局部用色甘酸制劑的制作方法

專利名稱：局部用色甘酸制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有色甘酸或其類似物例如色甘酸鈉的局部制劑。
背景技術：
皮膚病癥如特應性皮炎是患病率越來越高的普遍的醫(yī)學問題。已經(jīng)報道局部施用的色甘酸鈉——色甘酸的二鈉鹽，可被包括在用于治療這類皮膚病癥的有效方案之內。參閱如Kimata等人“局部用色甘酸鈉溶液在特應性皮炎中的作用色甘酸鈉溶液與口服抗變應性藥物奧沙米特的組合治療”Eur.J.Pediatr.15366-71(1994)。
仍需要可提供更高的色甘酸表皮層濃度，從而在治療皮膚病癥中可增加其治療益處的組合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及局部用的組合物，其包含(a)至少一種傳送劑化合物和(b)選自色甘酸、其可藥用鹽、其可藥用類似物和前述的任何物質的任何組合的色甘酸組分。色甘酸的適宜的鹽包括但不限于色甘酸二鈉(色甘酸鈉)。在本發(fā)明的一個實施方案中，組合物包含有效量的色甘酸組分和傳送劑化合物以治療或預防皮膚病癥的發(fā)作。
傳送劑化合物改善了色甘酸組分在表皮的滯留。例如，包含傳送劑化合物的局部用組合物，可在單次使用后的8小時和48小時內產(chǎn)生比無傳送劑化合物的類似局部用組合物更高的色甘酸組分的表皮層濃度。
在本發(fā)明的一個實施方案中，傳送劑化合物具有下列的結構，或其可藥用鹽 式A其中Ar為苯基或萘基；Ar任選地被一個或多個-OH、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基取代；R7為C4-C20烷基、C4-C20鏈烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10鏈烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10鏈烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10鏈烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10鏈烯基)；R8為氫、C1至C4烷基、C2至C4鏈烯基、C1至C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基；R7任選地被C1至C4烷基、C2至C4鏈烯基、C1至C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、-OH、-SH、-CO2R9或其任何組合所取代；R9為氫、C1至C4烷基或C2至C4鏈烯基；且R7任選地被氧、氮、硫或其任何組合所中斷。
在一個實施方案中，傳送劑化合物在酸基的α位沒有被氨基取代。
適宜的傳送劑化合物包括但不限于N-(8-[2-羥基苯甲酰基]-氨基)辛酸和其鹽，例如N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸的鈉鹽，例如單或二鈉鹽，N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)癸酸和其可藥用鹽，包括它的單鈉鹽，4-[(4-氯-2-羥基-苯甲?；?氨基]丁酸(也稱為4-[(2-羥基-4-氯苯甲酰基)氨基]丁酸)和其可藥用鹽，包括它的鈉鹽(例如單鈉鹽)，N-(8-[2-羥基-5-氯苯甲?；鵠-氨基)辛酸(也稱為8-(N-2-羥基-5-氯苯甲酰基)氨基辛酸)和其可藥用鹽，包括它的單鈉鹽，以及8-(N-2-羥基-4-甲氧基苯甲?；?-氨基辛酸和其可藥用鹽，包括它的單鈉鹽。
根據(jù)一個實施方案，在式A中的R7選自C8-C20烷基、C8-C20鏈烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10鏈烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10鏈烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10鏈烯基)、萘基(C1-C10烷基)和萘基(C1-C10鏈烯基)。
根據(jù)另一個實施方案，在式A中的R7選自C8-C20烷基和C8-C20鏈烯基。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，傳送劑化合物具有下列結構，或其可藥用鹽 式B其中R1、R2、R3和R4獨立地是H、-OH、鹵素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基、-C(O)R8、-NO2、-NR9R10或-N+R9R10R11(R12)-；R5為H、-OH、-NO2、鹵素、-CF3、-NR14R15、-N+R14R15R16(R13)-、酰胺、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲或-C(O)R18；R5任選地被鹵素、-OH、-SH或-COOH取代；R5任選地被O、N、S或-C(O)-中斷；R6是C1-C12亞烷基、C2-C12亞鏈烯基或亞芳基；R6任選地被C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基、-OH、-SH、鹵素、-NH2或-CO2R8取代；R6任選地被O或N中斷；R7為單鍵或亞芳基；R7任選地被-OH、鹵素、-C(O)CH3、-NR10R11或-N+R10R11R12(R13)-取代；
R8各自獨立地為H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基或-NH2；R9、R10、R11和R12獨立地是H或C1-C10烷基；R13是鹵離子、氫氧根、硫酸根、四氟硼酸根或磷酸根；R14、R15和R16獨立地是H、C1-C10烷基、-COOH取代的C1-C10烷基、C2-C12鏈烯基、-COOH取代的C2-C12鏈烯基或-C(O)R17；R17為-OH、C1-C10烷基或C2-C12鏈烯基；且R18為H、C1-C6烷基、-OH、-NR14R15或N+R14R15R16(R13)-。
在一個特定的實施方案中，當R1、R2、R3、R4和R5是H并且R7是單鍵時，R6不是C1-C6、C9或C10烷基。
在另一個實施方案中，當R1、R2、R3和R4是H，R5是-OH并且R7是單鍵時，R6不是C1-C3烷基。
在另一個實施方案中，當R1、R2、R3和R4中至少有一個不是H，R5為-OH并且R7為單鍵時，R6不是C1-C4烷基。
在另一個實施方案中，當R1、R2和R3為H，R4為-OCH3，R5為-C(O)CH3并且R6為單鍵時，R7不是C3烷基。
在另一個實施方案中，當R1、R2、R4和R5是H，R3是-OH，R7是單鍵時，R6不是甲基。
在另一個實施方案中，式B中的R6是C8-C12亞烷基、C8-C12亞鏈烯基或亞芳基。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，傳送劑化合物具有下列的結構，或其可藥用鹽 式C其中R1、R2、R3、R4和R5獨立地是H、-CN、-OH、-OCH3或鹵素，R1、R2、R3、R4和R5至少其中之一為-CN；且R6為C1-C12直鏈或支鏈亞烷基、C1-C12直鏈或支鏈亞鏈烯基、C1-C12直鏈或支鏈亞芳基、烷基(亞芳基)或芳基(亞烷基)。
