制備預(yù)防或治療細(xì)菌感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一種式I所示的阿奇霉素衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽。式I，R<sub>4</sub>為氫或烯丙基；R為-R<sup>1</sup>或-A-R<sup>1</sup>；A為C<sub>1-5</sub>亞烷基、C<sub>2-5</sub>亞烯基、C<sub>2-5</sub>亞炔基、C<sub>3-6</sub>亞環(huán)烷基、含1～2個(gè)選自N、O和S雜原子的3～6元的亞雜環(huán)基或C<sub>6-10</sub>亞芳基；R<sup>1</sup>為含有0～3個(gè)選自N、O和S雜原子的5～15元芳香環(huán)；該芳香環(huán)可被各種取代基隨意取代。本發(fā)明還公開了本發(fā)明的阿奇霉素衍生物在制備預(yù)防或治療細(xì)菌感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。文檔編號C07H17/08GK101148460SQ20061011621公開日2008年3月26日申請日期2006年9月19日優(yōu)先權(quán)日2006年9月19日發(fā)明者沈舜義,涵葛,黃新顏申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院