多羥基雜環(huán)烯酮縮胺核苷類似物及其制備方法

專利名稱：多羥基雜環(huán)烯酮縮胺核苷類似物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多羥基雜環(huán)烯酮縮胺核苷類似物及其制備方法。
背景技術(shù)：
雜環(huán)烯酮縮胺作為一類結(jié)構(gòu)特殊的雜環(huán)化合物，以其為起始化合物來合成含有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物而受到廣泛重視，黃志鏜等(Huang，Z-T.and Wang，M-X.Heterocycles 1994，37，1233.)對其進行了詳細論述。以N，S-烯酮縮醛及S，S-烯酮縮醛為原料而合成的雜環(huán)烯酮縮胺也有的被開發(fā)為農(nóng)藥，如Imidacloprid(WO2005070210，CN1569840，US2005040837)即是Bayer公司所生產(chǎn)的商品化農(nóng)藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種結(jié)構(gòu)新穎的多羥基雜環(huán)烯酮縮胺核苷類似物及其制備方法。
本發(fā)明所提供的多羥基雜環(huán)烯酮縮胺核苷類似物，結(jié)構(gòu)如式I， (式I)其中，R1和R2為異亞丙基或H；R3為芐基或H；E、E’為氫、硝基、氰基、酯基、烷氧羰基、烷胺羰基、C1～8烷?；⒎减；?、稠芳?；?、烷基、芳基、稠芳基、環(huán)烷基、芳烷基。
優(yōu)選的，E、E’為氫、硝基、氰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、苯氧羰基、苯氧羰基、苯甲氧羰基、苯乙氧羰基、苯丙氧羰基、苯異丙氧羰基、苯丁氧羰基、苯異丁氧羰基、苯叔丁氧羰基、胺羰基、甲胺羰基、乙胺羰基、丙胺羰基、異丙胺羰基、丁胺羰基、異丁胺羰基、叔丁胺羰基甲?；⒁阴；?、丙?；惐；⒄□；?、異丁?；⑹宥□；?、苯甲?；?、吡啶甲?；槐环?、鹵、溴、碘、硝基、氰基、胺基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、叔丁胺基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、甲?；?、乙?；虮；鶈我恢寥〈谋交?、吡啶基、吲哚基、咪唑基、萘基、苯并咪唑基、苯并噻唑基。
其制備方法，包括如下步驟1)將式IV化合物與疊氮化鈉進行反應(yīng)，得到式V化合物；2)將式V化合物還原，得到式VI化合物；3)將式VI化合物與式VII的烯酮二甲縮硫醇進行反應(yīng)，得到式I所述多羥基雜環(huán)烯酮縮胺核苷類似物； (式IV)(式V)(式VI)(式VII)上述制備方法中，步驟1)中反應(yīng)溶劑選自水、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；反應(yīng)溫度0-160℃；步驟2)中反應(yīng)溶劑選自乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；還原采用Pd-C催化下常壓室溫條件下氫化；步驟3)中反應(yīng)溶劑選自乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；反應(yīng)溫度0-150℃。
另一種多羥基雜環(huán)烯酮縮胺核苷類似物，結(jié)構(gòu)如式II， (式II)其中，R1和R2為異亞丙基或H；R3為芐基或H；E、E’為氫、硝基、氰基、酯基、烷氧羰基、烷胺羰基、C1～8烷?；?、芳酰基、稠芳?；?、烷基、芳基、稠芳基、環(huán)烷基、芳烷基。
優(yōu)選的，E、E’為氫、硝基、氰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、苯氧羰基、苯氧羰基、苯甲氧羰基、苯乙氧羰基、苯丙氧羰基、苯異丙氧羰基、苯丁氧羰基、苯異丁氧羰基、苯叔丁氧羰基、胺羰基、甲胺羰基、乙胺羰基、丙胺羰基、異丙胺羰基、丁胺羰基、異丁胺羰基、叔丁胺羰基甲?；?、乙酰基、丙酰基、異丙?；?、正丁?；?、異丁酰基、叔丁?；?、苯甲?；?、吡啶甲?；槐环?、鹵、溴、碘、硝基、氰基、胺基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、叔丁胺基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、甲?；?、乙?；虮；鶈我恢寥〈谋交?、吡啶基、吲哚基、咪唑基、萘基、苯并咪唑基、苯并噻唑基。
其制備方法，包括如下步驟1)將式X化合物與疊氮化鈉進行反應(yīng)，得到式XI化合物；2)將式XI化合物還原，得到式XII化合物；3)式XII化合物與式VII化合物進行反應(yīng)，得到式II所述多羥基雜環(huán)烯酮縮胺核苷類似物； (式X)(式XI)(式XII)(式VII)上述反應(yīng)中，步驟1)中反應(yīng)溶劑選自水、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；反應(yīng)溫度0-160℃；步驟2)中反應(yīng)溶劑選自乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；還原是用Pd-C催化劑催化氫化；步驟3)中反應(yīng)溶劑選自乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；反應(yīng)溫度0-150℃。
本發(fā)明根據(jù)文獻，可以商業(yè)生產(chǎn)的單糖為原料，經(jīng)過4步和6步合成，得到二甲磺酸酯化合物(IV)和(X)，兩化合物分別轉(zhuǎn)化為二疊氮化合物(V)和(XI)，接著還原成二胺(VI)和(XII)，然后和烯酮二甲縮硫醛反應(yīng)得到目標(biāo)化合物(I)和(II)，(II)化合物可繼續(xù)衍生化成取代基不同的化合物。本發(fā)明多羥基雜環(huán)烯酮縮胺核苷類似物作為雜環(huán)烯酮縮胺和單糖的雜合物(hybrid)，其結(jié)構(gòu)類似于核苷，具有潛在的生物和藥理活性；同時，該化合物含有多個反應(yīng)為點，是很好的反應(yīng)中間體，具有良好的應(yīng)用前景。
具體實施例方式
本發(fā)明合成式(I)化合物制備方法，包括如下步驟1)式(IV)化合物與疊氮化鈉反應(yīng)生成式(V)化合物。
2)式(V)化合物還原得到式(VI)化合物。
3)式(VI)化合物與烯酮二甲縮硫醇(VII)反應(yīng)，得到多羥基雜環(huán)烯酮縮胺式(I)化合物。
在上述制備反應(yīng)過程中，步驟1)中反應(yīng)溶劑常用的為水、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺等有機溶劑，反應(yīng)溫度0-160℃。
步驟2)中反應(yīng)溶劑常用的為乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺等有機溶劑，還原劑為Pd-C催化下常壓室溫條件下氫化。
步驟3)中反應(yīng)溶劑常用的為乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺等有機溶劑，反應(yīng)溫度0-150℃。