根據(jù)一個實施方案，當R1為-CN，R4為H或-CN并且R2、R3和R5為H時，R6不是亞甲基((CH2)1)。
在另一個實施方案中，式C中的R6為C8-C12直鏈或支鏈的亞烷基、C8-C12直鏈或支鏈亞鏈烯基、亞芳基、烷基(亞芳基)或芳基(亞烷基)。
在另一個實施方案中，式C中的R6為C8-C12直鏈或支鏈亞烷基、C8-C12直鏈或支鏈亞鏈烯基。
其他適宜的傳送劑化合物公開于美國專利No.6,627,228中，此處引用其作為參考。
在本發(fā)明的實施方案中，與色甘酸組分一起用于局部組合物中的傳送劑化合物包括但不局限于聚合物型傳送劑，該傳送劑包含通過選自-NHC(O)NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OOC-、-COO-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2NHC(O)O-、-OC(O)NHCH2-、-CH2NHCOCH2O-、-OCH2C(O)NHCH2-、-NHC(O)CH2O-、-OCH2C(O)NH-、-NH-、-O-和碳-碳鍵的連接基結合到修飾的氨基酸或其衍生物上的聚合物。在一個實施方案中，聚合物型傳送劑不是多肽或多氨基酸。在另一個實施方案中，修飾的氨基酸具有式A、B或C的結構。在一個實施方案中，聚合物型傳送劑包含具有下列結構的修飾的氨基酸 式D其通過-COO基團結合于具有衍生于聚乙二醇的單體的聚合物。
在一個實施方案中，聚合物型傳送劑是具有式D結構的修飾的氨基酸，其通過-COO基團結合于具有下列結構的聚合物
-CH2CH2O(CH2CH2O)xCH2CH2O-Y，其中x為從1至14；且Y為H或CH3。
根據(jù)一個實施方案，聚合物型傳送劑是具有式D結構的化合物，其通過-COO基團結合于具有下列結構的聚合物-CH2CH2O(CH2CH2O)xCH2CH2O-Y，其中x為1-5；且Y為CH3或H。例如，聚合物型傳送劑可以是8-(2-羥基苯甲酰基氨基)-辛酸2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙酯。
本發(fā)明的傳送劑包括如下所示的化合物和其可藥用鹽 式E其中R1為-(CH2)m-R8，其中m＝0或1；R2-R6獨立地選自氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基和氰基；和R7選自C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基和C2-C10炔基；R8選自環(huán)戊基、環(huán)己基和苯基，其中當R8為苯基時，m＝1；且R8任選地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素或羥基或其組合所取代。
本發(fā)明的其他傳送劑化合物包括下式的那些化合物和其可藥用鹽
式F其中R1為C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基，R2-R6獨立地選自氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基和氰基，且R7選自C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基和C2-C10炔基。
本發(fā)明的其他傳送劑化合物包括下式的那些化合物和其可藥用鹽 式G其中n＝1至9，且R1至R5獨立地是氫、C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、C2至C4鏈烯基、鹵素、羥基、-NH-C(O)-CH3或-O-C6H5。
本發(fā)明的其他傳送劑化合物包括下式的那些化合物和其可藥用鹽 式H其中R1至R4獨立地是氫、C1至C4烷基、C2至C4鏈烯基、鹵素、C1至C4烷氧基或羥基。
本發(fā)明的其他傳送劑化合物包括下式的那些化合物和其可藥用鹽 式I其中R1至R5其中之一具有下列的一般結構-(CH2)n-COOH其中n＝0-6R1至R5的剩余四個基團獨立地是氫、C1至C4烷基、C2至C4鏈烯基、鹵素、C1至C4烷氧基或羥基；且R6-R10獨立地是氫、C1至C4烷基、C2至C4鏈烯基、鹵素、C1至C4烷氧基或羥基。
本發(fā)明的其他傳送劑化合物包括下式的那些化合物和其可藥用鹽 式J其中n＝1至9；且R1至R9獨立地是氫、C1至C4烷基、C2至C4鏈烯基、鹵素、C1至C4烷氧基或羥基。
本發(fā)明的其他傳送劑化合物包括下式的那些化合物和其可藥用鹽
式K其中R1-R5獨立地是氫、C1至C4烷基、C2至C4鏈烯基、鹵素、C1至C4烷氧基、羥基或-O-(CH2)n-COOH(其中n為1至12)；至少R1-R5的其中之一具有下式的一般結構-O-(CH2)n-COOH其中n＝1-12；且R6-R10獨立地是氫、C1至C4烷基、C2至C4鏈烯基、鹵素、C1至C4烷氧基或羥基。此處引用如下文件的全部作為參考2005年5月16日遞交的國際申請Nos.＿＿＿＿＿＿和＿＿＿＿＿＿(代理人案卷號01946/2201284-WO0和01946/2201285-WO0)以及它們的優(yōu)先權文件、2004年6月1日遞交的美國臨時申請Nos.60/576,088、2004年6月1日遞交的美國臨時申請No.60/576,397、2004年6月1日遞交的美國臨時申請No.60/576,105、2004年5月14日遞交的美國臨時申請No.60/571,090、2004年5月14日遞交的美國臨時申請No.60/571,092、2004年5月14日遞交的美國臨時申請No.60/571,195、2004年5月14日遞交的美國臨時申請No.60/571,194、2004年5月14日遞交的美國臨時申請No.60/571,093、2004年5月14日遞交的美國臨時申請No.60/571,055、2004年5月14日遞交的美國臨時申請No.60/571,151、2004年5月14日遞交的美國臨時申請No.60/571,315、2004年5月14日遞交的美國臨時申請No.60/571,144、以及2004年5月14日遞交的美國臨時申請No.60/571,089。
也提供了包含本發(fā)明組合物的局部用的單位劑型。局部用的單位劑型一般包含生理可接受溶媒。例如，本發(fā)明的局部用的組合物或單位劑型可以是水性、半水性和油基溶液或混懸液。適宜的溶媒包括但不限于水、十四酸異丙酯(IPM)、聚乙二醇(PEG)和水溶液。局部用的組合物或單位劑型可以是例如乳膏、凝膠、洗劑、軟膏、混懸液或乳劑(例如水包油乳劑)的形式。
另一個實施方案是通過給動物局部施用本發(fā)明的組合物或劑量單位形式給需要其的動物(例如患者)施用色甘酸組分(例如色甘酸鈉)、其類似物或其混合物的方法。
另一個實施方案是在需要其的動物(例如患者)中通過給動物施用有效量的本發(fā)明組合物或劑量單位形式治療皮膚病癥的方法，所述皮膚病癥包括但不限于特應性皮炎和其他濕疹性疾病、肥大細胞病、春季角結膜炎、春季結膜炎、春季角膜炎、皮膚外傷、皮膚感染、單純皰疹、帶狀皰疹、痘苗病毒或柯薩奇病毒、皮膚燒傷、褥瘡潰瘍、開放瘡(open sores)、切口、由皮膚的輻射引起的創(chuàng)傷性損傷、瘢痕疙瘩和其他瘢痕組織的預防、外陰前庭炎、間質性膀胱炎、外陰陰道炎或陰道炎疼痛(dynea)、牛皮癬、尿毒癥性搔癢、血管瘤、變應性鼻炎(枯草熱)和竇性頭痛。
另一個實施方案是通過將至少一種傳送劑化合物和至少一種色甘酸組分混合而制備本發(fā)明組合物的方法。


