專利名稱：2－甲氧基－5－氨基磺?；郊姿峒柞サ闹苽浞椒?br>
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-甲氧基-5-氨基磺?；郊姿峒柞サ闹苽浞椒?。
背景技術(shù)：
2-甲氧基-5-氨基磺?；郊姿峒柞ナ侵苽淇咕癫☆愥t(yī)藥舒必利的重要中間體。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)有三條合成路線1.美國專利US4,380,636等報(bào)道的方法是 2.Japan Kokai 49132070和中國醫(yī)藥工業(yè)雜志1996，27(11)，487.等報(bào)道的方法是
3.Japan Kokai 7850139報(bào)道的方法是 路線1中第一步中間體鄰-甲氧基苯甲酸與水楊酸分離非常麻煩；路線3中需高壓反應(yīng)。這三條路線均存在產(chǎn)生大量廢酸、產(chǎn)品純度差、收率低、成本較高等缺點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提出一種2-甲氧基-5-氨基磺?；郊姿峒柞サ闹苽浞椒?，可以克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，產(chǎn)品純度高、收率高、成本較低。本發(fā)明工藝簡單，價(jià)格便宜，三廢少，屬清潔生產(chǎn)。
本發(fā)明的反應(yīng)步驟如下
1)甲苯作溶劑，氫氧化鈉中和水楊酸甲酯，111-112℃回流脫水，至回流甲苯透明，加硫酸二甲酯，繼續(xù)回流8小時(shí)，反應(yīng)至原料消失。
2)冷卻反應(yīng)液到20℃以下，加入水，攪拌使固體全部溶解，靜置，分去水層，再用水充分洗滌，減壓蒸餾除甲苯，得油狀物為鄰-甲氧基苯甲酸甲酯。
3)鄰-甲氧基苯甲酸甲酯與氯磺酸40-50℃攪拌反應(yīng)2-3小時(shí)，在此溫度下加氯化亞砜，反應(yīng)8-12小時(shí)。
4)反應(yīng)液冷卻至5℃以下，將反應(yīng)液加入到冰水中，攪拌半小時(shí)，用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)層，通入NH3至反應(yīng)液呈堿性(pH＝10.1-12)，升溫蒸除二氯甲烷。
5)加入甲醇和催化劑量的濃硫酸，回流6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，蒸除甲醇，用飽和碳酸鈉中和，反應(yīng)液呈堿性(pH＝9)，過濾、水洗、干燥，固體產(chǎn)品用甲醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品。
所述的水楊酸甲酯與氫氧化鈉的反應(yīng)摩爾比1∶1-1.5。
所述的水楊酸甲酯與硫酸二甲酯的反應(yīng)摩爾比1∶1-2.0。
所述的鄰-甲氧基苯甲酸甲酯與氯磺酸的反應(yīng)摩爾比1∶1-1.3。
本發(fā)明提供2-甲氧基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯的制備方法，克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，產(chǎn)品純度高、收率高，含量98％，收率78.5％，總收率70％(按水楊酸甲酯計(jì)，文獻(xiàn)中國醫(yī)藥工業(yè)雜志1996，27(11)，487為60％)。本發(fā)明工藝簡單，價(jià)格便宜，三廢少，屬清潔生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例11)醚化反應(yīng)裝有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌、冷凝器和分水器的3L四口瓶內(nèi)，加入1500ml甲苯和152克(1mol)水楊酸甲酯。攪拌下，加入60克(1.5mol)氫氧化鈉。攪拌10分鐘，然后升溫回流脫水，液溫111-112℃，充分回流。從分水器分出生成的水約21ml(理論生成水18ml)，約2-3小時(shí)，分至回流甲苯透明，脫水結(jié)束。
繼續(xù)回流條件下，加189克(1.5mol)硫酸二甲酯，并繼續(xù)脫水回流8小時(shí)。跟蹤反應(yīng)，原料消失，醚化反應(yīng)結(jié)束。冷卻反應(yīng)液到20℃以下，加入500ml水，攪拌使固體全部溶解，靜置，分去水層，再用100ml水充分洗滌。有機(jī)相減壓蒸餾除甲苯，盡可能蒸凈甲苯，得160g油狀物，為鄰-甲氧基苯甲酸甲酯，含量92.1％(HPLC)(其中含3.6％甲苯、4.3％原料水楊酸甲酯)，收率88.6％。