所用的反應(yīng)原料式IV化合物可根據(jù)文獻[1.L.F.Wiggins，J.Chem.Soc.，1946，13；2.Orgneira Hernan.A，Bartozzi Alessandra Schell，Peter Litjens，Remy E.J，N Palmacci EmmaR，Seeberger Peter H，Chem.Europ.J.，2003，9，1，140-169；3.Tim Fat Tam and Bert FraserReid，Can.J.Chem.，1979，57，2818]合成得到，反應(yīng)式如下
合成式(I)的
具體實施例方式實施例1制備4S-2-苯甲酰亞甲基-4-((2R，3R，4S，5R)-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-四氫呋喃-5-基)咪唑烷(化合物I-1)在50ml燒瓶中加入20mlN，N-二甲基甲酰胺，1.0毫摩爾式(IV)化合物，10.0毫摩爾疊氮化鈉，攪拌，100-150℃加熱，TLC監(jiān)測反應(yīng)的進行，反應(yīng)時間約為20小時。反應(yīng)結(jié)束后，旋去大部分溶劑，殘余物用二氯甲烷萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮，用石油醚/乙酸乙酯＝20/1的洗脫劑進行硅膠柱層析分析，得無色油狀物式(V)化合物，產(chǎn)率60％。1.0毫摩爾二疊氮化合物式(V)化合物用無水乙醚溶解，冰水浴中攪拌，慢慢加入1.1毫摩爾氫化鋁鋰，反應(yīng)看不到明顯氣泡產(chǎn)生之后，移去冰水浴，繼續(xù)室溫攪拌。TLC監(jiān)測反應(yīng)的進行，反應(yīng)時間約為2-4小時。反應(yīng)結(jié)束后滴加適量的水淬滅反應(yīng)中多余的氫化鋁鋰，然后加入適量的無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮，得淡黃色油狀物，即為二胺化合物式(VI)。直接用于下一步反應(yīng)，產(chǎn)率為94％。
1.1毫摩爾式(VI)化合物溶于15ml甲苯中，加入1.0毫摩爾苯甲酰烯酮二甲縮硫醛，回流24小時，然后減壓旋去溶劑，石油醚/乙酸乙酯＝1/1洗脫硅膠柱層析，得4S-2-苯甲酰亞甲基-4-((2R，3R，4S，5R)-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-四氫呋喃-5-基)咪唑烷(化合物I-1)，白色固體，產(chǎn)率84％。
核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，300MHz)在室溫下測定δ9.51(br，1H，NH)，7.81(m，2H，PhH)，7.44-7.32(m，8H，PhH)，5.99(d，J＝3.8Hz，1H，H1)，5.36(s，1H，＝CH)，5.27(s，1H，NH)，4.73(d，J＝11.8，1H，PhCH2)，4.68(d，J＝3.8Hz，1H，H2)，4.47-4.43(d，J＝11.8Hz，1H，PhCH2)，4.18(m，2H，H4，H5)，3.97(d，J＝2.9Hz，1H，H3)，3.71-3.28(m，2H，CH2)，1.50-1.35(d，6H，C(CH3)2)；核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，75MHz)在室溫下測定δ185.7，164.8，141.1，136.6，129.8，128.8，128.5，128.1，128.0，126.7，112.2，105.3，82.2，81.8，81.4，74.4，71.9，53.9，45.8，26.8，26.3
實施例2制備4S-2-對氯苯甲酰亞甲基-4-((2R，3R，4S，5R)-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-四氫呋喃-5-基)咪唑烷(化合物I-2)用對氯苯甲酰烯酮二甲縮硫醛代替實施例1中的苯甲酰烯酮二甲縮硫醛(VII)進行反應(yīng)，得到4S-2-對氯苯甲酰亞甲基-4-((2R，3R，4S，5R)-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-四氫呋喃-5-基)咪唑烷(化合物1-2)，白色固體，產(chǎn)率65％。
核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，300MHz)在室溫下測定δ9.43(s，1H，NH)，7.68-7.27(m，9H，ArH)，5.93(d，J＝3.4Hz，1H，H1)，5.25(d，2H，＝CH，NH)，4.72-4.63(m，2H，0.5CH2，H2)，4.14(m，2H，)，3.92(s，1H，)，3.62-3.22(m，2H，CH2)，1.44-1.30(d，6H，C(CH3)2)核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，75MHz)在室溫下測定δ183.6，164.3，139.0，136.1，135.2，128.3，128.2，128.1，127.6，127.636，111.7，104.7，81..6，81.2，80.9，73.7，71.4，53.5，45.4，26.3，25.7；元素分析理論值，C，63.76；H，5.78；N，5.95；實測值，C，63.56；H，5.80；N，5.91實施例3制備4S-2-((2，6-二甲基-4-叔丁基-3，5-二硝基)-苯甲酰亞甲基)-4-((2R，3R，4S，5R)-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-四氫呋喃-5-基)咪唑烷(化合物I-3)用(2，6-二甲基-4-叔丁基-3，5-二硝基)-苯甲酰烯酮二甲縮硫醛代替實施例1中的苯甲酰烯酮二甲縮硫醛進行反應(yīng)，得到4S-2-((2，6-二甲基-4-叔丁基-3，5-二硝基)-苯甲酰亞甲基)-4-((2R，3R，4S，5R)-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-四氫呋喃-5-基)咪唑烷(化合物I-3)，白色固體，產(chǎn)率63％核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，300MHz)在室溫下測定δ9.22(d，1H，NH)，7.39-7.26(m，5H，PhH)，5.95(d，J＝3.42Hz，1H，H1)，5.29(br，1H，NH)，4.75-4.60(m，3H，0.5CH2，＝CH，H2)，4.39(d，J＝11.8Hz，1H，0.5CH2)，4.17(m，2H，H3，H5)，3.97(s，1H，H4)，3.69-3.26(m，2H，CH2)，2.15(s，6H，2CH3)，1.48-1.27(m，15H，C(CH3)2，C(CH3)3)；核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，75MHz)在室溫下測定δ184.5，163.2，149.1，144.2，135.4，128.8，127.8，127.6，127.2，111.2，104.2，81.0，80.5，80.3，77.6，70.8，53.1，44.9，36.0，29.4，25.7，25.1，14.2實施例4制備4S-2-硝基亞甲基-4-((2R，3R，4S，5R)-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-四氫呋喃-5-基)咪唑烷(化合物I-4)
用溶劑四氫呋喃代替實施例1中的溶劑甲苯，用硝基烯酮二甲縮硫醛代替實施例1中的苯甲酰烯酮二甲縮硫醛，反應(yīng)得到4S-2-硝基亞甲基-4-((2R，3R，4S，5R)-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-四氫呋喃-5-基)咪唑烷(化合物I-4)，白色固體，產(chǎn)率67％。
