專利名稱：包括羰基選擇性還原、對映選擇性加氫和脂肪酶催化的立體選擇性?；愿患鑼τ?...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由2-烷基戊-2-烯醛起始制備具有光學(xué)活性的2-甲基鏈烷-1-醇的新方法。
現(xiàn)有技術(shù)通過各種方法制備具有光學(xué)活性的2-甲基戊-2-醇(“甲基戊醇”)之前已在文獻(xiàn)中有描述。因此，例如M.A.Jermyn等(Aust.J.Chem.1967，20，2283-2284)通過水解L-纈氨酸(R)-2-甲基戊酯的對甲苯磺酸酯得到R-甲基戊醇。Oppolzer等(Helv.Chim.Acta 1985，68，212-215)通過手性磺內(nèi)酰胺的非對映選擇烯醇酯烷基化得到R-甲基戊醇。Danishefsky等(J.Org.Chem.1986，51，5032-5036)通過手性唑烷酮的非對映選擇性酰亞胺烯醇化物烷基化得到R-2-甲基戊醇。Effenberger等(TetrahedronAsymmetry 1993，4，823-833)通過脂肪酶催化的對映選擇性?；赏庀谆齑嫉玫絉-甲基戊醇。上述方法由于昂貴的起始原料、多級的合成、不足的收率或非常精細(xì)的提純，以經(jīng)濟(jì)上不令人滿意的方式生產(chǎn)具有光學(xué)活性的甲基戊醇。
發(fā)明目的因此本發(fā)明的目的是提供一種制備具有光學(xué)活性的2-甲基鏈烷-1-醇的方法，該方法完全或至少部分地避免上述缺點(diǎn)。
發(fā)明描述我們發(fā)現(xiàn)該目的通過一種制備具有光學(xué)活性的通式(III)的2-甲基鏈烷-1-醇的方法實(shí)現(xiàn)，該方法包括以下步驟(i)將通式(I)的2-甲基鏈-2-烯-1-醛羰基選擇性還原成通式(II)的2-甲基鏈-2-烯-1-醇，(ii)將2-甲基鏈-2-烯-1-醇對映選擇性加氫成通式(iii)，
(iii)通過脂肪酶催化的?；磻?yīng)提高在步驟(ii)中得到的具有光學(xué)活性的2-甲基鏈烷-1-醇(III)的光學(xué)收率， 其中基團(tuán)R為C1-C10烷基。
上面顯示的分子式圖中僅畫了一種對映異構(gòu)體(III)。然而，要指出本發(fā)明方法還包括制備各種其他對映異構(gòu)體(III)-在這里沒有畫出。每種情況下所需的對映異構(gòu)體(III)可通過在步驟(ii)中通過選擇適合的催化劑體系而得到。
上面顯示的分子式圖(I)-(III)中，基團(tuán)R為C1-C10烷基，其中烷基可以是直鏈或支鏈的，尤其為甲基、乙基、正丙基和異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。該定義也包括另外的取代烷基，其中一個或多個，優(yōu)選1-3個氫原子被基團(tuán)如F、CI、Br、I、NO2、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、OH、SH、CN代替。
該方法各步驟描述如下步驟(i)羰基選擇性還原將2-甲基鏈-2-烯-1-醛羰基選擇性還原成2-甲基鏈-2-烯-1-醇可通過熟練技術(shù)人員已知的各種方法進(jìn)行。該方法的實(shí)例包括氫化物轉(zhuǎn)移試劑或催化劑，例如可用作催化劑的主族元素氫化物或過渡金屬絡(luò)合物，轉(zhuǎn)移加氫，用金屬或低價金屬鹽還原，二亞胺還原或加氫。該方法的匯編例如在R.L.Larock，Comprehensive Organic Transformations，Wiley-VCH，NewYork，1999中有描述。
取決于在步驟(i)中所用催化劑體系的選擇性以及選擇的條件，在步驟(i)中少量過加氫產(chǎn)物(III)可作為外消旋物產(chǎn)生。由于這種外消旋物(III)可以削弱在步驟(ii)中提供的對映選擇性雙鍵加氫的光學(xué)收率，在步驟(i)之后，如果合適的話對產(chǎn)生的2-甲基鏈-2-烯-1-醇(II)進(jìn)行提純是可取的，以除去任何未反應(yīng)的起始原料(I)或過加氫的外消旋物(III)。
這樣的提純可優(yōu)選通過蒸餾進(jìn)行，并且尤其適于提高收率的是在待分離的反應(yīng)混合物中加入高沸點(diǎn)組分。
步驟(ii)對映選擇性加氫將2-甲基鏈-2-烯-1-醇對映選擇性加氫成具有光學(xué)活性的2-甲基烷-1-醇可使用過渡金屬絡(luò)合物催化劑，特別是具有8-11組過渡金屬的過渡金屬絡(luò)合物催化劑進(jìn)行。