圖1是局部應用伴有或不伴有傳送劑SNAC(制劑A)和8-(2-羥基苯甲?；被?-辛酸2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙酯(制劑B)的色甘酸鈉后3H-色甘酸鹽通過人尸體皮膚的經(jīng)皮吸收對時間的圖(參見實施例1-3的描述)。
圖2和圖3是描述于實施例4的制劑A-C和D-F的3H-色甘酸鹽通過人尸體皮膚的經(jīng)皮吸收對時間的圖。
圖4和圖5是描述于實施例5的制劑A-C和D-F的3H-色甘酸鹽通過人尸體皮膚的經(jīng)皮吸收對時間的圖。
圖6和圖7是描述于實施例6的制劑A-C和D2-F2的3H-色甘酸鹽通過人尸體皮膚的經(jīng)皮吸收對時間的圖。
圖8是描述于實施例4-6的制劑A-C的3H-色甘酸鹽通過人尸體皮膚的平均經(jīng)皮吸收對時間的圖。
圖9是描述于實施例8的制劑A-C的3H-色甘酸鹽通過人尸體皮膚的經(jīng)皮吸收對時間的圖。
圖10是描述于實施例8的制劑A-C的3H-色甘酸鹽通過人尸體皮膚的由液體閃爍計數(shù)技術測定的經(jīng)皮吸收對時間的圖。
發(fā)明詳述定義本文所用的術語“水合物”包括但不限于(i)含有以分子形式結合的水的物質，和(ii)含有一個或多個分子的結晶水的晶體物質或含有游離水的晶體材料。
本文所用的術語“溶劑合物”包括但不限于溶劑的分子或離子與傳送劑化合物或其鹽、或其水合物或溶劑合物的分子或離子復合物。
術語“傳送劑”指的是本文公開的任何傳送劑化合物。
術語“SNAC”指的是N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸的單鈉鹽。
術語“SNAD”指的是N-(10-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)癸酸的單鈉鹽。術語“SNAD的二鈉鹽”指的是N-(10-[2-羥基苯甲酰基]-氨基)癸酸的二鈉鹽。
“色甘酸組分的有效量”是活的有機體在一段時間施用的可有效治療或預防病癥的色甘酸組分的量，例如可提供治療作用的量。施用色甘酸組分的適應癥對于本領域熟練技術人員來說是已知的，其中的一些在本文公開，并也包括以后發(fā)現(xiàn)的可用色甘酸組分治療或預防的那些病癥。
“傳送劑的有效量”是與施用沒有傳送劑的色甘酸組分后色甘酸組分在表皮的濃度相比，可使得和/或促進升高在皮膚表皮層的色甘酸組分濃度的傳送劑的量。
當進行藥動學值(例如平均峰值)的處理時，除非另有說明，術語“平均”代表藥動學值的算術平均值。
除非在上下文中另外清楚地表明，否則本文中以及所附權利要求書中所用的單數(shù)形式“一個”、“一種”、“該”等均包括復數(shù)的所指物。所以，例如，“一個分子”包括一個或多個這類分子，“一種試劑”包括一種或多種這類不同的試劑，“一種抗體”包括一種或多種這類不同的抗體，“該方法”包括本領域普通技術人員已知的等效步驟和方法，這些步驟和方法可以進行修飾或用用于替換本文所述的方法。
術語“約”一般表示在所給值或范圍的10％之內，優(yōu)選在5％之內，更優(yōu)選在1％之內。
本文所用的術語“烷基”和“鏈烯基”分別包括直鏈和支鏈的烷基和鏈烯基取代基。
本文所用的術語“患者”指哺乳動物，優(yōu)選人類。
短語“可藥用的”指的是當施用于患者的皮膚或鼻粘膜時生理上可耐受并且一般不產(chǎn)生變應性或類似不適當反應如疹、風疹塊、腫脹、敏感性增加等的添加劑或組合物。
色甘酸組分本文所用的術語色甘酸組分包括色甘酸的鹽(即色甘酸鹽)和色甘酸的游離堿形式，以及它們的類似物。色甘酸(Cromoglycic acid)通常指色甘酸(cromolyn)。優(yōu)選的鹽是色甘酸二鈉，通常稱之為色甘酸鈉。色甘酸的類似物包括但不限于公開于美國專利No.3,419,578中的那些，此處引用其作為參考。色甘酸類似物包括具有抗PAR-2(蛋白水解酶活化的受體-2)特性的那些。
在美國專利Nos.3,419,578中描述了制備色甘酸和它的類似物的方法，此處引用其作為參考。
傳送劑化合物傳送劑化合物可以是在下列專利中所描述的那些化合物中的任何一種美國專利Nos.6,846,844、6,699,467、6,693,208、6,693,208、6,693,073、6,663,898、6,663,887、6,646,162、6,642,411、6,627,228、6,623,731、6,610,329、6,558,706、6,525,020、6,461,643、6,461,545、6,440,929、6,428,780、6,413,550、6,399,798、6,395,774、6,391,303、6,384,278、6,375,983、6,358,504、6,346,242、6,344,213、6,331,318、6,313,088、6,245,359、6,242,495、6,221,367、6,180,140、5,541,155、5,693,338、5,976,569、5,643,957、5,955,503、6,100,298、5,650,386、5,866,536、5,965,121、5,989,539、6,001,347、6,071,510和5,820,881；美國已公開申請Nos.20050009748、20040110839、20040106825、20040068013、20040062773、20040022856、20030235612、20030232085、20030225300、20030198658、20030133953、20030078302、20030072740、20030045579、20030012817、20030008900、20020155993、20020127202、20020120009、20020119910、20020102286、20020065255、20020052422、20020040061、20020028250、20020013497、20020001591、20010039258、20010003001；國際公布Nos.WO 2005/020925、WO 2004/104018、WO 2004/080401、WO 2004/062587、WO 2003/057650、WO 2003/057170、WO 2003/045331、WO 2003/045306、WO 2003/026582、WO 2002/100338、WO 2002/070438、WO 2002/069937、WO 02/20466、WO 02/19969、WO 02/16309、WO02/15959、WO 02/02509、WO 01/92206、WO 01/70219、WO 01/51454、WO 01/44199、WO 01/34114、WO 01/32596、WO 01/32130、WO 00/07979、WO 00/59863、WO 00/50386、WO 00/47188、WO 00/40203和WO96/30036，此處引用它們的全部作為參考。
傳送劑化合物的非限制實例包括N-(8-[2-羥基苯甲酰基]-氨基)辛酸、N-(10-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)癸酸、8-(2-羥基-4-甲氧基苯甲?；被?辛酸、4-[(2-羥基-4-氯苯甲?；?氨基]丁酸鹽、8-(2，6-二羥基苯甲?；被?辛酸、8-(2-羥基-5-溴苯甲?；被?辛酸、8-(2-羥基-5-氯苯甲?；被?辛酸、8-(2-羥基-5-碘苯甲?；被?辛酸、8-(2-羥基-5-甲基苯甲?；被?辛酸、8-(2-羥基-5-氟苯甲?；被?辛酸、8-(2-羥基-5-甲氧基苯甲?；被?辛酸、8-(3-羥基苯氧基)辛酸、8-(4-羥基苯氧基)辛酸、6-(2-氰基苯氧基)己酸、8-(2-羥基苯氧基)辛基-二乙醇胺、8-(4-羥基苯氧基)辛酸鹽、8-(4-羥基苯氧基)辛酸鹽、8-(2-羥基-4-甲氧苯甲?；被?辛酸、8-(2-羥基-5-甲氧基苯甲?；被?-辛酸和其鹽。優(yōu)選的鹽包括但不限于單鈉鹽和二鈉鹽。
傳送劑化合物可以羧酸或其可藥用鹽例如鈉鹽、其水合物和溶劑合物的形式存在。該鹽可以是單或多價鹽，如單鈉鹽和二鈉鹽。例如由于它們對改變載體的溶解特性的作用，傳送劑化合物可含有所選的不同相反離子。
通過本領域已知的方法，如前述出版物討論的那些(例如國際公布Nos.WO 98/34632、WO 00/07979、WO 01/44199、WO 01/32596、WO 02/20466和WO 03/045306)，可制備傳送劑化合物。通過本領域任何已知的方法，例如描述于美國專利Nos.5,650,386和5,866,536的那些，可以制備SNAC、SNAD和游離酸和其其他的鹽。
通過本領域已知的方法，可制備本發(fā)明傳送劑的鹽。例如，通過將傳送劑化合物溶解于乙醇并加入氫氧化鈉水溶液可制得鈉鹽。
