專利名稱：一種合成烯酮縮胺衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成烯酮縮胺衍生物的方法。
背景技術(shù)：
組合化學(xué)作為近些年發(fā)展起來的一項應(yīng)用化學(xué)新技術(shù)，為快速尋找先導(dǎo)化合物并對其進行優(yōu)化提供了有效手段，在藥物設(shè)計及新藥研發(fā)領(lǐng)域備受關(guān)注。
烯酮縮胺衍生物作為一類特殊的雜環(huán)化合物，以其為起始化合物來合成含有復(fù)雜環(huán)的雜環(huán)化合物而受到廣泛重視，黃志鏜等(Huang，Z-T.and Wang，M-X.Heterocycles 1994，37，1233.)對其進行了詳細(xì)論述。以N，S-烯酮縮醛及S，S-烯酮縮醛為原料而合成的雜環(huán)烯酮縮胺也有的被開發(fā)為農(nóng)藥，如Imidacloprid(WO2005070210，CN1569840，US2005040837)即是Bayer公司所生產(chǎn)的商品化農(nóng)藥。如式I結(jié)構(gòu)的烯酮縮胺衍生物即是其中的代表，式I中，R為烷基，R1為式II或式III的取代基；式II中R2為烷基，n為1或2；式III中Z為N、O或S原子，R3、R4為烷基。
這些化合物所采用的均是傳統(tǒng)的液相合成方法，每一步反應(yīng)后都需要對中間產(chǎn)物進行純化，操作復(fù)雜，費時費力，反應(yīng)產(chǎn)率低。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種簡單、產(chǎn)率高的合成烯酮縮胺衍生物的方法。
本發(fā)明方法是采用固相合成方法來進行的，具體可分為兩種方法方法一，包括如下步驟1)將wang樹脂或者羥甲基樹脂與氰乙酸反應(yīng)，得到式IV結(jié)構(gòu)的固載氰乙酸；
2)將固載氰乙酸先與異硫氰酸酯反應(yīng)，然后再與碘甲烷反應(yīng)，得到式V結(jié)構(gòu)的固載N，S-烯酮縮醛； 3)將固載N，S-烯酮縮醛與有機胺進行反應(yīng)，得到固載烯酮縮胺；然后，以醇鈉進行切割，反應(yīng)得到所述烯酮縮胺衍生物。
這里，步驟3)中所用的有機胺為R5NH2或NH2(CH2)nCHR6NH2；其中，R5和R6為碳原子數(shù)為1-5的烷基，n等于1或2。
在上述制備反應(yīng)過程中，步驟1)中wang樹脂或者羥甲基樹脂與氰乙酸反應(yīng)的溫度為0-154℃，反應(yīng)溶劑選自氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯；步驟2)中固載氰乙酸與異硫氰酸酯反應(yīng)的溫度為0-154℃，反應(yīng)溶劑選自氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯；步驟3)中固載N，S-烯酮縮醛與胺進行反應(yīng)的溫度為0-154℃，反應(yīng)溶劑選自氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯。
方法二，包括如下步驟1)將wang樹脂或者羥甲基樹脂與氰乙酸反應(yīng)，得到式IV結(jié)構(gòu)的固載氰乙酸； 2)將固載氰乙酸先與二硫化碳反應(yīng)，然后再與碘甲烷反應(yīng)，得到式VI結(jié)構(gòu)的固載S，S-烯酮縮醛； 3)將固載S，S-烯酮縮醛與有機胺進行反應(yīng)，得到固載烯酮縮胺；然后，以醇鈉進行切割，反應(yīng)得到所述烯酮縮胺衍生物。
這里，步驟3)中所用的有機胺為R5NH2或NH2(CH2)nCHR6NH2；其中，R5和R6為碳原子數(shù)為1-5的烷基，n等于1或2。