過渡金屬絡(luò)合物催化劑可以由含金屬的預(yù)催化劑和配體形成。
優(yōu)選包含Ru、Rh、Ir、Pd、Pt的絡(luò)合物作為預(yù)催化劑，以及特別優(yōu)選含Ru和Rh的絡(luò)合物作為預(yù)催化劑。
這些優(yōu)選的預(yù)催化劑為金屬絡(luò)合物，例如RhCl3、Rh(OAc)3、[Rh(cod)Cl]2、Rh(CO)2acac、[Ru(cod)OH]2、[Rh(cod)OMe]2、Rh4(CO)12、Rh6(CO)16和RuCl3、Ru(acac)3、[Ru(苯)Cl]2、[Ru(甲基異丙基苯)l2]、Ru(甲基烯丙基)2(cod)。
提到的及另外的適合的過渡金屬化合物和絡(luò)合物為已知的和文獻(xiàn)中描述的或可由熟練技術(shù)人員制備的與已知化合物類似的。
配體為含P、As、Sb的化合物以及借助碳原子連接到過渡金屬催化劑絡(luò)合物片斷的化合物。
特別優(yōu)選手性含P配體。
特別優(yōu)選的配體為如下描述的能夠在涉及兩個芳基或雜芳基體系中產(chǎn)生阻轉(zhuǎn)異構(gòu)的含磷化合物 其中基團(tuán)具有如下含義R1，R2(相同或不同)取代的或未取代的芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基，其中取代基可以為H、鹵素、烷基、烷氧基R3，R4(相同或不同)取代的或未取代的芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基，其中取代基可以為H、鹵素、烷基、烷氧基R5，R5’，R6，R6’(相同或不同)R＝H、鹵素、烷基、芳基、烷氧基、氨基、硫代，R7，R7’(相同或不同)R＝H、鹵素、烷基、芳基、烷氧基、氨基、硫代，或R5，R5’(相同或不同)R＝H、鹵素、烷基、芳基、烷氧基、氨基、硫代以及R6和R7，R6’和R7’形成一個或多個可以包含另外一個或兩個雙鍵(二稠合芳環(huán))和/或可以包含雜原子(O、N、S)的環(huán)，R8，R8’(相同或不同)R＝H、鹵素、烷基、芳基、烷氧基、氨基、硫代，X，X’(相同或不同)X＝S、O、NR9，R9＝H、烷基、芳基、?；O2R10，R10＝芳基、烷基、氟烷基、CF3。
特別適用于在步驟(ii)中所用催化劑體系的配體為由文獻(xiàn)中已知的如下配體
由預(yù)催化劑和配體制備上述過渡金屬絡(luò)合物催化劑為已知的并且在文獻(xiàn)中有描述，例如H.U.Blaser，B.Pugin，F(xiàn).Spindler“Applied homogeneousand heterogeneous catalysis with organometallic compounds”，Ed.B.Cornils，W.A.Herrmann，第992及隨后各頁，VCH Weinehim，1996，ISBN，3-527-29286-1。
對映選擇性加氫的反應(yīng)溫度可為-10至150℃，優(yōu)選0-120℃，特別優(yōu)選10-100℃。
對映選擇性加氫的反應(yīng)壓力可為0.1-600巴，優(yōu)選50-250巴。
用于步驟(ii)的催化劑通常以＜1∶1000，優(yōu)選＜1∶5000的催化劑∶基質(zhì)比使用。
反應(yīng)時間通常取決于反應(yīng)溫度和反應(yīng)期間的主導(dǎo)壓力條件以及使用的催化劑量；通常為1-50小時，優(yōu)選5-25小時。
優(yōu)選使用以下溶劑甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、CH2Cl2、CHCl3、二氯乙烷、EtOAc、THF、TBME、Et2O、Bu2O、甲苯、二甲苯、苯、通式為CnH2n+2其中n＝5-15的鏈烷及其混合物。
特別優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇。
步驟(iii)提高在步驟(ii)中通過脂肪酶催化的?；磻?yīng)得到的具有光學(xué)活性的2-甲基烷-1-醇(III)的光學(xué)收率步驟(iii)用來甚至進(jìn)一步改進(jìn)在步驟(ii)中得到的2-甲基烷-1-醇(III)的光學(xué)異構(gòu)體的比率。為此，將在步驟(ii)中得到的混合物與?；瘎┰谥久傅拇呋饔孟逻M(jìn)行反應(yīng)(?；?，其中脂肪酶選擇性酰化一種對映體(III)且不改變另一種對映體(III)。