2)磺化、氯化和胺化反應(yīng)裝有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌、冷凝器和尾氣吸收裝置的250ml四口瓶內(nèi)加入實(shí)施例1)制備的鄰-甲氧基苯甲酸甲酯90.3g(92.1％，0.5mol)。攪拌下，加76g(0.65mol)氯磺酸，液溫上升，然后再液溫45-50℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)。在此溫度下加107g(0.9mol)氯化亞砜，反應(yīng)8小時(shí)，無鹽酸和二氧化硫氣體放出，反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液冷至5℃以下，將反應(yīng)液加入200ml的冰水中，攪拌半小時(shí)，用100ml二氯甲烷，萃取兩次，合并有機(jī)層，通入NH3，反應(yīng)液呈堿性(pH＝11)，升溫蒸除二氯甲烷。再加入200ml甲醇和40g濃硫酸，回流6小時(shí)，蒸除甲醇，用飽和碳酸鈉中和，反應(yīng)液呈堿性(pH＝12)，過濾、水洗、干燥。固體產(chǎn)品用350ml甲醇重結(jié)晶，得干產(chǎn)品196g，含量98％，收率78.5％，總收率70％(按水楊酸甲酯計(jì)，文獻(xiàn)為60％)。
實(shí)施例21)醚化反應(yīng)中和脫水操作同例1?；亓鳁l件下加189克(1.5mol)硫酸二甲酯，繼續(xù)反應(yīng)回流脫水，反應(yīng)6小時(shí)后，再滴加63克(0.5mol)硫酸二甲酯，繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)。其它操作相同，得163克油狀物，鄰-甲氧基苯甲酸甲酯含量93.5％(HPLC)，收率91.8％。
2)磺化、氯化和胺化反應(yīng)按實(shí)例1加氯磺酸后反應(yīng)3小時(shí)，加入氯化亞砜，在40℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，其它操作相同，收率相同。
權(quán)利要求
1.一種2-甲氧基-5-氨基磺?；郊姿峒柞サ闹苽浞椒?，其特征在于它是經(jīng)過下述反應(yīng)步驟 具體步驟1)甲苯作溶劑，氫氧化鈉中和水楊酸甲酯，111-112℃回流脫水，至回流甲苯透明，加硫酸二甲酯，繼續(xù)回流8小時(shí)，反應(yīng)至原料消失；2)冷卻反應(yīng)液到20℃以下，加入水，攪拌使固體全部溶解，靜置，分去水層，再用水充分洗滌，減壓蒸餾除甲苯，得油狀物為鄰-甲氧基苯甲酸甲酯；3)鄰-甲氧基苯甲酸甲酯與氯磺酸40-50℃攪拌反應(yīng)2-3小時(shí)，在此溫度下加氯化亞砜，反應(yīng)8-12小時(shí)；4)反應(yīng)液冷卻至5℃以下，將反應(yīng)液加入到冰水中，攪拌半小時(shí)，用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)層，通入NH3至反應(yīng)液呈堿性，pH＝10.1-12，升溫蒸除二氯甲烷。5)加入甲醇和催化劑量的濃硫酸，回流6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，蒸除甲醇，用飽和碳酸鈉中和，反應(yīng)液呈堿性，pH＝9，過濾、水洗、干燥，固體產(chǎn)品用甲醇重結(jié)晶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的水楊酸甲酯與氫氧化鈉的反應(yīng)摩爾比1∶1-1.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的水楊酸甲酯與硫酸二甲酯的反應(yīng)摩爾比1∶1-2.0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的鄰-甲氧基苯甲酸甲酯與氯磺酸的反應(yīng)摩爾比1∶1-1.3。
全文摘要
本發(fā)明涉及2－甲氧基－5－氨基磺酰基苯甲酸甲酯的制備方法。它是以水楊酸甲酯為原料，用硫酸二甲酯醚化、氯磺酸磺化、氯化亞砜氯化及胺化制得磺酰胺，再用甲醇將主要副產(chǎn)物酯化得到純度98％的產(chǎn)品。本法避開水楊酸首先醚化路線的分離困難、氯磺酸氯化操作危險(xiǎn)、廢酸多、產(chǎn)品提純難等問題，收率高、操作簡單、成本低，優(yōu)于目前工業(yè)化的方法。
文檔編號(hào)C07C311/29GK1884259SQ200610014190
公開日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2006年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月8日
發(fā)明者宋洪海, 楊華錚 申請(qǐng)人:南開大學(xué)