在上述制備反應(yīng)過程中，步驟1)中wang樹脂或者羥甲基樹脂與氰乙酸反應(yīng)的溫度為0-154℃，反應(yīng)溶劑為氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯等有機溶劑；步驟2)中固載氰乙酸與異硫氰酸酯反應(yīng)的溫度為0-154℃，反應(yīng)溶劑為氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯等有機溶劑；步驟3)中固載S，S-烯酮縮醛與胺進行反應(yīng)的溫度為0-154℃，反應(yīng)溶劑為氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯等有機溶劑。
本發(fā)明采用固相合成方法，以價廉的氰乙酸為原料合成出固載N，S-烯酮縮醛及固載S，S-烯酮縮醛，然后以所合成的固載N，S-烯酮縮醛及固載S，S-烯酮縮醛為基礎(chǔ)合成烯酮縮胺衍生物，反應(yīng)產(chǎn)率高，易于將目標(biāo)產(chǎn)物從固相樹脂上切割下來，產(chǎn)物純度高。本發(fā)明制備方法簡單，制備條件要求不高，經(jīng)過過濾、洗滌和干燥等簡單的分離步驟即可用于下一步反應(yīng)，節(jié)省了大量時間；而且，應(yīng)用不同的醇鈉進行切割，可以得到不同取代基團的雜環(huán)烯酮縮胺衍生物，從而實現(xiàn)了產(chǎn)品的多樣性。
圖1為實施例8所得產(chǎn)物的核磁共振氫譜圖；圖2為實施例8所得產(chǎn)物的核磁共振碳譜圖；圖3為實施例8所得產(chǎn)物的高分辨質(zhì)譜圖。
具體實施例方式
本發(fā)明的烯酮縮胺可以按照兩條路線采用固相合成方法進行，路線(一)是通過合成固載N，S-烯酮縮醛來進行，路線(二)是通過合成固載S，S-烯酮縮醛來進行，反應(yīng)方程式分別如下(在本發(fā)明中，以 代表固相樹脂)路線(一)
路線(二) 在上述反應(yīng)中，當(dāng)所用的有機胺為二元胺時，所得烯酮縮胺為環(huán)化烯酮縮胺(R1為式II)，當(dāng)所用的有機胺為一元胺時，所得烯酮縮胺為非環(huán)化烯酮縮胺(R1為式III)。
所用的固相樹脂可以為wang樹脂(S-S.Wang，J.Am.Chem.Soc.，1973，95，1328.)，或者為羥甲基樹脂(S-S.Wang，J.Am.Chem.Soc.，1973，95，1328.)。
實施例1、制備(反)2-氰基甲氧羰基-亞甲基-4-甲基-咪唑啉將5.0克Wang樹脂(5.6mmol，loading 1.1mmol/g)，8.7克氰乙酸與50毫升二氯甲烷混合，冰水浴下分批加入8.7毫升N，N’-二異丙基碳化二亞胺，之后加入1.2克4-二甲氨基吡啶。室溫反應(yīng)15小時后，用30毫升二氯甲烷和30毫升甲醇洗滌樹脂三次，真空干燥。
取上面制得的2.0克樹脂放入30毫升二氯甲烷中，把6.0毫升三乙胺和6.0毫升異硫氰酸苯酯加入到反應(yīng)液，室溫反應(yīng)16小時后加入2.0毫升碘甲烷，再反應(yīng)24小時，經(jīng)用10毫升水一次，30毫升二氯甲烷和30毫升甲醇洗滌三次干燥即可得到固載N，S-烯酮縮醛。
取上面所得的0.5克固載N，S-烯酮縮醛與0.5克1，2-丙二胺在15毫升四氫呋喃中回流過夜。經(jīng)15毫升二氯甲烷和15毫升甲醇洗滌干燥后，加入5毫升無水甲醇及10毫升四氫呋喃，再加入0.5克甲醇鈉，回流24小時，過濾并用10毫升二氯甲烷和10毫升甲醇洗滌三次后，合并慮液，旋轉(zhuǎn)蒸干，經(jīng)柱層析可得到產(chǎn)物(反)2-氰基甲氧羰基-亞甲基-4-甲基-咪唑啉((E)-2-[Cyano(methoxycarbonyl)-methylene]-4-methyl-imidazolidine)，以最開始的Wang樹脂上載量計算總產(chǎn)率為67％，柱層析前的母液經(jīng)高效液相色普檢測純度為93％。
其熔點為154-156℃；紅外光譜(KBr壓片，JASCO FT/IR 480 plus儀)v3363，3284(NH)，2196(CN)，1658(C＝O)，1598(C＝C)cm-1。