可通過重結晶或通過在一種或多種單獨或串聯(lián)的固體色譜載體上的分離而純化傳送劑化合物。適宜的重結晶溶劑系統(tǒng)包括但不限于乙腈、甲醇和四氫呋喃?？捎孟铝蟹椒ㄟM行分離在適宜的色譜載體例如氧化鋁上，使用甲醇/正丙醇混合物作為流動相；使用三氟醋酸/乙腈混合物作為流動相的反相色譜法；使用水或適當?shù)木彌_液作為流動相的離子交換色譜法。當進行陰離子交換色譜時，優(yōu)選采用0-500mM的氯化鈉梯度。
在一個實施方案中，傳送劑與色甘酸組分的重量比的范圍從約0.1∶1到約2000∶1。根據(jù)所傳送的色甘酸組分和施用所針對的特定適應癥可以變動該重量比。
傳送系統(tǒng)本發(fā)明的組合物包含一種或多種本發(fā)明的傳送劑化合物和/或一種或多種色甘酸組分。通常在施用前將傳送劑化合物和色甘酸組分混合以形成施用組合物(其可包含單位劑型)。
施用組合物可包含一種或多種細胞刺激化合物，例如描述于美國專利No.6,573,249中的那些，此處引用其作為參考。細胞刺激化合物包括人生長激素、胰島素(含有運鐵蛋白或不含運鐵蛋白)和/或三碘甲狀腺氨酸或甲狀腺素。
施用組合物也可含有如此處引用作為參考的國際公布No.99/60997所討論的那些其他的活性成分、抗變應性藥物(例如奧沙米特)、糖皮質激素或皮質類固醇(例如戊酸倍他米松、曲安奈德、丁氯倍他松、氫化可的松和曲安西龍)。
施用組合物也可含有對皮膚提供治療作用的其他已知成分。這些成分包括但不限于蘆薈、抗氧化劑、潤濕劑或保濕劑、維生素、表面活性劑、羥基酸、蛋白水解酶、皮膚增白劑(例如黑色素抑制劑、黑色素漂白劑)、防曬劑、色料、香料、防腐劑、色素、抗菌劑和調色劑。列于由化妝品與香料協(xié)會(The Cosmetic Toiletry Fragrance Association)編纂的國際化妝品成分詞典和手冊(International Cosmetic Ingredient Dictionary andHandbook)第9版，2002(ISBN 1882621298)的任何成分均可用于本發(fā)明的施用組合物，該文獻引入本文作為參考。
施用組合物一般局部涂布于皮膚的目標區(qū)域?？擅刻焱坎际┯媒M合物，一般至少幾天。但是，也可以更頻繁地涂布。例如，在治療受傷的組織，例如疹、或變態(tài)反應誘導的皮膚問題時，可能需要在治愈過程中使施用組合物持續(xù)存在于所影響的區(qū)域，一天從兩次到四次或更多次地涂布施用組合物。也可在延長的時段進行使用，包括數(shù)年。
本發(fā)明的實施方案包括乳膏或軟膏基質。尤其是當組合物被用于干燥或正在剝落的皮膚和要不然可能需要潤濕劑時。適宜的基質包括羊毛脂、特別用于治療燒傷的SILVADENETM(磺胺嘧啶銀)(Hoechst MarionRoussel，堪薩斯城，MO)、AQUAPHORTM(Duke Laboratories，SouthNorwalk，Conn.)和相似的基質。
可將粘度構造劑加入到水基或油基的溶液中以形成乳膏或凝膠。粘度構造劑的實例包括如明膠、脫乙酰殼多糖和它的衍生物、親水纖維素(優(yōu)選羥烷基纖維素，更優(yōu)選羥甲基纖維素、羥乙基纖維素等或其混合物)、聚丙烯酸酯-聚丙烯酸聚合物(例如卡波姆等等)。
如果需要，可將水基或水-油基組合物摻入到繃帶或其他的創(chuàng)傷敷料中，以使受影響區(qū)域與局部組合物持續(xù)接觸。也可使用氣霧劑涂布器。
在施用組合物中色甘酸組分的量是色甘酸組分的有效量，其可由本領域熟練技術人員根據(jù)施用所針對的病癥而確定。單位劑型可包含例如從約0.01％至10％，或約0.01％至約7％、或約0.5％至約4.0％的色甘酸組分(例如色甘酸鈉)。在可選擇的實施方案中，加入色甘酸組分直至施用組合物被色甘酸化合物所飽和。在水性溶媒中，這相當于色甘酸化合物的濃度約為5％。在半水性溶媒例如十四酸異丙酯中，這相當于色甘酸組分的濃度約為0.01％。在其他溶媒如PEG/水溶媒中，當施用組合物飽和時，色甘酸組分的濃度約為3％。
除了如上所述的組合物外，本發(fā)明還提供了改善皮膚病癥的方法。該方法包括將局部用的組合物涂于受影響的區(qū)域。通過給動物施用有效量的本發(fā)明組合物或劑量單位形式，可以治療或預防特應性皮炎和其他濕疹性疾病、皮膚外傷、皮膚感染、單純皰疹、帶狀皰疹、痘苗病毒或柯薩奇病毒、皮膚燒傷、褥瘡潰瘍、開放瘡、切口、由皮膚的輻射引起的創(chuàng)傷性損傷、瘢痕疙瘩和其他的瘢痕組織的預防、外陰前庭炎、間質性膀胱炎、外陰陰道炎或陰道炎疼、牛皮癬、尿毒癥性搔癢、血管瘤、變應性鼻炎(枯草熱)和竇性頭痛。
實施例下列實施例非限制性地說明本發(fā)明。除非另有說明，所有的份數(shù)都以重量份給出。
實施例1-人尸體皮膚模型和給藥已經(jīng)證明體外人尸體皮膚模型是用于局部涂布的賦形劑和/或藥物的藥動學的確定和經(jīng)皮吸收研究的有價值的工具。該模型使用安置在特別設計的擴散池里的人尸體皮膚，該擴散池可使皮膚保持與典型的體內狀態(tài)相匹配的溫度和濕度(參閱Franz，經(jīng)皮吸收體外數(shù)據(jù)的相關性，J InvestDerm.，64190-195(1975))。通常將限定劑量的制劑涂布于皮膚的外表面，通過測定在浸浴皮膚內表面的接受溶液中感興趣化合物的出現(xiàn)速率來測定吸收。在該模型中可精確地測定定義總吸收、吸收速率以及皮膚含量的數(shù)據(jù)。該方法擁有用于精確預測在體內的經(jīng)皮吸收動力學的歷史先例(參閱Framz T.J.，皮膚藥物涂布和環(huán)境危害的評價，Current Problems inDermatology，758-68(1978))。
在這些實施例中，使用死亡24小時之內的人尸體，或沒有明顯皮膚病體征的從外科手術中切除的軀干皮膚。通過手術刀清除皮膚的皮下組織和約50％的真皮。收到后，在濕冰上運輸?shù)钠つw用不透水的塑料袋封口。如果收到當日不使用，應將皮膚儲藏在低于-70℃直至實驗日。在使用之前，將袋放置在～37℃的水中融解，然后在自來水中漂洗以從表面除去任何粘著的血或其他物質。
將來自于單一供體的皮膚切成多個較小的塊，小塊的大小足以適合0.8cm2的Franz擴散池(Crown Glass Co.，Somerville，NJ)。測量并記錄皮膚的厚度。受體池用pH7.4±0.1的磷酸鹽緩沖的等滲鹽水(PBS)的受體溶液充滿，供體池對周圍的實驗室環(huán)境敞開。然后將池放置于擴散裝置中，在擴散裝置中以～600RPM磁力攪拌受體溶液，并使皮膚表面溫度達到33.0±1.0℃。測量和記錄來自代表性池的皮膚表面溫度。
為了保證每一皮膚小塊的完整性，在涂布受試物之前測定氚化水的滲透性(參閱Franz T.J.，在體外經(jīng)皮吸收研究中使用水的滲透性作為皮膚完整性的驗證方法，Abst.J Invest Dermatol.94525(1990))。在短的平衡期后(0.5-1小時)，通過滴管將3H2O(NEN，Boston，MA，sp.Act.～0.5μCi/mL)鋪滿皮膚的上部使得整個所暴露的表面得到覆蓋(約100-150μL)。在5分鐘后，除去3H2O水層。在30分鐘時收集受體溶液并通過液體閃爍計數(shù)分析放射活性的量。皮膚標本中3H2O的吸收低于1.25μL-equ被認為是可以接受的。
在局部的受試制劑施用于皮膚小塊之前，在給藥之前將受體溶液用新配制的PBS溶液進行替換。使用設為移取5μL(5μL/0.8cm2)的正向移液管將所有制劑涂布于皮膚小塊。用移液管的特氟隆端將劑量分布于整個表面。在涂布后五至十分鐘替換Franz池的豎井部分。
實施例2-受試制劑和分析方法表征為[3H]-色甘酸二鈉的放射標記的色甘酸鹽來自AmershamBiosciences(GE Healthcare的一部分，Piscataway，NJ)。以下的每一個制劑均攙入20-25μL/mL的放射標記的[3H]-色甘酸二鈉以在樣品中獲得可定量的計數(shù)。通過液體閃爍計數(shù)和生產(chǎn)商聲明的比活度用實驗方法確定每一個制劑的最終比活度和同位素濃度。
將來自于受體溶液樣本、表面沖洗液、溶解的皮膚的每一樣本的一部分與5mL的閃爍液(ScintiVerse，F(xiàn)isher Scientific)混合。然后使用PackardLSC1900閃爍掃描計數(shù)器通過液體閃爍計數(shù)分析所有樣本的同位素含量。使用外標準猝滅校正曲線通過儀器將每分鐘計數(shù)(CPM)自動轉換成每分鐘衰變數(shù)(DPM)。以實驗測定的比活度值為基礎進行通量、皮膚含量、表面沖洗回收和質量平衡的計算。
將來自實施例4、5和6的所有樣本計數(shù)10分鐘，每個樣本一式兩份。在最后的計算中使用所有非給藥池樣本的平均本底。平均本底計數(shù)為52.9±12.5DPM。為了計算的目的，低于平均本底的任何樣本當作52.9DPM(以防止負的透過值)。
將來自實施例3的樣本計數(shù)5分鐘，每個樣本一式兩份。所用的平均本底等于水的本底，設為22.04DPM。
制備并檢測下列的受試制劑。
表1所評價制劑的組成