核磁共振氫譜(氘代丙酮為溶劑，Bruker AM儀，300MHz)在室溫下測定δ8.51(br，2H，2NH)，7.42-7.29(m，5H，PhH)，6.62(s，1H，＝CH)，5.97(d，J＝3.6Hz，1H，H1)，4.74(d，J＝11.8Hz，1H，0.5CH2)，4.68(d，J＝3.6Hz，1H，H2)，4.42(d，J＝11.8Hz，1H，0.5CH2)，4.32-4.21(m，2H，H5，H4)，3.99(d，J＝3.5Hz，1H，H3)，3.73-3.3.38(m，2H，CH2)，1.48-1.34(d，6H，C(CH3)2)；核磁共振碳譜(氘代丙酮為溶劑，Bruker AM儀，75MHz)在室溫下測定δ159.4，135.5，127.8，127.5，127.1，111.1，104.3，96.4，80.9，80.5，80.3，70.8，54.6，44.9，25.8，25.2實施例5制備4S-2-二氰基亞甲基-4-((2R，3R，4S，5R)-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-四氫呋喃-5-基)咪唑烷(化合物I-5)用溶劑四氫呋喃代替實施例1中的溶劑甲苯，用二氰基烯酮二甲縮硫醛代替實施例1中的苯甲酰烯酮二甲縮硫醛，反應(yīng)得到4S-2-二氰基亞甲基-4-((2R，3R，4S，5R)-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-四氫呋喃-5-基)咪唑烷(化合物I-5)，白色固體，產(chǎn)率81％。
核磁共振氫譜(氘代丙酮為溶劑，Bruker AM儀，300MHz)在室溫下測定δ7.38-7.31(m，5H，PhH)，5.96(d，J＝3.8Hz，1H，H1)，4.84(d，J＝3.8Hz，1H，H2)，4.80-4.42(dd，J＝11..6Hz，2H，PhCH2)，4.44-4.36(m，1H，H5)，4.31-4.28(q，J3，4＝3.5Hz，J4，5＝6.4Hz，1H，H4)，4.12(d，J＝3.5Hz，1H，H3)，3.84(t，J5，6a＝10.0Hz，1H，H6a)，3.55(q，J5，6b＝6.9Hz，J6a，6b＝10.0Hz，1H，H6b)1.42-1.30(d，6H，C(CH3)2)；核磁共振碳譜(氘代丙酮為溶劑，Bruker AM儀，75MHz)在室溫下測定δ167.4，137.8，128.8，128.2，117.0，111.7，105.7，82.6，82.0，81.8，71.7，56.4，46.9，26.5，25.9實施例6制備4S-2-二乙?；鶃喖谆?-4-((2R，3R，4S，5R)-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-四氫呋喃-5-基)咪唑烷(化合物I-6)用溶劑四氫呋喃代替實施例1中的溶劑甲苯，用二乙酰基烯酮二甲縮硫醛代替實施例1中的苯甲酰烯酮二甲縮硫醛，反應(yīng)得到4S-2-二乙酰基亞甲基--4-((2R，3R，4S，5R)-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-四氫呋喃-5-基)咪唑烷(化合物I-6)，白色固體，產(chǎn)率63％。
核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，300MHz)在室溫下測定δ9.78-9.65(d，2H，2NH)，7.35(m，5H，PhH)，5.95(d，J＝3.7Hz，1H，H1)，4.78(d，J＝12.1Hz，1H，0.5CH2)，4.65(d，J＝3.7Hz，1H，H2)，4.40(d，J＝12.1Hz，1H，0.5CH2)，4.22-4.13(m，2H，H5，H4)，3.93(d，J＝3.4Hz，H3)，3.63-3.25(m，2H，CH2)，2.41(s，6H，2CH3)，1.46-1.33(d，6H，C(CH3)2)；核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，75MHz)在室溫下測定δ195.1，165.1，135.6，127.7，127.4，127.2，110.9，104.3，100.9，81.1，80.5，80.2，70.7，53.6，44.1，31.1，25.8，25.3實施例7制備4S-2-二氰基亞甲基-4-((2R，3R，4S，5R)-2，3-氧-異亞丙基-2，3，4-三羥基-四氫呋喃-5-基)咪唑烷(化合物I-7)將實施例1中得到的式(V)化合物1.0毫摩爾溶于20ml甲醇中，加入0.100g 10％鈀炭，在氫氣氛中還原攪拌。TLC監(jiān)測反應(yīng)的進行，原料消失后停止反應(yīng)，用硅藻土過濾，旋去溶劑，得到淡黃色油狀物，即為二胺化合物式(VI)(R3＝H)。該化合物溶于20ml四氫呋喃中，加入1.1毫摩爾二氰基烯酮二甲縮硫醛，回流。TLC監(jiān)測反應(yīng)的進行，30分鐘后停止反應(yīng)，旋去溶劑，得紅色油狀物，加入適量二氯甲烷，有沉淀析出，過濾，即得4S-2-二氰基亞甲基-4-((2R，3R，4S，5R)-2，3-氧-異亞丙基-2，3，4-三羥基-四氫呋喃-5-基)咪唑烷(化合物I-7)，白色固體，產(chǎn)率86％。
核磁共振氫譜(氘代二甲基亞砜為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測定δ8.28(s，2H，2NH)，5.90(d，J＝3.4Hz，1H，H1)，5.52(br，1H，OH)，4.42(d，J＝3.4Hz，1H，H2)，4.134.08(m.2H，H3，H5)，4.05-3.94(m，1H，H4)，3.72-3.33(m，2H，CH2)，1.38-1.23(d，6H，C(CH3)2)；核磁共振碳譜(氘代二甲基亞砜為溶劑，Bruker AM儀，75MHz)在室溫下測定δ166.2，117.7，110.7，104.7，85.0，82.3，73.4，55.7，46.0，28.2，26.6，26.0按照實施例7的方法，我們還合成了多羥基雜環(huán)烯酮縮胺類核苷類似物I-8實施例8制備4S-2-苯甲酰亞甲基-4-((2R，3R，4S，5R)-2，3-氧-異亞丙基-2，3，4-三羥基-四氫呋喃-5-基)咪唑烷(化合物I-8)用溶劑甲苯代替實施例7中的溶劑四氫呋喃，苯甲?；┩卓s硫醛代替二氰基烯酮二甲縮硫醛進行反應(yīng)，得到4S-2-苯甲酰亞甲基-4-((2R，3R，4S，5R)-2，3-氧-異亞丙基-2，3，4-三羥基-四氫呋喃-5-基)咪唑烷(化合物I-8)，白色固體，產(chǎn)率68％。
核磁共振氫譜(氘代二甲基亞砜為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測定δ9.45-9.25(d，1H，NH)，7.70-7.37(m，5H，PhH)，5.93(d，J＝3.3Hz，1H，H1)，5.58-5.53(d，1H，OH)，5.31-5.26(d，1H，＝CH)，4.47(d，J＝3.3Hz，1H，H2)，4.19-3.86(m，3H，H5，H3，H4)，3.75-3.29(m，2H，CH2)，1.39-1.25(d，6H，C(CH3)2)；核磁共振碳譜(氘代二甲基亞砜為溶劑，Bruker AM儀，75MHz)在室溫下測定δ182.1(C＝O)，164.8(C＝O)，141.5，129.3，127.9，126.1，110.6，104.6，85.4(C2)，85.3(C2)，83.1(C4)，82.2(C4)，73.5(C3)，73.1(CH＝)，73.0(CH＝)，54.8(C5)，53.5(C5)，45.5(C6)，44.1(C6)，26.6，26.0所合成化合物的編號與結(jié)構(gòu)式列于表1。