核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM 300儀)在室溫下測定7.96(d，J＝23Hz，1H)，5.42(d，J＝23Hz，1H)，3.87(m，1H)，3.73(s，3H)，3.31(m，2H)，1.36(d，J＝6.2Hz，3H)；核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM 300儀)在室溫下測定δ168.9，165.6，119.4，52.7，51.3，51.1，50.0，20.7；質(zhì)譜(電離源，AEI MS-50儀)181(M+，86)，166(4)，150(100)，134(46)，106(12)；高分辨質(zhì)譜(FAB源，Bruker APEX-2)實測值為182.0921；理論值為C8H12N3O2[(M+H)+]，182.0923。
實施例2、制備(反)2-氰基甲氧羰基-亞甲基-4-甲基-咪唑啉將5.0克羥甲基樹脂(5.6mmol，loading 1.1mmol/g)，8.7克氰乙酸與50毫升二氯甲烷混合，冰水浴下分批加入8.7毫升N，N’-二異丙基碳化二亞胺，之后加入1.2克4-二甲氨基吡啶。室溫反應(yīng)15小時后，用30毫升二氯甲烷和30毫升甲醇洗滌樹脂三次，真空干燥。
取上面制得的2.0克樹脂放入30毫升二氯甲烷中，把1.2克80％的氫化鈉和6.0毫升二硫化碳加入到反應(yīng)液，室溫反應(yīng)16小時后加入2.0毫升碘甲烷，再反應(yīng)24小時，經(jīng)用10毫升水一次，30毫升二氯甲烷和30毫升甲醇洗滌三次干燥即可得到固載S，S-烯酮縮醛。
取上面所得的0.5克固載S，S-烯酮縮醛與0.5克1，2-丙二胺在15毫升四氫呋喃中回流過夜。經(jīng)15毫升二氯甲烷和15毫升甲醇洗滌干燥后，加入5毫升無水甲醇及10毫升四氫呋喃，再加入0.5克甲醇鈉，回流24小時，過濾并用10毫升二氯甲烷和10毫升甲醇洗滌三次后，合并慮液，旋轉(zhuǎn)蒸干，經(jīng)柱層析可得到產(chǎn)物(反)2-氰基甲氧羰基-亞甲基-4-甲基-咪唑啉((E)-2-[Cyano(methoxycarbonyl)-methylene]-4-methyl-imidazolidine)，以最開始的羥甲基樹脂上載量計算總產(chǎn)率67％。柱層析前的母液經(jīng)高效液相色普檢測純度93％。
實施例3、制備2-氰基甲氧羰基-亞甲基咪唑啉用乙二胺代替實施例1中的1，2-丙二胺進行反應(yīng)，其他與實施例1相同，得到產(chǎn)物2-氰基甲氧羰基-亞甲基咪唑啉(2-[Cyano(methoxycarbonyl)-methylene]-imidazolidine)?？偖a(chǎn)率為68％，純度為95％；其熔點為234-235℃。
實施例4、制備2-氰基乙氧羰基-亞甲基-咪唑啉用乙醇鈉和乙醇代替實施例3中的甲醇鈉和甲醇進行切割反應(yīng)，其他與實施例3相同，反應(yīng)可得到產(chǎn)物2-氰基乙氧羰基-亞甲基-咪唑啉(2-[Cyano(ethoxycarbonyl)-methylene]-imidazolidine)?？偖a(chǎn)率為54％，純度為99％；其熔點為182-184℃。
實施例5、制備2-氰基甲氧羰基-亞甲基-六氫嘧啶用丙二胺代替實施例1中的1，2-丙二胺進行反應(yīng)，其他與實施例1相同，反應(yīng)可得到產(chǎn)物2-氰基甲氧羰基-亞甲基-六氫嘧啶(2-[Cyano(methoxycarbonyl)-methylene]-hexahydropyrimidine)?？偖a(chǎn)率為54％，純度為89％；其熔點為159-160℃。
實施例6、制備(反)2-氰基甲氧羰基-亞甲基-1-甲基-咪唑啉用N-甲基乙二胺代替實施例1中的1，2-丙二胺進行反應(yīng)，其他與實施例1相同，可得到產(chǎn)物(反)2-氰基甲氧羰基-亞甲基-1-甲基-咪唑啉((E)-2-[Cyano(methoxycarbonyl)-methylene]-1-methyl-imidazolidine)?？偖a(chǎn)率為33％，純度為94％；其熔點為156-158℃。