載體A是N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸的單鈉鹽(SNAC)。
載體B是8-(2-羥基苯甲?；被?-辛酸2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙酯。
在給藥后的預先選定的時間，除去全部受體溶液，用新鮮的受體溶液替換，儲存1mL的一份溶液用于后續(xù)的分析。將各份溶液與閃爍液混合并計數(shù)。
在收集最后的預定受體溶液后，用乙醇洗滌皮膚以從皮膚表面收集任何未被吸收的制劑。將皮膚小塊分成表皮和真皮。將每一塊分開的表皮和真皮與0.5mL的Soluene-350(Packard Chemical Co.)混合并在室溫溶解約48小時。一經(jīng)溶解，將這些樣本與閃爍液混合并計數(shù)。
在給定的時間段后，確定在表面(表面沖洗液)、表皮層、真皮層和接受池(穿過表皮層的量)的3H-色甘酸鹽與涂布的總量相比的百分數(shù)。
實施例3-制劑A和B的分析將制劑A和B涂布于1供體48小時。計算每一種制劑的比活度，發(fā)現(xiàn)每種制劑均沒有充分地攙入3H-色甘酸鹽。所以，在每一種制劑中攙入額外的放射標記的同位素并重新計算比活度。在初始給藥后四小時，用于每一種制劑的皮膚小塊用新攙入的制劑再次給藥。
獲得下列的結果表2平均通量(μg/cm2/hr)結果3H-色甘酸鹽研究#1總結單劑量涂布后，3H-色甘酸鹽通過人皮膚體外48小時的經(jīng)皮吸收(均值±SD，n＝1供體)。

