專利名稱：漿果赤霉素Ⅲ化合物的簡(jiǎn)易合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種漿果赤霉素III化合物的合成方法。這些化合物可以用作合成紫杉醇類化合物(taxoid)的前體。本發(fā)明還涉及合成漿果赤霉素III化合物中間體的方法。
背景技術(shù)：
人們對(duì)紫杉烷二類萜(taxane diterpenoid)或者紫杉醇類化合物具有濃厚的興趣，這是因?yàn)榇思易逯械膬煞N化合物，即天然產(chǎn)物紫杉醇(paclitaxel)(TaxolTM，1)和其半合成類似物多烯紫杉醇(docetaxel)(TaxotereTM，2)，具有有效的抗腫瘤活性。
紫杉醇最早從短葉紫杉樹(shù)(pacific yew tree)(短葉紫杉屬(Taxusbrevifolia))的樹(shù)皮中分離得到，產(chǎn)率極低。隨后，報(bào)道了由較為易得的天然產(chǎn)物10-脫乙酰漿果赤霉素III(3)合成紫杉醇的半合成路線。
為了合成紫杉醇類化合物，單獨(dú)合成C-13側(cè)鏈并且將其連接至適當(dāng)改性的漿果赤霉素，即10-脫乙酰漿果赤霉素III(3)的衍生物，其中對(duì)C-7和C-10羥基進(jìn)行選擇性保護(hù)，使得用于連接的唯一位置是通過(guò)C-13羥基。用于C-7羥基的保護(hù)基通常為三乙基甲硅烷基(triethylsilyl，TES)，同時(shí)C-10位被保護(hù)成其乙酸酯，從而得到7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III(5)。
在10-脫乙酰漿果赤霉素(deacetylbaccatin)III(3)中，位阻(stericallyhindered)叔C-1羥基的活性最低，其次是C-13羥基。C-7羥基更易于接近，并且因此其活性高于C-10羥基。
如Denis等人(J.Am.Chem.Soc.，1988，110，5917)所報(bào)道，由于C-7位的羥基具有更高的反應(yīng)性，因此將10-脫乙酰漿果赤霉素III(3)轉(zhuǎn)化為漿果赤霉素III(4)或者7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III(5)的嘗試指向了首先保護(hù)C-7位的羥基，通常將其保護(hù)為三乙基甲硅烷基醚的形式。隨后在C-10位進(jìn)行?；８鶕?jù)該報(bào)道，其中使用了過(guò)量的三乙基氯硅烷和吡啶。將C-7羥基保護(hù)成其三乙基甲硅烷基醚的反應(yīng)時(shí)間為20小時(shí)，將C-10羥基保護(hù)成其乙酸酯的反應(yīng)時(shí)間為48小時(shí)。
Bastart等人(WO 95/26967)報(bào)道了一種類似方法，該報(bào)道利用較低的溫度(5℃)和甚至更長(zhǎng)的時(shí)間(40小時(shí))將C-7羥基保護(hù)為其三乙基甲硅烷基醚，報(bào)道稱C-10羥基的?；瘯r(shí)間為48小時(shí)。
另一種兩步法(US2002/0087013 A1)中，在0℃下使用三乙基氯硅烷和咪唑的二甲基甲酰胺溶液，在第一步中形成三乙基甲硅烷基醚，隨后進(jìn)行色譜提純。在-40℃下進(jìn)行隨后的乙酰化步驟，然后再進(jìn)行色譜提純，得到7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III(5)。
Sisti等人(US 5,914,411)和Holton等人(Tetrahedron Lett.，1998，39，2883)還報(bào)道了7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III(5)的另一種制備方法。在這些方法中，首先對(duì)C-10位進(jìn)行選擇性?；?，隨后對(duì)C-7羥基進(jìn)行保護(hù)。然而，這些方法具有以下缺點(diǎn)，包括a)需要兩步反應(yīng)，同時(shí)在每步之后要進(jìn)行純化，b)反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，和c)可能會(huì)不期望地將三乙基甲硅烷基同時(shí)加入到C-7和C-10位。
由此，迄今為止所述的所有在10-脫乙酰漿果赤霉素III(3)的C-7和C-10位加入適當(dāng)保護(hù)基的方法都涉及反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、使用過(guò)量試劑、嚴(yán)格控制溫度、或者多個(gè)反應(yīng)和純化步驟，并且可能會(huì)產(chǎn)生不期望的副產(chǎn)物，使得工藝方法繁瑣、成本遞增。
發(fā)明內(nèi)容
據(jù)此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種將由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物轉(zhuǎn)化為由式(A)所表示的C-7保護(hù)的漿果赤霉素III化合物的新的、實(shí)用的、可衡量的(scalable)、低成本的方法，該方法易于用在紫杉醇、多烯紫杉醇以及其它紫杉醇類化合物的半合成商業(yè)化生產(chǎn)工藝中。其它紫杉醇類化合物包括含有多種R基團(tuán)的紫杉醇類化合物，其中，所述R基團(tuán)包括取代苯基或者雜環(huán)。所述R基團(tuán)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知，并且可以在例如US 5,728,725和6,340,701中看到，其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。