表1化合物編號與結(jié)構(gòu)式對照表

本發(fā)明合成式(II)化合物制備方法，包括如下步驟1)式(X)化合物與疊氮化鈉反應(yīng)生成式(XI)化合物。

2)式(XI)化合物還原得到式(XII)化合物。

3)式(XII)化合物與烯酮二甲縮硫醇(VII)反應(yīng)，得到多羥基雜環(huán)烯酮縮胺類核苷類似物式(II)化合物。
4)多羥基雜環(huán)烯酮縮胺類核苷類似物式(II)化合物脫丙叉保護得式(II)化合物 在上述制備反應(yīng)過程中，步驟1)中反應(yīng)溶劑常用的為水、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺等有機溶劑，反應(yīng)溫度0-160℃。
步驟2)中反應(yīng)溶劑常用的為乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺等有機溶劑，還原劑為Pd-C催化下常壓室溫條件下氫化。
步驟3)中反應(yīng)溶劑常用的為乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺等有機溶劑，反應(yīng)溫度0-150℃。
其中，式(X)化合物可根據(jù)文獻[1.L.F.Wiggins，J.Chem.Soc.，1946，13；2.OrgneiraHernan.A，Bartozzi Alessandra Schell，Peter Litjens，Remy E.J，N Palmacci Emma R，Seeberger Peter H，Chem.Europ.J.，2003，9，1，140-169；3.Robert.C.Anderson，B.FraserReid，J.Org.Chem..，1985，50，4781-4786；4.Tim Fat Tam and Bert Fraser Reid，Can.J.Chem.，1979，57，2818；5.Nielsen Poul，Christensen Nannak，Dalskov Jakob K，Chem.Europ.J.，2002，8，3，712-722]多步合成得到，反應(yīng)式如下 合成式(II)的
具體實施例方式實施例9制備螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-苯甲酰亞甲基-癸烷(化合物II-1)
在50ml燒瓶中加入20mlN，N-二甲基甲酰胺，1.0毫摩爾式(X)化合物，10.0毫摩爾疊氮化鈉，攪拌，100-150℃加熱，TLC監(jiān)測反應(yīng)的進行，反應(yīng)時間約為20小時。反應(yīng)結(jié)束后，旋去大部分溶劑，殘余物用二氯甲烷萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮，用石油醚/乙酸乙酯＝20/1的洗脫劑進行硅膠柱層析分析，得無色油狀物式(V)化合物，產(chǎn)率75％。1.0毫摩爾二疊氮化合物式(XI)化合物用無水乙醚溶解，冰水浴中攪拌，慢慢加入1.1毫摩爾氫化鋁鋰，反應(yīng)看不到明顯氣泡產(chǎn)生之后，移去冰水浴，繼續(xù)室溫攪拌。TLC監(jiān)測反應(yīng)的進行，反應(yīng)時間約為2-4小時。反應(yīng)結(jié)束后滴加適量的水淬滅反應(yīng)中多余的氫化鋁鋰，然后加入適量的無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮，得淡黃色油狀物，即為二胺化合物式(XII)。直接用于下一步反應(yīng)，產(chǎn)率為94％。
1.1毫摩爾式(XII)化合物溶于15ml甲苯中，加入1.0毫摩爾苯甲酰烯酮二甲縮硫醛，回流24小時，然后減壓旋去溶劑，石油醚/乙酸乙酯＝1/1洗脫硅膠柱層析，得螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-苯甲酰亞甲基-癸烷(化合物II-1)，白色固體，產(chǎn)率80％。熔點195-197℃；核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，300MHz)在室溫下測定δ11.50(s，1H，NH)，7.29-7.80(m，10H，ArH)，5.95(d，J＝4.0Hz，1H，H1)，5.33-5.39(m，1H，NH)，5.13(s，1H，＝CH)，4.69-4.73(m，2H，PhCH，H2)，4.14(d，J＝11.9Hz，1H，PhCH)，3.23-3.97(m，5H，2CH2，H3)，1.33-1.53(d，6H，C(CH3)2)；核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，75MHz)在室溫下測定δ182.8，159.2，141.6，136.8，129.3，128.6，128.4，128.1，128.0，127.8，126.3，112.3，105.4，84.0，83.0，80.8，72.6，46.4，42.9，26.5，25.6；高分辨質(zhì)譜(FAB源，Bruker APEX-2)理論值，C25H29N2O5[(M+H)+]437.2076；實測值，437.2076。
實施例10制備螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-對氯苯甲酰亞甲基-癸烷(化合物II-2)用對氯苯甲?；┩卓s硫醛代替實施例9中的苯甲?；┩卓s硫醛進行反應(yīng)，得到螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-對氯苯甲酰亞甲基-癸烷(化合物II-2)，白色固體，產(chǎn)率68％。熔點193-195℃；核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測定δ11.59(s，1H，NH)，7.30-7.59(m，8H，ArH)，5.95(d，J＝4.0Hz，1H，H1)，5.68(m，1H，NH)，5.07(s，1H，＝CH)，4.69-4.73(m，2H，PhCH，H2)，4.49(d，J＝11.9Hz，1H，PhCH)，3.25-3.92(m，5H，2CH2，H3)，1.33-1.52(d，6H，C(CH3)2)；
核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，75MHz)在室溫下測定δ18 1.2，159.2，140.1，136.7，135.1，129.2，128.6，128.2，128.1，127.8，127.7，112.3，105.4，83.9，82.9，80.6，72.5，46.5，42.8，26.5，25.6；高分辨質(zhì)譜(FAB源，Bruker APEX-2)理論值，C25H28ClN2O5，[(M+H)+]，471.1687；實測值，471.1678實施例11制備螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-對氟苯甲酰亞甲基-癸烷(化合物II-3)用對氟苯甲?；┩卓s硫醛代替實施例9中的苯甲?；┩卓s硫醛進行反應(yīng)，得到螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-對氟苯甲酰亞甲基-癸烷(化合物II-3)，白色固體，產(chǎn)率60％。