*時間為取樣之間的中點。
該數(shù)據(jù)顯示于圖1。
表33H-色甘酸鹽質量平衡總結單劑量涂布后，3H-色甘酸鹽通過人皮膚體外48小時的經(jīng)皮吸收(n＝1供體)。均值±SD為涂布劑量的百分數(shù)和總的質量(μg)。

由于實施例3只包括制劑A和B，并由于皮膚小塊的重新給藥，沒有將這些結果用于在實施例9中顯示的總的計算。
實施例4-制劑A、B、C、D、E和F的第一次分析實施例4使用制劑A、B、C、D、E和F進行。受體溶液取樣時間為給藥后4、7、19、24、27和43小時。
表4平均通量(μg/cm2/hr)結果3H-色甘酸鹽研究單劑量涂布后，3H-色甘酸鹽通過人皮膚體外48小時的經(jīng)皮吸收(均值±SD，n＝1供體)。

*時間為取樣之間的中點。
這些結果顯示于圖2。
表5平均通量(ng/cm2/hr)結果3H-色甘酸鹽研究總結單劑量涂布后，3H-色甘酸鹽通過人皮膚的體外48小時經(jīng)皮吸收(均值±SD，n＝1供體)。

*時間為取樣之間的中點。
這些結果顯示于圖3。
表63H-色甘酸鹽質量平衡總結單劑量涂布后，3H-色甘酸鹽通過人皮膚體外48小時的經(jīng)皮吸收(n＝1供體)。均值±SD為涂布劑量的百分數(shù)和總的質量(ng)。

表73H-色甘酸鹽研究#2質量平衡總結單劑量涂布后，3H-色甘酸鹽通過人皮膚體外48小時的經(jīng)皮吸收(n＝1供體)。均值±SD為涂布劑量的百分數(shù)和總的質量(μg)。

實施例5-制劑A、B、C、D、E和F的第二次分析實施例5使用制劑A、B、C、D、E和F進行。取樣時間為給藥后6、12、24、27和43小時。
表8平均通量(μg/cm2/hr)結果3H-色甘酸鹽總結單劑量涂布后，3H-色甘酸鹽通過人皮膚體外48小時的經(jīng)皮吸收(均值±SD，n＝1供體)。