實施例7、制備(反)2-氰基甲氧羰基-亞甲基-1-甲基-六氫嘧啶用N-甲基1，3-丙二胺代替實施例1中的1，2-丙二胺進行反應(yīng)，其他與實施例1相同，反應(yīng)可得到產(chǎn)物(反)2-氰基甲氧羰基-亞甲基-1-甲基-六氫嘧啶((E)-2-[Cyano(methoxycarbonyl)-methylene]-1-methyl-hexahydropyrimidine)?？偖a(chǎn)率為61％，純度為86％；其熔點為108-109℃。
實施例8、制備2-氰基甲氧羰基-亞甲基-噻唑啉用2-氨基乙硫醇代替實施例1中的1，2-丙二胺進行反應(yīng)，其他與實施例1相同，反應(yīng)可得到產(chǎn)物2-氰基甲氧羰基-亞甲基-噻唑啉(2-[Cyano(methoxycarbonyl)-methylene]-thiazolidine)?？偖a(chǎn)率為24％，純度為98％；其熔點為99-100℃。
實施例9、制備3-芐胺基-2-氰基-3-芐胺基丙烯酸甲酯用芐胺代替實施例1中的1，2-丙二胺與固載的N，S-烯酮縮醛進行反應(yīng)，其他與實施例1相同，反應(yīng)可得到產(chǎn)物3-芐胺基-2-氰基-3-芐胺基丙烯酸甲酯(Methyl(3-Benzylamino-2-cyano-3-phenylamino)acrylic acid ester)。總產(chǎn)率為47％，純度為87％；其熔點為114-115℃；高分辨質(zhì)譜(FAB源，Bruker APEX-2)實測值為308.1386；理論值為C18H18N3O2[(M+H)+]，308.1393。
實施例10、制備二甲胺基-亞甲基-氰乙酸甲酯用甲胺代替實施例2中的1，2-丙二胺進行與固載的S，S-烯酮縮醛反應(yīng)，其他與實施例2相同，反應(yīng)得到產(chǎn)物二甲胺基-亞甲基-氰乙酸甲酯(Methyl(dimethylamino-methylene)cyanoacetate)?？偖a(chǎn)率為31％，純度為90％；其熔點為151-152℃；高分辨質(zhì)譜(FAB源，Bruker APEX-2)實測值為170.0924；理論值為C7H12N3O2[(M+H)+]，170.0923。
產(chǎn)物的核磁共振氫譜圖、核磁共振碳譜圖、高分辨質(zhì)譜圖分別如圖1-3所示，表明所得產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。
實施例11、制備二丙胺基-亞甲基-氰乙酸甲酯用丙胺代替實施例10中的甲胺，其他與實施例8相同，反應(yīng)可得到產(chǎn)物二丙胺基-亞甲基-氰乙酸甲酯(Methyl(dipropylamino-methylene)cyanoacetate)?？偖a(chǎn)率為29％，純度為86％；其熔點為53-54℃；高分辨質(zhì)譜(FAB源，Bruker APEX-2)實測值為226.1549；理論值為C11H20N3O2[(M+H)+]，226.1550。
實施例12、制備二丁胺基-亞甲基-氰乙酸甲酯用丁胺代替實施例10中的甲胺，其他與實施例8相同，反應(yīng)可得到產(chǎn)物二丁胺基-亞甲基-氰乙酸甲酯(Methyl(dibutylamino-methylene)cyanoacetate)。油狀物；總產(chǎn)率為30％，純度為84％；高分辨質(zhì)譜(FAB源，Bruker APEX-2)實測值為254.1865；理論值為C13H24N3O2[(M+H)+]，254.1862。
權(quán)利要求
