專利名稱：一種大黃素的合成改良方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及中藥大黃的主要成份大黃素的合成改良方法。
背景技術(shù)：
大黃素是從蓼科植物掌葉大黃(Rheum palmatum)根莖中提取而得的主要成份之一，具有抗菌、抗癌活性和導(dǎo)瀉及利尿作用。大黃素又是合成金絲桃素的主要原料。
大黃素，又名1，3，8-三羥基-6-甲基蒽醌，英文名Emodin，其結(jié)構(gòu)式如下 大黃素由于大黃中含有大黃酚、大黃酸、大黃素和蘆薈大黃素等各種成份，從大黃中提取分離得到單體大黃素，或以提取物蘆薈大黃素水解得到大黃素的工藝較繁瑣，成本較高；一般大黃提取物如大黃流浸膏純度低，僅用于便秘和食欲不振。因此以化學(xué)方法合成單體大黃素有其經(jīng)濟價值。從文獻來看，合成大黃素基本上主要有三種方法(1)3，5-二硝基鄰苯二甲酸酐法，(R.Eder，C.Widmer Helv.Chim.Acta6，966，1923)以3，5-二硝基鄰苯二甲酸酐和間甲酚為起始原料，經(jīng)傅克(Friedel-Crafts)反應(yīng)，還原、環(huán)合、重氮化制備大黃素。
這是第一個報導(dǎo)全合成大黃素的重要文獻，原料易得，工藝相對不復(fù)雜。但其缺陷也是明顯的，例如用氫氧化亞鐵和氨還原，不易分離產(chǎn)物，鐵泥對環(huán)境有污染；各步反應(yīng)可操作性較差；經(jīng)實驗，重氮化和環(huán)合兩步收率均很低。該法除報導(dǎo)了第一步收率為90％以外，其余三步無收率數(shù)據(jù)。
(2)3，5-二甲氧基鄰苯二甲酸法(G.D.Graves，Roger Adams，J.Amer.Chem.Soc.，45，2439，1923)，以3，5-二甲氧基鄰苯二甲酸酐和間甲酚為起始原料，經(jīng)傅克反應(yīng)、環(huán)合和去甲基，收率太低。后經(jīng)改進(R.A.Jacobson，Roger Adams，J.Amer.Chem.Soc.，46，1312，1924)，去甲基收率有所提高，但又多一步4-位溴代反應(yīng)。
(3)2-甲基蒽醌法(N.R.Ayyangar，etal.，J.Sci.Ind.Res.20B，493，1961)，以2-甲基蒽醌為起始原料，經(jīng)硝化、還原、溴代、重氮化、甲氧基化和去甲基六步反應(yīng)，且硝化這一步就有異構(gòu)體分離問題，增加了合成工藝的難度。
綜合上述全合成大黃素各種方法，我們主要參考R.Eder的全合成大黃素工藝路線，進行工藝改進，并對工藝條件進行中試優(yōu)化。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種用化學(xué)合成改良方法制備大黃素，而易于工業(yè)化生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明內(nèi)容之一是以3，5-二硝基鄰苯二甲酸酐為起始原料經(jīng)傅克酰化、還原、環(huán)合和重氮化反應(yīng)制得大黃素的詳細(xì)工藝。R.Eder法經(jīng)改良，制備大黃素的四步反應(yīng)總收率達到50.8％；本發(fā)明內(nèi)容之二是用雷尼鎳或鈀炭催化氫化法還原硝基物成氨基物，操作潔凈，對環(huán)境友好，產(chǎn)品收率高、純度和色澤均有改進。
本
發(fā)明內(nèi)容
之三是1-羥基-6，8-二氨基-3-甲基蒽醌在低溫重氮化時，以濃硫酸和醋酸為介質(zhì)，加入助溶劑后，增加溶解度，以提高重氮化收率。
起始原料3，5-二硝基鄰苯二甲酸酐和間甲酚等化工原料市場均有售。
本發(fā)明的優(yōu)點是提供了全合成大黃素因各步反應(yīng)詳盡的實驗數(shù)據(jù)和收率，工藝經(jīng)中試優(yōu)化，使R.Eder法制備大黃素總收率提高，還原反應(yīng)用雷尼鎳或鈀炭催化氫化操作潔凈，產(chǎn)品品質(zhì)有保證；重氮化反應(yīng)時，以濃硫酸和乙酸為介質(zhì)，加入助溶劑乙二醇單甲醚，使重氮化收率由提高到76.3％，四步反應(yīng)總收率50.8％。
下面通過實施例對本發(fā)明作進一步說明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實施例所述制備方法僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對本發(fā)明制備方法的簡單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。除非另有說明，本發(fā)明中的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)。