核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，300MHz)在室溫下測定δ11.50(br，1H，NH)，7.81-7.02(m，9H，PhH)，5.98(d，J＝4.1Hz，1H，H1)，4.98(br，1H，NH)，4.78-4.50(m，3H，H2，PhCH2)，3.97(s，1H，H3)，3.61-3.27(m，4H，2CH2)，1.55-1.35(d，6H，C(CH3)2)；核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，75MHz)在室溫下測定δ181.4，165.3，162.0，159.2，137.7，136.7，128.6，128.4，128.2，128.2，127.8，114.9，114.6，112.3，105.4，83.9，82.8，80.7，72.5，46.5，42.8，26.5，25.6實施例12制備螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-對甲氧基苯甲酰亞甲基-癸烷(化合物II-4)用對甲氧基苯甲?；┩卓s硫醛代替實施例9中的苯甲酰基烯酮二甲縮硫醛進行反應(yīng)，得到螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-對甲氧基苯甲酰亞甲基-癸烷(化合物II-4)，白色固體，產(chǎn)率66％；熔點103-104℃；核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，300MHz)在室溫下測定δ11.43(s，1H，NH)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H，2PhH)，7.28(m，5H，5PhH)，6.84(d，8.4Hz，2H，2PhH)，5.92(d，J＝3.8Hz，1H，H1)，5.63(b，1H，NH)，5.10(s，1H，＝CH)，4.70-4.47(m，3H，H2，PhCH2)，3.80(s，3H，CH3O)，3.94-3.21(m，5H，H3，2CH2)，1.51-1.27(d，6H，C(CH3)2)；核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，75MHz)在室溫下測定δ182.2，160.7，159.2，156.8，134.2，128.6，128.1，127.9，127.8，113.2， 12..3，105.3，84.1，83.1，80.9，72.6，55.2，46.6，42.8，26.5，25.7；
質(zhì)譜(ESI源，Bruker APEX-2)C26H30N2O6m/z 467(M++1)實施例13制備螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-對甲基苯甲酰亞甲基-癸烷(II-5)用對甲基苯甲?；┩卓s硫醛代替實施例9中的苯甲?；┩卓s硫醛進行反應(yīng)，得到螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-對甲基苯甲酰亞甲基-癸烷(II-5)，白色固體，產(chǎn)率53％。熔點223-225℃；核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，300MHz)在室溫下測定δ11.46(s，1H，NH)，7.70-7.14(m，9H，PhH)，5.92(d，J＝4.0Hz，1H，H1)，5.60(s，1H，NH)，5.13(s，1H，＝CH)，4.70-4.47(m，3H，H2，CH2)，3.93-3.21(m，5H，H3，2CH2)，2.36(s，3H，CH3)，1.52-1.11(d，6H，C(CH3)2)；核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，75MHz)在室溫下測定δ182.7，159.2，139.3，138.8，136.8，128.7，128.6，128.1，127.8，126.4，112.3，105.3，84.1，83.0，80.8，77.3，72.6，46.6，42.7，26.5，25.7，21.3實施例14制備螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-鄰甲基苯甲酰亞甲基-癸烷(化合物II-6)用鄰甲基苯甲?；┩卓s硫醛代替實施例9中的苯甲?；┩卓s硫醛進行反應(yīng)，得到螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-鄰甲基苯甲酰亞甲基-癸烷(化合物II-6)，黃色固體，產(chǎn)率80％。熔點87-90℃；核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，300MHz)在室溫下測定δ11.29-11.18(d，1H，NH)，7.39-7.12(m，9H，5PhH，4ArH)，5.95(d，J＝3.2Hz，1H，H1)，5.87-5.45(br，1H，NH)，4.75-4.64(m，3H，＝CH，H2，PhCH)，4.54-4.50(d，J＝11.7Hz，1H，PhCH)，3.98-3.08(m，5H，H3，2CH2)，2.44(s，3H，CH3)，1.54-1.34(d，6H，C(CH3)2)；核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，75MHz)在室溫下測定δ187.1，158.9，143.8，136.8，135.0，130.3，128.7，128.2，127.8，127.7，127.1，125.2，112.3，105.3，84.2，83.0，81.3，80.7，72.6，46.4，42.5，26.5，25.6，20.1；質(zhì)譜(ESI源，Bruker APEX-2)C26H3ON2O5，m/z 451(M++1)實施例15制備螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-(2，6-二甲基-4-叔丁基-3，5-二硝基)-苯甲酰亞甲基-癸烷(化合物II-7)用(2，6-二甲基-4-叔丁基-3，5-二硝基)-苯甲?；┩卓s硫醛代替實施例9中的苯甲?；┩卓s硫醛進行反應(yīng)，得到螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-(2，6-二甲基-4-叔丁基-3，5-二硝基)-苯甲酰亞甲基-癸烷(化合物II-7)產(chǎn)率97％，黃色固體。熔點144-146℃；核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，300MHz)在室溫下測定δ10.83(br，1H，NH)，7.32-7.27(m，5H，PhH)，5.96(d，J＝3.8Hz，1H，H1)，5.37(br，1H，NH)，4.75-4.71(m，2H，H2，ArCH)，4.50-4.43(m，2H，ArCH，＝CH)，3.90(s，1H，H3)，3.47-3.26(m，4H，2CH2)，2.16(s，6H，2CH3)，1.52-1.40(m，15H，C(CH3)3)，C(CH3)2)；核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，75MHz)在室溫下測定δ182.0，158.8，150.2，145.0，136.6，130.0，128.7，128.5，128.3，128.0，112.5，105.5，83.8，83.4，81.9，80.2，72.6，46.4，43.0，37.1，30.4，26.5，25.6，15.3；質(zhì)譜(ESI源，Bruker APEX-2)C31H38N4O9，m/z 611(M++1)實施例16制備螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-硝基亞甲基-癸烷(化合物II-8)用硝基烯酮二甲縮硫醛代替實施例9中的苯甲?