脂肪酶優(yōu)選酰化在步驟(ii)中不以對映體過量形成的對映體(III)，因此脂肪酶不改變在步驟(ii)中以對映體過量形成的產(chǎn)物(III)。使在步驟(ii)中不以對映體過量形成的對映體(III)完全通過酰化而反應(yīng)，這導(dǎo)致在步驟(ii)中以對映體過量形成的對映體(III)的光學(xué)純度—這里定義為對映體過量—得到提高。
(III)的?；a(chǎn)物可以通過常規(guī)方法例如色譜法、蒸餾法或萃取法從未酰化的對映體(III)中除去。
在步驟(iii)中使用的脂肪酶可衍生于大量有機(jī)體例如哺乳動物(豬)，但尤其衍生于微生物。優(yōu)選的脂肪酶為衍生于假單胞桿菌屬(Pseudomonas)或伯克霍爾德菌屬(Burkholderia)的那些，或始于它們通過操作方法已經(jīng)改性的那些，特別優(yōu)選衍生于Burkholderia plantarii或熒光假單胞桿菌(PseudomonaS fluorescens)。
在步驟(iii)中特別優(yōu)選使用以下脂肪酶PFL Fluka(衍生于熒光假單胞桿菌(Pseudomonal fluorescens))、Novo 435(Novozymes)、Amano PS-C1，Amano PS-C2和Amano PS-D1(衍生于洋蔥伯克霍爾德菌(Burkholderiacepacia)，CAS No.9001-62-1)。
脂肪酶可以以溶解的形式或者以與載體結(jié)合的形式使用，優(yōu)選使用與載體結(jié)合的脂肪酶。
可用于步驟(iii)的?；瘎榇罅吭谥久复呋逻x擇性酰化基質(zhì)(III)的羧基衍生物。優(yōu)選的?；瘎樗狒玩溝?。
特別優(yōu)選環(huán)酸酐如琥珀酸酐或乙烯酯。
步驟(iii)可以用或不用額外的溶劑進(jìn)行。
如果使用溶劑，則優(yōu)選以下溶劑CH3CN、DMSO、NMP、CH2Cl2、CHCl3、二氯乙烷、EtOAc、THF、TBME、Et2O、Bu2O、1，4-二烷、丙酮、2-丁酮、甲苯、二甲苯、苯、通式為CnH2n+2其中n為5-15的鏈烷及其混合物。
該步驟優(yōu)選的溫度為0-60℃，特別優(yōu)選5-35℃。
取決于選擇的條件，反應(yīng)時間可以為一小時至幾天。通常，跟蹤步驟(iii)中反應(yīng)的進(jìn)程，并且當(dāng)達(dá)到所需的對映體過量時停止反應(yīng)。
然后將由一種對映體(III)形成的?；a(chǎn)物與另一種未反應(yīng)的對映體(III)分離開來。如果已使用酸酐作為酰化劑，則該酰化產(chǎn)物可優(yōu)選通過用水性堿溶液萃取除去。
本發(fā)明方法可在所有步驟中不連續(xù)地或連續(xù)地進(jìn)行；然而，也可連續(xù)進(jìn)行個別步驟，例如步驟(ii)，并且不連續(xù)地進(jìn)行其他步驟。
實(shí)驗(yàn)部分
實(shí)施例1用LiAlH4制備2-甲基戊-2-烯-1-醇將在250ml二乙醚中的595毫摩爾(58.4g)2-甲基戊-2-烯醛滴加到745毫摩爾(28.28g)氫化鋁鋰在550ml-78℃下的二乙醚中的懸浮液中。將該混合物在0℃下攪拌30分鐘并且在室溫下攪拌1.5小時再冷卻至0℃，在40分鐘內(nèi)滴加50ml水。添加完成后，滴加30ml濃度為13％的氫氧化鈉溶液，并且然后滴加另外的25ml水。產(chǎn)生的無色懸浮液通過Celite過濾凝膠過濾，在MgSO4上干燥并且在大氣壓力下在旋轉(zhuǎn)式汽化器中濃縮。將粗產(chǎn)物在52℃和11毫巴下進(jìn)行蒸餾。得到467毫摩爾(46.8g，79％收率)的2-甲基戊-2-烯-1-醇。
GC檢測器FID；分離柱25m*0.32mm OV-1(Macherey & Nagel)；膜厚度＝0.5μm；溫度程序50℃，2′，20℃/′，300℃RT＝7.99分鐘2-甲基戊-2-烯-1-醇。
實(shí)施例2用Ru/Fe/C催化劑制備2-甲基戊-2-烯-1-醇將349毫摩爾(35.0g)2-甲基戊-2-烯-1-醛、17ml MeOH、1.5g NMe3和0.35g鈍性BV 191的混合物在60℃下在40巴氫氣壓力下攪拌22小時。冷卻至室溫并且過濾得到具有下面組成的粗產(chǎn)物(GC面積％；無MeOH和NMe3)GC檢測器FID；分離柱30m×0.32mm Optima wax(Macherey & Nagel)；膜厚度＝0.5μm；溫度程序50℃，2′，20℃/′，150℃，15′，20℃/′，300℃；