實施例一、2-(2-羥基-4-甲基苯甲酰基)-3，5-二硝基苯甲酸的制備稱取3，5-二硝基鄰苯二甲酸酐119.0g(0.5mol)和間甲酚400g(3.7mol)，投入到配有密封攪拌器，無水氯化鈣干燥管和回流冷凝器的2L三口燒瓶中，燒瓶在冰水浴中冷卻，一次加入200g(1.5mol)粉末狀的無水三氯化鋁，開動攪拌，升溫，加熱至100-110℃，劇烈攪拌3小時至氯化氫的放出停止，有粘稠的紅棕色的物質(zhì)產(chǎn)生。邊攪拌邊加冰，直到過量的三氯化鉻通過加入150ml濃鹽酸，產(chǎn)物凝聚，溶液澄清。經(jīng)過濾，濾餅再用50g碳酸鈉處理，過濾，干燥，得白色晶體2-(2-羥基-4-甲基苯甲酰基)-3，5-二硝基苯甲酸154.8g，收率89.5％，mp234-236℃，含量(HPLC)≥96.0％。
實施例二、2-(2-羥基-4-甲基苯甲酰基)-3，5-二氨基苯甲酸的制備將2-(2-羥基-4-甲基苯甲酰基)-3，5-二硝基苯甲酸346g(1mol)、300ml無水乙醇及5g雷尼鎳投入1L高壓釜。關(guān)閉高壓釜，通入氫氣，升溫至25℃使壓力為3.5Mpa，中速攪拌，迅速升溫至90℃，停止加熱，反應(yīng)維持在90-100℃維持8小時。冷卻，泄壓，濾除催化劑。蒸餾除去乙醇，將剩余物重結(jié)晶，得氨基物269g，收率94.1％，mp232-234℃，含量(HPLC)≥96.5％。
實施例三、1-羥基-6，8-二氨基-3-甲基蒽醌的制備向500ml三頸瓶中加入2-(2-羥基-4-甲基苯甲?；?-3，5-二氨基苯甲酸28.6g(0.1mol)，發(fā)煙硫酸136ml，硼酸65g，慢慢升溫至120℃反應(yīng)1小時，再升溫150-160℃，使溶液透明，用10％氫氧化鈉溶液中和，用乙酸乙酯提取，蒸干，然后用丙酮和水重結(jié)晶，得暗橙色晶體21.2g，收率79.1％，mp300-307℃，含量(HPLC)≥96.0％。
實施例四、1，3，8-三羥基-6-甲基蒽醌(大黃素)的制備將1-羥基-6，8-二氨基-3-甲基蒽醌26.8g(0.1mol)投入500ml三頸瓶中，加入50ml水，醋酸50ml，乙二醇單甲醚10ml，再慢慢加入30ml濃硫酸，反應(yīng)液自行升溫后，冷至0-5℃。向燒瓶中慢慢滴加35g20％亞硝酸鈉溶液，保持溫度不超過5℃，加料畢，攪拌反應(yīng)0.5小時，然后加入尿素3g和硫酸銅水溶液20g，加熱至沸，稍冷，加入活性炭1g，脫色過濾，冷至0℃重結(jié)晶后得干品20.6g，收率76.3％，mp256-257℃，含量(HPLC)≥98.5％。經(jīng)與天然品大黃素對照，紅外光譜及質(zhì)譜圖完全一致。
權(quán)利要求
1.一種以3，5-二硝基鄰苯二甲酸酐為起始原料的大黃素合成改良方法，經(jīng)過縮合、還原、環(huán)合和重氮化反應(yīng)，制備大黃素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1，以雷尼鎳為催化劑的加氫還原反應(yīng)；其中壓力為2-4MPa，溫度為80-100℃，反應(yīng)時間為6-12小時；優(yōu)選壓力為3.5MPa，溫度為90℃，反應(yīng)時間為8小時。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2，重氮化反應(yīng)在0-10℃低溫下，加入乙酸和助溶劑，其中助溶劑為乙二醇單甲醚、正丁醇、異丙醇、甘油和乙二醇，優(yōu)選乙二醇單甲醚。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3，重氮化反應(yīng)所用無機酸是98％濃硫酸，投料摩爾比為二氨基蒽醌＝2.5～3∶1，優(yōu)選2.8∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4，重氮化反應(yīng)亞硝酸鈉濃度為28-32％，優(yōu)選31％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種大黃素的合成改良方法，以3，5－二硝基鄰苯二甲酸酐為起始原料，經(jīng)傅克酰化、還原、環(huán)合和重氮化四步反應(yīng)總收率為50.8％。其中用催化氫化還原硝基；用濃硫酸和醋酸為介質(zhì)，乙二醇單甲醚為助溶劑，提高重氮化反應(yīng)收率。
文檔編號C07C50/00GK101033178SQ20061006750
公開日2007年9月12日 申請日期2006年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月6日
發(fā)明者陳新, 王凱文 申請人:南京萊爾生物化工有限公司