；┩卓s硫醛進行反應(yīng)，得到螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-硝基亞甲基-癸烷(化合物II-8)，白色固體，產(chǎn)率79％。熔點123-125℃；核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，300MHz)在室溫下測定δ9.15(b，2H，2NH)，7.38-7.31(m，5H，PhH)，6.69(s，1H，＝CH)，5.95(d，J＝3.9Hz，1H，H1)，4.73-4.48(m，3H，H2，CH2)，3.77(s，1H，H3)，3.64-3.30(m，4H，2CH2)，1.48-1.33(d，6H，C(CH3)2)；核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，75MHz)在室溫下測定δ154.4，136.4，128.7，128.3，128.0，112.6，105.5，100.4，83.9，82.9，79.7，72.5，46.5，43..0，26.6，25.7；質(zhì)譜(ESI源，Bruker APEX-2)C18H23N3O6，m/z 378(M++1)實施例17制備螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-(甲基-((1E)-1-(2，6，6-三甲基環(huán)己-2-烯基)-丙烯酰基)次甲基)-癸烷(化合物II-9)用(1-甲基-1-((1E)-1-(2，6，6-三甲基環(huán)己-2-烯基)-丙烯?；?-烯酮二甲縮硫醛代替實施例9中的苯甲?；┩卓s硫醛進行反應(yīng)，得到螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-(甲基-((1E)-1-(2，6，6-三甲基環(huán)己-2-烯基)-丙烯酰基)次甲基)-癸烷(化合物II-9)，橙色泡沫狀固體，產(chǎn)率72％。
熔點102-104℃；質(zhì)譜(ESI源，BrukerAPEX-2)C31H42N2O5，m/z 523(M++1)實施例18制備螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-二氰基次甲基-癸烷(化合物II-10)用二氰基烯酮二甲縮硫醛代替實施例9中的苯甲?；┩卓s硫醛進行反應(yīng)，得到螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-二氰基次甲基-癸烷(化合物II-10)，白色固體，產(chǎn)率95％。熔點205-206℃；核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，300MHz)在室溫下測定δ7.40-7.26(m，5H，PhH)，6.24-6.26(d，2H，2NH)，5.96(d，J＝4.0Hz，1H，H1)，4.70(d，J＝4.0Hz，1H，H2)，4.77-4..45(q，J＝11.9Hz，2H，PhCH2)，3.82(s，1H，H3)，3.51-3.25(m，4H，2CH2)，1.55-1.33(d，6H，C(CH3)2)；核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，75MHz)在室溫下測定δ160.4，136.1，128.8，128.6，128.1，112.6，105.5，83.4，82.3，80.0，72.3，46.7，43.7，32.2，26.5，25.6；質(zhì)譜(ESI源，Bruker APEX-2)C20H22N4O4，m/z 383(M++1)；高分辨質(zhì)譜(FAB源，Bruker APEX-2)理論值，C20H23N4O4，[(M+H)+]，383.1719；實測值，383.1716實施例19制備螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-(2，2-二甲基-4，6-二酮-1，3-二氧雜-環(huán)己-5-亞基)-癸烷(化合物II-11)用5-(二甲硫基次甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6-二酮代替實施例9中的苯甲?；┩卓s硫醛進行反應(yīng)，得到螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-(2，2-二甲基-4，6-二酮-1，3-二氧雜-環(huán)己-5-亞基)-癸烷(化合物II-11)，白色固體，產(chǎn)率100％。熔點76℃；核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，300MHz)在室溫下測定δ9.56-9.49(d，2H，2NH)，7.20-7.15(m，5H，PhH)，5.83(d，J＝3.8Hz，1H，H1)，4.64-4.59(m，2H，H2，PhCH)，4.31(d，J＝11.8Hz，1H，PhCH)，3.75(s，1H，H3)，3.48-3.14(m，4H，2CH2)，1.52(s，6H，C(CH3)2)，1.34-1.21(d，6H，C(CH3)2)；核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，75MHz)在室溫下測定δ165.7，158.0，135.6，128.2，127.9，127.6，112.0，105.0，102.1，83.2，81.8，78.9，71.8，71.4，45.9，42.2，26.2，26.1，25.3，25.1；質(zhì)譜(ESI源，Bruker APEX-2)C23H28N2O8，m/z 461(M++1)
實施例20制備螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-二乙?；渭谆?癸烷(化合物II-12)用二乙?；┩卓s硫醛代替實施例9中的苯甲?；┩卓s硫醛進行反應(yīng)，得到螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-二乙?；渭谆?癸烷(化合物II-12)，白色固體，產(chǎn)率77％。熔點163-164℃；核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，300MHz)在室溫下測定δ11.16-11.10(d，2H，2NH)，7.17(m，5H，PhH)，5.84(d，J＝3.9Hz，1H，H1)，4.62-4.33(m，3H，H2，CH2)，3.75(s，1H，H3)，3.50-3.10(m，4H，2CH2)，2.20(s，6H，2CH3)，1.36-1.22(d，6H，C(CH3)2)核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，75MHz)在室溫下測定δ197.0，159.6，136.5，128.5，128.0，127.8，112.1，105.3，102.0，83.8，82.7，79.4，72.2，46.2，42.2，32.5，26.5，25.6ESI-MSm/z 417(M++1)實施例21制備螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-(1-乙氧羰基-1-苯甲酰-次甲基)-癸烷(化合物II-13)用1-乙氧羰基-1-苯甲?；?烯酮二甲縮硫醛代替實施例9中的苯甲酰基烯酮二甲縮硫醛進行反應(yīng)，得到螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-(1-乙氧羰基-1-苯甲酰-次甲基)-癸烷(化合物II-13)，白色固體，產(chǎn)率82％。