實(shí)施例3用Ru/Josiphos體系將2-甲基戊-2-烯-1-醇加氫將13微摩爾(7.7mg)Josiphos和26微摩爾(2.5mg)甲烷磺酸連續(xù)加到13微摩爾(4.2mg)Ru(COD)(甲基烯丙基)2在10ml MeOH中的懸浮液中，并且該混合物在室溫下在手套箱中攪拌30分鐘。將得到的溶液在保護(hù)氣體下加到高壓釜中65毫摩爾(6.51g)2-甲基戊-2-烯-1-醇在30ml MeOH中的溶液中。將該混合物在25℃下在85巴氫氣壓力下攪拌17小時。粗產(chǎn)物具有下面詳述的組成(GC面積％，無MeOH)和58％的ee。
GC檢測器FID；分離柱30m×0.32mm Optima wax(Macherey & Nagel)；膜厚度＝0.5μm；溫度程序50℃，2′，20℃/′，150℃，15′，20℃/′，300℃；
R-、S-2-甲基戊醇(必須的4個空白樣本)的GC分離用預(yù)柱切換的柱10m*0.25mm Optima 1(Macherey & Nagel)FD＝0.5微米，以及手性柱30m*0.25mm BGB174(BGB-Analytikvertrieb)FD＝0.25微米；爐溫等溫60℃；預(yù)柱0.3巴He，手性柱1.1巴He；柱切換RT＝2.9-3.5；閥1＝開；RT＝2.9分鐘提高預(yù)柱壓力至1.3巴0.3分鐘R-2-甲基戊醇的RT＝1.9分鐘；S-2-甲基戊醇的RT＝4.1分鐘。
實(shí)施例4用Ru/Solphos體系將2-甲基戊-2-烯-1-醇加氫將13微摩爾(8.6mg)R-Solphos和26微摩爾(2.5mg)甲烷磺酸連續(xù)加到13微摩爾(4.2mg)Ru(COD)(甲基烯丙基)2在10ml MeOH中的懸浮液中，并且將該混合物在室溫下在手套箱中攪拌30分鐘。將得到的溶液在保護(hù)氣體下加到高壓釜中260毫摩爾(26.04g)2-甲基戊-2-烯-1-醇在120ml MeOH中的溶液中。關(guān)閉高壓釜并注入280巴氮?dú)夂蠓胖玫剿璧奈恢?。將該混合物?0℃下在200巴的氫氣壓力下攪拌17小時。粗產(chǎn)物具有下面詳述的組成(GC面積％，無MeOH)和74％的ee。
實(shí)施例5脂肪酶催化的?；瘜?6％ee的50g(490毫摩爾)R-2-甲基戊醇在RT下引入500mlMTBE中，并且加入24.5g(245毫摩爾)琥珀酸酐和2.5g粘土上的Amanolipase PS-D并在RT下攪拌2天。通過GC跟蹤該反應(yīng)進(jìn)程。一旦達(dá)到目標(biāo)ee，便濾去酶并且將濾液洗滌兩次，每次用500g 10％的碳酸鈉溶液。然后將總共的水相用250ml MTBE反萃取一次；將總共的有機(jī)相用MgSO4干燥并除去MTBE，并分餾殘余物。
14.5g(35％理論值)97％ee和＞98％化學(xué)純度的R-2-甲基戊醇作為無色油得到。
實(shí)施例6脂肪酶催化的?；瘜?6％ee的50g(490毫摩爾)R-2-甲基戊醇在RT下引入200ml THF中，并且加入24.5g(245毫摩爾)的琥珀酸酐和0.5g粘土上的AmanolipasePS-D并在RT下攪拌2小時。用GC跟蹤該反應(yīng)進(jìn)程。一旦達(dá)到目標(biāo)ee，便濾去酶并且在加入100mlMTBE后將濾液洗滌兩次，每次用500g10％的碳酸鈉溶液。然后將總共的水相用250ml MTBE反萃取一次；將總共的有機(jī)相在MgSO4上干燥，并除去MTBE，并分餾殘余物。
25.1g 97％ee和＞98％化學(xué)純度的R-2-甲基戊醇作為無色油得到。
權(quán)利要求
1.一種制備具有光學(xué)活性的通式(III)的2-甲基鏈烷-1-醇的方法，該方法包括以下步驟(i)將通式(I)的2-甲基鏈-2-烯-1-醛羰基選擇性還原成通式(II)的2-甲基鏈-2-烯-1-醇，(ii)將2-甲基鏈-2-烯-1-醇對映選擇性加氫成通式(III)，(iii)通過脂肪酶催化的酰化反應(yīng)提高在步驟(ii)中得到的具有光學(xué)活性的2-甲基鏈烷-1-醇(III)的光學(xué)收率， 其中基團(tuán)R為C1-C10烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R為甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟(i)中的所述還原使用絡(luò)合-主族元素氫化物進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟(i)中的所述還原使用多相加氫催化劑進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟(ii)中的所述加氫使用過渡金屬絡(luò)合物催化劑進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中Ru、Rh、Ir、Pd或Pt用作過渡金屬。