*時間為取樣之間的中點。
這些結果顯示于圖4。
表93H-色甘酸鹽質量平衡總結單劑量涂布后，3H-色甘酸鹽通過人皮膚體外48小時的經(jīng)皮吸收(n＝1供體)。均值±SD為涂布劑量的百分數(shù)和總的質量(μg)。

表10平均通量(μg/cm2/hr)結果3H-色甘酸鹽總結單劑量涂布后，3H-色甘酸鹽通過人皮膚體外48小時的經(jīng)皮吸收(均值±SD，n＝1供體)。

*時間為取樣之間的中點。
這些結果顯示于圖5。
表113H-色甘酸鹽質量平衡總結單劑量涂布后，3H-色甘酸鹽通過人皮膚體外48小時的經(jīng)皮吸收(n＝1供體)。均值±SD為涂布劑量的百分數(shù)和總的質量(ng)。

實施例6-制劑A、B、C和D2、E2和F2的分析實施例6用制劑A、B、C、D、E和F進行。兩個供體用于制劑A和B的評價，三個供體用于制劑C、D2、E2和F2的評價。制劑A、B和C的受體溶液取樣時間為給藥后0.5、2、4、6和8小時。在8小時時，表面沖洗這些池并收集皮膚小塊。制劑D2、E2和F2的取樣時間為給藥后0.5、2、4、6、8、12、24、32和48小時。在48小時時，表面沖洗這些池并收集皮膚小塊。
表12平均通量(μg/cm2/hr)結果3H-色甘酸鹽總結單劑量涂布后，3H-色甘酸鹽通過人皮膚體外8小時的經(jīng)皮吸收(均值±SE，n＝2或3個供體)。

*時間為取樣之間的中點。
這些結果顯示于圖6。
表133H-色甘酸鹽質量平衡總結單劑量涂布后，3H-色甘酸鹽體外8小時的經(jīng)皮吸收。
均值±SE為涂布劑量的百分數(shù)和總的質量(μg)。

表14平均通量(μg/cm2/hr)結果3H-色甘酸鹽總結單劑量涂布后，3H-色甘酸鹽通過人皮膚體外48小時的經(jīng)皮吸收(均值±SE，n＝3個供體)。

*時間為取樣之間的中點。
這些結果顯示于圖7。
表153H-色甘酸鹽質量平衡總結單劑量涂布后，3H-色甘酸鹽體外48小時的經(jīng)皮吸收。均值±SE為涂布劑量的百分數(shù)和總的質量(μg)。

實施例7——關于制劑A、B和C的實施例4-6的總結在圖8以及表16和17中，總結了實施例4-6中來自于制劑A、B和C的3H-色甘酸鹽的經(jīng)皮吸收的總的平均值的結果。當出現(xiàn)不同的取樣時間和研究持續(xù)時間時，內插數(shù)據(jù)以便確定經(jīng)歷相似持續(xù)時間的均值。
表16平均通量(μg/cm2/hr)結果3H-色甘酸鹽總的總結單劑量涂布后，3H-色甘酸鹽通過人皮膚體外8小時的經(jīng)皮吸收(均值±SE，n＝5個供體)。

*時間為取樣之間的中點。
這些數(shù)據(jù)顯示于圖8。
表173H-色甘酸鹽質量平衡總的總結單劑量涂布后，3H-色甘酸鹽體外48小時的經(jīng)皮吸收。均值±SE為涂布劑量的百分數(shù)和總的質量(μg)。

實施例8-制劑A、B、C的分析僅僅使用制劑A、B和C，在單個供體上進行研究。皮膚小塊的表面積從0.8增加到2.0cm2，涂布劑量從5μL增加至50μL。本研究的目的是觀察如果增加劑量和表面積，穿透是否增加。除此之外，通過HPLC法測定所選的接受溶液樣本中色甘酸鹽的含量。
由于低的質量平衡回收(＜90％)，在制劑A中進行了最后的有限的探索性研究，以進一步解釋所涂布劑量的去向。在該補充的分析中，對樣品池和研究系統(tǒng)中的其它組件進行了同位素含量的評價。
使用2.0cm2的池和50μL的劑量，用于測定來自制劑A、B和C的3H-色甘酸鹽的經(jīng)皮吸收，在圖9和10、表18和19中總結了結果(放射標記和非放射標記的色甘酸都作了測定)。
表18平均通量(μg/cm2/hr)結果3H-色甘酸鹽研究#5總結；通過HPLC進行分析單劑量涂布后，3H-色甘酸鹽通過人皮膚體外24小時的經(jīng)皮吸收(n＝1個供體，每個制劑有一個平行測定)。

*時間為取樣之間的中點。
這些數(shù)據(jù)顯示于圖9。
表19平均通量(μg/cm2/hr)結果3H-色甘酸鹽總結；通過液體閃爍計數(shù)進行分析單劑量涂布后，3H-色甘酸鹽通過人皮膚體外24小時的經(jīng)皮吸收(n＝1個供體，每個制劑有一個平行測定)。

*時間為取樣之間的中點。
這些數(shù)據(jù)顯示于圖10。
實施例9-概括的結果將來自實施例4-6的質量平衡結果進行平均，并顯示于下表。
表20結果的總結制劑A、B和C單劑量涂布后，3H-色甘酸鹽通過人皮膚體外8小時的經(jīng)皮吸收。均值±SE為涂布劑量的百分數(shù)

表21結果的總結制劑D、E和F單劑量涂布后，3H-色甘酸鹽通過人皮膚體外48小時的經(jīng)皮吸收。均值±SE為涂布劑量的百分數(shù)

表22結果的總結制劑D2、E2和F2單劑量涂布后，3H-色甘酸鹽通過人皮膚體外48小時的經(jīng)皮吸收。均值±SE為涂布劑量的百分數(shù)