熔點60-61℃；核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，300MHz)在室溫下測定δ11.27(s，1H，NH)，7.32-7.25(m，10H，Ar-H)，5.98(d，J＝3.3Hz，1H，H1)，4.77-4.73(t，2H，H2，PhCH)，4.49(d，J＝11.8Hz，1H，PhCH)，3.93(s，1H，H3)，3.77-3.30(m，6H，CO2CH2，2NCH2)，1.55-1.34(d，6H，C(CH3)2)，0.60(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)；核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，75MHz)在室溫下測定δ194.5，171.6，159.7，145.7，136.5，128.7，128.5，128.2，127.9，127.4，126.6，112.4，105.4，86.5，83.9，82.7，79.9，72.4，59.0，46.4，42.6，26.6，25.7，13.2；質(zhì)譜(ESI源，Bruker APEX-2)C28H32N2O7，m/z 509(M++1)實施例22制備螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-(1-乙氧羰基-1-氰基-次甲基)-癸烷(化合物II-14)用1-乙氧羰基-1-氰基-烯酮二甲縮硫醛代替實施例9中的苯甲?；┩卓s硫醛進行反應(yīng)，得到螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-(1-乙氧羰基-1-氰基-次甲基)-癸烷(化合物II-14)，白色泡沫狀固體，產(chǎn)率100％。
熔點66-69℃；核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，300MHz)在室溫下測定δ9.14(s，1H，NH)，7.61-7.27(m，5H，PhH)，6.15(br，1H，NH)，5.95(d，J＝3.8Hz，1H，H1)，4.74-4.70(m，2H，PhCH，H2)，4.49-4.45(d，J＝11.8Hz，PhH)，4.17-4.10(q，J＝6.8Hz，2H，CH2)，3.85(s，1H，H3)，3.60-3.24(m，4H，2CH2)，1.54-1.29(d，6H，C(CH3)2))，1.27-1.25(t，3H，CH3)；核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，75MHz)在室溫下測定δ169.5，159.3，136.3，128.7，128.3，128.0，125.3，120.1，112.4，105.5，83.7，82.5，80.2，72.4，59.5，54.3，46.6，43.1，26.5，25.6，14.7質(zhì)譜(ESI源，Bruker APEX-2)C22H27N3O6，m/z 430(M++1)實施例23制備螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-(1-乙氧羰基-1-乙酰基-次甲基)-癸烷(化合物II-15)用1-乙氧羰基-1-乙?；?烯酮二甲縮硫醛代替實施例9中的苯甲?；┩卓s硫醛進行反應(yīng)，得到螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-(1-乙氧羰基-1-乙?；?次甲基)-癸烷(化合物II-15)，褐色膠狀固體，產(chǎn)率75％。
核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，300MHz)在室溫下測定δ11.11(br，2H，2NH)，7.19(m，5H，PhH)，5.84(d，J＝3.8Hz，1H，H1)，4.63-4.59(t，2H，H2，PhCH)，4.34(d，J＝11.8Hz，1H，PhCH)，4.07(q，J1，2＝J2，3＝7.1Hz，2H，CH2)，3.77(s，1H，H3)，3.47-3.10(m，4H，2CH2)，2.31(s，3H，CH3)，1.43(s，3H，CH3)，1.25-1.20(m，6H，C(CH3)2)實施例24制備螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-(二乙氧羰基次甲基)-癸烷(化合物II-16)用二乙氧羰基烯酮二甲縮硫醛代替實施例9中的苯甲?；┩卓s硫醛進行反應(yīng)，得到螺[4，5]-1-氧雜-2，3-氧-異亞丙基-4-氧-芐基-2，3，4-三羥基-7，9-二氮雜-8-(二乙氧羰基次甲基)-癸烷(化合物II-16)，褐色膠狀固體，產(chǎn)率68％。
核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，300MHz)在室溫下測定δ10.01(d，2H，2NH)，7.30-7.23(m，5H，PhH)，5.89(d，J＝4.0Hz，1H，H1)，4.67(m，2H，H2，PhCH)，4.41(d，J＝11.7Hz，1H，PhCH)，4.16-4.09(q，J1＝7.0Hz，J2＝7.2Hz，4H，2CH2)，3.84(s，1H，H3)，3.56-3.17(m，4H，2CH2)，1.48(s，3H，CH3)，1.30-1.25(m，9H，3CH3)；核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM儀，75MHz)在室溫下測定δ171.1，160.3，136.6，128.5，128.1，127.8，112.1，105.3，83.9，82.6，80.1，73.9，72.5，59..2，46.5，42.5，26.5，25.6，14.4；高分辨質(zhì)譜(FAB源，Bruker APEX-2)理論值，C24H33N2O8[(M+H)+]，477.2237；實測值，477.2237實施例25制備螺[4，5]-(3R，4R)-1-氧雜-4-芐氧基-2，3-二羥基-7，9-二氮雜-8-二氰基次甲基-癸烷(化合物II-17)將在20毫升燒瓶中加入0.5毫摩爾式化合物II-10，加入10毫升90％的三氟乙酸水溶液，室溫攪拌24小時，室溫旋去溶劑，硅膠柱層析分離，得螺[4，5]-(3R，4R)-1-氧雜-4-芐氧基-2，3-二羥基-7，9-二氮雜-8-二氰基次甲基-癸烷(化合物II-17)，白色固體，產(chǎn)率80％核磁共振碳譜(氘代丙酮為溶劑，Bruker AM儀，75MHz)在室溫下測定δ161.0，139.1，139.0，129.2，128.6，128.5，118.7(d)，104.0，96.6，87.9，86.6，80.9，78.0，77.5，75.2，73.1，72.9，49.6，48.7，46.4，46.0實施例26制備螺[4，5]-(3R，4R)-1-氧雜-4-芐氧基-2，3-二羥基-7，9-二氮雜-8-苯甲酰基亞甲基-癸烷(化合物II-18)將在20毫升燒瓶中加入0.5毫摩爾式化合物II-11，加入10毫升90％的三氟乙酸水溶液，室溫攪拌24小時，室溫旋去溶劑，硅膠柱層析分離，得到螺[4，5]-(3R，4R)-1-氧雜-4-芐氧基-2，3-二羥基-7，9-二氮雜-8-苯甲?；鶃喖谆?癸烷(化合物II-18)，白色固體，產(chǎn)率85％核磁共振碳譜(氘代丙酮為溶劑，Bruker AM儀，75MHz)在室溫下測定δ181.2(C＝O)，160.4(C＝O)，142.9，139.2，139.1，129.8，129.1，128.7，128.5，128.3，127.1，103.7，96.6，88.2，87.1，81.2，78.0，77.5，75.0，73.2，73.0，48.9，48.0，45.3，44..9所合成化合物的編號與結(jié)構(gòu)式列于表2。