1.一種合成式I結(jié)構(gòu)的烯酮縮胺衍生物的方法，包括如下步驟1)將wang樹脂或者羥甲基樹脂與氰乙酸反應(yīng)，得到式IV結(jié)構(gòu)的固載氰乙酸； (式IV)2)將固載氰乙酸先與異硫氰酸酯反應(yīng)，然后再與碘甲烷反應(yīng)，得到式V結(jié)構(gòu)的固載N，S-烯酮縮醛； (式V)3)將固載N，S-烯酮縮醛與有機胺進行反應(yīng)，得到固載烯酮縮胺；然后，以醇鈉進行切割，反應(yīng)得到所述烯酮縮胺衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟3)中有機胺為R5NH2或NH2(CH2)nCHR6NH2；其中，R5和R6為碳原子數(shù)為1-5的烷基，n等于1或2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于步驟1)中wang樹脂或者羥甲基樹脂與氰乙酸反應(yīng)的溫度為0-154℃，反應(yīng)溶劑選自氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯；步驟2)中固載氰乙酸與異硫氰酸酯反應(yīng)的溫度為0-154℃，反應(yīng)溶劑選自氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯；步驟3)中固載N，S-烯酮縮醛與胺進行反應(yīng)的溫度為0-154℃，反應(yīng)溶劑選自氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯。
4.一種合成式I結(jié)構(gòu)的烯酮縮胺衍生物的方法，包括如下步驟1)將wang樹脂或者羥甲基樹脂與氰乙酸反應(yīng)，得到式IV結(jié)構(gòu)的固載氰乙酸； (式IV)2)將固載氰乙酸先與二硫化碳反應(yīng)，然后再與碘甲烷反應(yīng)，得到式VI結(jié)構(gòu)的固載S，S-烯酮縮醛； (式VI)3)將固載S，S-烯酮縮醛與有機胺進行反應(yīng)，得到固載烯酮縮胺；然后，以醇鈉進行切割，反應(yīng)得到所述烯酮縮胺衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于步驟3)中有機胺為R5NH2或NH2(CH2)nCHR6NH2；其中，R5和R6為碳原子數(shù)為1-5的烷基，n等于1或2。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于步驟1)中wang樹脂或者羥甲基樹脂與氰乙酸反應(yīng)的溫度為0-154℃，反應(yīng)溶劑為氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯等有機溶劑；步驟2)中固載氰乙酸與異硫氰酸酯反應(yīng)的溫度為0-154℃，反應(yīng)溶劑為氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯等有機溶劑；步驟3)中固載S，S-烯酮縮醛與胺進行反應(yīng)的溫度為0-154℃，反應(yīng)溶劑為氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯等有機溶劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成烯酮縮胺衍生物的方法。本發(fā)明采用固相合成方法，以價廉的氰乙酸為原料合成出固載N，S－烯酮縮醛及固載S，S－烯酮縮醛，然后以所合成的固載N，S－烯酮縮醛及固載S，S－烯酮縮醛為基礎(chǔ)合成烯酮縮胺衍生物，反應(yīng)產(chǎn)率高，易于將目標(biāo)產(chǎn)物從固相樹脂上切割下來，產(chǎn)物純度高。本發(fā)明制備方法簡單，制備條件要求不高，經(jīng)過過濾、洗滌和干燥等簡單的分離步驟即可用于下一步反應(yīng)，節(jié)省了大量時間；而且，應(yīng)用不同的醇鈉進行切割，可以得到不同取代基團的雜環(huán)烯酮縮胺衍生物，從而實現(xiàn)了產(chǎn)品的多樣性。
文檔編號C07D239/00GK101041635SQ200610065440
公開日2007年9月26日 申請日期2006年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月21日
發(fā)明者黃志鏜, 彭濤, 廖江鵬, 俞初一 申請人:中國科學(xué)院化學(xué)研究所