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中含磷手性化合物用作過渡金屬絡(luò)合物的配體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中根據(jù)如下結(jié)構(gòu)的能夠在涉及兩個芳基或雜芳基體系中產(chǎn)生阻轉(zhuǎn)異構(gòu)的含磷化合物用作配體 其中R1，R2可以相同或不同，可以為取代的或未取代的芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基，R3，R4可以相同或不同，可以為取代的或未取代的芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基，R5，R5’，R6，R6’可以相同或不同，可以為氫、鹵素、烷基、芳基、烷氧基、氨基、硫代，R7，R7’可以相同或不同，可以為氫、鹵素、烷基、芳基、烷氧基、氨基、硫代，或R5，R5’可以相同或不同，可以為氫、鹵素、烷基、芳基、烷氧基、氨基、硫代，以及R6和R7，R6’和R7’形成一個或多個可以包含另外一個或兩個雙鍵和/或可以含有雜原子的環(huán)，R8，R8’可以相同或不同，可以為氫、鹵素、烷基、芳基、烷氧基、氨基、硫代，X，X’可以相同或不同，可以為S、O、NR9，R9＝H、烷基、芳基、?；O2R10，R10＝芳基、烷基、氟烷基、CF3。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中以下化合物之一用作配體(R)-2，2’-雙-二苯基膦基-[1，1’]-聯(lián)二萘基；(S)-2，2’-雙-二苯基膦基-[1，1’]-聯(lián)二萘基；(R)-6，6’-雙-二苯基膦基-2，3，2’，3’-四氫-[5，5’]二[苯并[1，4]二烯基]；(S)-6，6’-雙-二苯基膦基-2，3，2’，3’-四氫-[5，5’]二[苯并[1，4]二烯基]；(R)-7，7’-雙-二苯基膦基-4，4’-二甲基-3，4，3’，4’-四氫-2H，2’H-[8，8’]二[苯并[1，4]嗪基]；(S)-7，7’-雙-二苯基膦基-4，4’-二甲基-3，4，3’，4’-四氫-2H，2’H-[8，8’]二[苯并[1，4]嗪基]。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Amano脂肪酶PS-D1(CASNo.9001-62-1)，PS-C1或PS-C2用作步驟(iii)中的脂肪酶。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中琥珀酸酐用作步驟(iii)中的酰化劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中THF、MTBE、二乙醚、甲苯或1，4-二烷用作步驟(iii)中的溶劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中進(jìn)行蒸餾以提純步驟(i)之后得到的2-甲基鏈-2-烯-1-醇(II)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備具有光學(xué)活性的通式(III)的2－甲基鏈烷－1－醇的方法，該方法包括以下步驟(i)將通式(I)的2－甲基鏈－2－烯－1－醛羰基選擇性還原成通式(II)的2－甲基鏈－2－烯－1－醇，(ii)將2－甲基鏈－2－烯－1－醇對映選擇性加氫成通式(III)，(iii)通過脂肪酶催化的酰化反應(yīng)提高在步驟(ii)中得到的具有光學(xué)活性的2－甲基鏈烷－1－醇的光學(xué)收率，其中基團(tuán)R為C
文檔編號C07C29/17GK101031531SQ200580032764
公開日2007年9月5日 申請日期2005年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月29日
發(fā)明者C·耶克爾, G·海德里希, R·施蒂默爾, R·帕切洛 申請人:巴斯福股份公司