表2化合物編號與結(jié)構(gòu)式對照表


權(quán)利要求
1.式I結(jié)構(gòu)的多羥基雜環(huán)烯酮縮胺核苷類似物， (式I)其中，R1和R2為異亞丙基或H；R3為芐基或H；E、E’為氫、硝基、氰基、酯基、烷氧羰基、烷胺羰基、C1～8烷?；⒎减；?、稠芳?；⑼榛?、芳基、稠芳基、環(huán)烷基、芳烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多羥基雜環(huán)烯酮縮胺核苷類似物，其特征在于E、E’為氫、硝基、氰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、苯氧羰基、苯氧羰基、苯甲氧羰基、苯乙氧羰基、苯丙氧羰基、苯異丙氧羰基、苯丁氧羰基、苯異丁氧羰基、苯叔丁氧羰基、胺羰基、甲胺羰基、乙胺羰基、丙胺羰基、異丙胺羰基、丁胺羰基、異丁胺羰基、叔丁胺羰基甲酰基、乙?；?、丙酰基、異丙?；⒄□；?、異丁?；?、叔丁?；?、苯甲?；?、吡啶甲?；槐环?、鹵、溴、碘、硝基、氰基、胺基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、叔丁胺基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、甲?；?、乙酰基或丙?；鶈我恢寥〈谋交⑦拎せ?、吲哚基、咪唑基、萘基、苯并咪唑基、苯并噻唑基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多羥基雜環(huán)烯酮縮胺核苷類似物，其特征在于所述多羥基雜環(huán)烯酮縮胺核苷類似物為
4.式II結(jié)構(gòu)的多羥基雜環(huán)烯酮縮胺核苷類似物， (式II)其中，R1和R2為異亞丙基或H；R3為芐基或H；E、E’為氫、硝基、氰基、酯基、烷氧羰基、烷胺羰基、C1～8烷酰基、芳?；?、稠芳?；?、烷基、芳基、稠芳基、環(huán)烷基、芳烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的多羥基雜環(huán)烯酮縮胺核苷類似物，其特征在于E、E’為氫、硝基、氰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、苯氧羰基、苯氧羰基、苯甲氧羰基、苯乙氧羰基、苯丙氧羰基、苯異丙氧羰基、苯丁氧羰基、苯異丁氧羰基、苯叔丁氧羰基、胺羰基、甲胺羰基、乙胺羰基、丙胺羰基、異丙胺羰基、丁胺羰基、異丁胺羰基、叔丁胺羰基甲?；⒁阴；?、丙?；?、異丙?；?、正丁酰基、異丁?；?、叔丁酰基、苯甲酰基、吡啶甲?；?；被氟、鹵、溴、碘、硝基、氰基、胺基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、叔丁胺基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、甲酰基、乙酰基或丙?；鶈我恢寥〈谋交?、吡啶基、吲哚基、咪唑基、萘基、苯并咪唑基、苯并噻唑基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的多羥基雜環(huán)烯酮縮胺核苷類似物，其特征在于所述多羥基雜環(huán)烯酮縮胺核苷類似物為
7.權(quán)利要求1所述多羥基雜環(huán)烯酮縮胺核苷類似物的制備方法，包括如下步驟1)將式IV化合物與疊氮化鈉進行反應(yīng)，得到式V化合物；2)將式V化合物還原，得到式VI化合物；3)將式VI化合物與式VII的烯酮二甲縮硫醇進行反應(yīng)，得到式I所述多羥基雜環(huán)烯酮縮胺核苷類似物 (式IV)(式V) (式VI) (式VII)
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟1)中反應(yīng)溶劑選自水、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；反應(yīng)溫度0-160℃；步驟2)中反應(yīng)溶劑選自乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；所述還原是用Pd-C催化劑催化氫化；步驟3)中反應(yīng)溶劑選自乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；反應(yīng)溫度0-150℃。
9.權(quán)利要求4所述多羥基雜環(huán)烯酮縮胺核苷類似物的制備方法，包括如下步驟1)將式X化合物與疊氮化鈉進行反應(yīng)，得到式XI化合物；2)將式XI化合物還原，得到式XII化合物；3)式XII化合物與式VII化合物進行反應(yīng)，得到式II所述多羥基雜環(huán)烯酮縮胺核苷類似物 (式X)(式XI)(式XII) (式VII)
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于步驟1)中反應(yīng)溶劑選自水、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；反應(yīng)溫度0-160℃；步驟2)中反應(yīng)溶劑選自乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；所述還原是用Pd-C催化劑催化氫化；步驟3)中反應(yīng)溶劑選自乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；反應(yīng)溫度0-150℃。
全文摘要
本發(fā)明公開了多羥基雜環(huán)烯酮縮胺核苷類似物及其制備方法。本發(fā)明所提供的多羥基雜環(huán)烯酮縮胺核苷類似物，結(jié)構(gòu)如式I和式II。本發(fā)明根據(jù)文獻，可以商業(yè)生產(chǎn)的單糖為原料，經(jīng)過4步和6步合成，得到二甲磺酸酯化合物(IV)和(X)，兩化合物分別轉(zhuǎn)化為二疊氮化合物(V)和(XI)，接著還原成二胺(VI)和(XII)，然后和烯酮二甲縮硫醛反應(yīng)得到目標(biāo)化合物(I)和(II)，(II)化合物可繼續(xù)衍生化成取代基不同的(II)化合物。本發(fā)明多羥基雜環(huán)烯酮縮胺核苷類似物作為雜環(huán)烯酮縮胺和單糖的雜合物(hybrid)，其結(jié)構(gòu)類似于核苷，具有潛在的生物和藥理活性；同時，該化合物含有多個反應(yīng)為點，是很好的反應(yīng)中間體，具有良好的應(yīng)用前景。
文檔編號C07H19/052GK101070336SQ200610076579
公開日2007年11月14日 申請日期2006年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月8日
發(fā)明者俞初一, 廖江鵬, 張?zhí)? 黃志鏜 申請人:中國科學(xué)院化學(xué)研究所