以上提到的專利、專利申請、實驗方法和出版物均全文引入本文作為參考。
根據(jù)以上的詳細描述，本發(fā)明的許多變化形式對于本領域熟練技術人員而言是顯而易見的。所有這類明顯的變化均在所附權利要求的范圍之內。
權利要求
1.局部用的藥物組合物，包含(a)選自色甘酸、其可藥用鹽、其類似物和前述的任何組合的色甘酸組分，和(b)下式的傳送劑 式A或其鹽，其中Ar為苯基或萘基；Ar任選地被一個或多個-OH、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基取代；R7為C4-C20烷基、C4-C20鏈烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10鏈烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10鏈烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10鏈烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10鏈烯基)；R8為氫、C1至C4烷基、C2至C4鏈烯基、C1至C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基；R7任選地被C1至C4烷基、C2至C4鏈烯基、C1至C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、-OH、-SH、-CO2R9或其任何組合所取代；R9為氫、C1至C4烷基或C2至C4鏈烯基；且R7任選地被氧、氮、硫或其任何組合所中斷。
2.權利要求1的藥物組合物，其中傳送劑為N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸或其鹽。
3.權利要求2的藥物組合物，其中傳送劑為SNAC。
4.權利要求1的藥物組合物，其中傳送劑為SNAD。
5.權利要求1的藥物組合物，其中R7為C8-C20烷基、C8-C20鏈烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10鏈烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10鏈烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10鏈烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10鏈烯基)。
6.權利要求5的藥物組合物，其中R7為C8-C20烷基或C8-C20鏈烯基。
7.局部用的藥物組合物，包含(a)選自色甘酸、其可藥用鹽、其類似物和前述的任何組合的色甘酸組分，和(b)下式的傳送劑 式B或其鹽，其中R1、R2、R3和R4獨立地是H、-OH、鹵素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基、-C(O)R8、-NO2、-NR9R10或-N+R9R10R11(R12)-；R5為H、-OH、-NO2、鹵素、-CF3、-NR14R15、-N+R14R15R16(R13)-、酰胺、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲或-C(O)R18；R5任選地被鹵素、-OH、-SH或-COOH取代；R5任選地被O、N、S或-C(O)-中斷；R6是C1-C12亞烷基、C2-C12亞鏈烯基或亞芳基；R6任選地被C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基、-OH、-SH、鹵素、-NH2或-CO2R8取代；R6任選地被O或N中斷；R7為單鍵或亞芳基；R7任選地被-OH、鹵素、-C(O)CH3、-NR10R11或-N+R10R11R12(R13)-取代；R8各自獨立地為H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基或-NH2；R9、R10、R11和R12獨立地是H或C1-C10烷基；R13是鹵離子、氫氧根、硫酸根、四氟硼酸根或磷酸根；R14、R15和R16獨立地是H、C1-C10烷基、-COOH取代的C1-C10烷基、C2-C12鏈烯基、-COOH取代的C2-C12鏈烯基或-C(O)R17；R17為-OH、C1-C10烷基或C2-C12鏈烯基；且R18為H、C1-C6烷基、-OH、-NR14R15或N+R14R15R16(R13)-。
8.局部用的藥物組合物，包含(a)選自色甘酸、其可藥用鹽、其類似物和前述的任何組合的色甘酸組分，和(b)下式的傳送劑 式C或其鹽，其中R1、R2、R3、R4和R5獨立地是H、-CN、-OH、-OCH3或鹵素，R1、R2、R3、R4和R5至少其中之一為-CN；且R6為C1-C12直鏈或支鏈亞烷基、C1-C12直鏈或支鏈亞鏈烯基、C1-C12直鏈或支鏈亞芳基、烷基(亞芳基)或芳基(亞烷基)。
9.局部用的藥物組合物，包含(a)選自色甘酸、其可藥用鹽、其類似物和前述的任何組合的色甘酸組分，和(b)包含通過選自-NHC(O)NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OOC-、-COO-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2NHC(O)O-、-OC(O)NHCH2-、-CH2NHCOCH2O-、-OCH2C(O)NHCH2-、-NHC(O)CH2O-、-OCH2C(O)NH-、-NH-、-O-和碳-碳鍵的連接基結合到修飾的氨基酸或其衍生物上的聚合物的聚合物型傳送劑。
10.權利要求4的藥物組合物，其中聚合物型傳送劑包含具有下列結構的修飾的氨基酸 式D其通過-COO基團結合于具有衍生于聚乙二醇的單體的聚合物。
11.權利要求10的藥物組合物，其中的聚合物具有下式的結構-CH2CH2O(CH2CH2O)xCH2CH2O-Y，其中x為從1至14；且Y為H或CH3。
12.權利要求11的藥物組合物，其中x為從1至5。
13.權利要求12的藥物組合物，其中的傳送劑為8-(2-羥基苯甲?；被?-辛酸2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙酯。
14.上述權利要求中的任何一項的組合物，其中的色甘酸組分為色甘酸鈉。
15.局部施用組合物，包含(A)前述權利要求中的任何一項的藥物組合物；和(B)(a)賦形劑，(b)乳膏，(c)軟膏基質，(d)粘度構造劑，(e)潤濕劑，(f)防腐劑，(g)給藥溶媒，或(h)其任何組合。
16.權利要求15的施用組合物，其以乳膏、軟膏、凝膠、混懸液或溶液的形式存在。
17.權利要求15的施用組合物，還包含抗變應性藥物、糖皮質激素或皮質類固醇。
18.給需要其的患者施用有效量的色甘酸組分的方法，包括局部施用上述權利要求中的任何一項的組合物的步驟。
19.在需要其的患者中治療皮膚病癥的方法，包括給患者局部施用有效量的上述權利要求中的任何一項的組合物的步驟。
20.權利要求14的方法，其中的皮膚病癥是特應性皮炎。
全文摘要
本發(fā)明提供了局部用的組合物，包含(a)至少一種傳送劑化合物，和(b)色甘酸組分。也提供了治療的方法和制備局部用的組合物的方法。
文檔編號C07C235/46GK1968704SQ200580019370
公開日2007年5月23日 申請日期2005年5月19日 優(yōu)先權日2004年5月19日
發(fā)明者劉浦春, S·丁, E·阿比特, M·M·戈爾德貝格 申請人:愛密斯菲爾科技公司