本發(fā)明的另一目的是提供一種將由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物轉(zhuǎn)化為由式(C)所表示的C-7保護(hù)的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物的新的、實(shí)用的、可衡量的、低成本的方法，其中，由式(C)所表示的化合物隨后可以轉(zhuǎn)化為由式(A)所表示的C-7保護(hù)的漿果赤霉素III化合物。
本發(fā)明的這些以及其它目的通過(guò)提供一種由式(A)所表示的C-7保護(hù)的漿果赤霉素III化合物的合成方法而得到實(shí)現(xiàn)，該方法包括在仲胺和含氮化合物存在下，使由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物與保護(hù)劑和?；瘎┓磻?yīng)。所述含氮化合物選自含氮雜環(huán)或者三烷基胺，如下所詳述。
其中，PG1表示保護(hù)劑的有機(jī)殘基，PG2表示?；瘎┑挠袡C(jī)殘基，R表示未取代或者取代的芳基或者雜環(huán)基團(tuán)。
R所表示的芳基優(yōu)選為由下式所表示的基團(tuán) 其中，R′可以相同或不同，并且各自表示H、吸電子基團(tuán)或者給電子基團(tuán)，n表示0或者1～3的整數(shù)。所述芳基更優(yōu)選為苯基或者取代苯基。
優(yōu)選地，由R′所表示的吸電子基團(tuán)選自由-F、-NO2、-CN、-Cl、-CHF2和-CF3所組成的組中，由R′所表示的給電子基團(tuán)選自由-NR7R8和-OR9所組成的組中，其中，R7和R8相同或者不同并且各自表示具有1～10個(gè)碳原子的直鏈烷基、具有3～10個(gè)碳原子的支鏈烷基或環(huán)烷基、或者具有6～10個(gè)碳原子的未取代或者取代芳基，R9表示具有1～10個(gè)碳原子的直鏈烷基、或者具有3～10個(gè)碳原子的支鏈烷基或者環(huán)烷基。
優(yōu)選地，R7和R8相同或不同，并且各自表示具有1～4個(gè)碳原子的直鏈烷基、或者具有3～4個(gè)碳原子的支鏈烷基或者環(huán)烷基。還優(yōu)選R7和R8相同，并且表示具有1～10個(gè)碳原子的直鏈烷基、具有3～10個(gè)碳原子的支鏈烷基或者環(huán)烷基、或者具有6～10個(gè)碳原子的未取代或者取代芳基。此外，更優(yōu)選地，取代基-NR7R8選自由二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二丁基氨基所組成的組中，其中，丙基部分表示正丙基或者異丙基，丁基部分表示正丁基、仲丁基、叔丁基或者異丁基。更優(yōu)選地，R′為-OCH3或者氯。
由R所表示的芳基優(yōu)選為苯基或者取代苯基，比如甲氧苯基、二甲氧苯基或者氯代苯基，并且更優(yōu)選由下式表示 由R表示的雜環(huán)基團(tuán)為具有1～2個(gè)雜原子的3～7元環(huán)，所述雜原子選自由氧、氮和硫所組成的組中。其實(shí)例包括呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基和噁唑基。優(yōu)選R所表示的雜環(huán)基團(tuán)為呋喃基或者噻吩基。更優(yōu)選地，由R所表示的雜環(huán)基團(tuán)由下式表示 PG1優(yōu)選為三烷基甲硅烷基。PG2優(yōu)選為酰基。更優(yōu)選地，PG1為三乙基甲硅烷基，PG2為乙?；Ｋ鐾榛梢韵嗤蛘卟煌?，并且選自甲基、乙基、丙基或者丁基，其中，丙基部分表示正丙基或者異丙基，丁基部分表示正丁基、仲丁基、叔丁基或者異丁基。
在本發(fā)明中，所述保護(hù)劑優(yōu)選為有機(jī)硅烷化合物，并且更優(yōu)選為由式(R″)3SiX所表示的有機(jī)硅烷化合物，其中，R″可以相同或者不同，并且各自獨(dú)立地表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或者叔丁基，X表示離去基團(tuán)。由X所表示的離去基團(tuán)優(yōu)選為鹵素原子、甲苯磺酸酯(tosylate)、甲磺酸酯(mesylate)或者三氟甲磺酸酯。所述保護(hù)劑最優(yōu)選為三乙基氯硅烷。
在本發(fā)明中，優(yōu)選所述酰化劑選自由酰鹵和酸酐(acyl anhydride)所組成的組中。更優(yōu)選地，所述酰化劑選自由乙酰氯和乙酸酐所組成的組中。所述?；瘎┳顑?yōu)選為乙酸酐。
在本發(fā)明中，優(yōu)選所述仲胺選自由咪唑或者取代咪唑所組成的組中，并且更優(yōu)選為咪唑。
在本發(fā)明中，所述含氮化合物優(yōu)選為無(wú)水含氮化合物，并且還優(yōu)選選自三烷基胺或者含氮雜環(huán)，優(yōu)選為吡啶。
合適的三烷基胺的實(shí)例包括三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、三正丙胺和三正丁胺。
合適的含氮雜環(huán)的實(shí)例包括未取代或者取代吡啶，比如2-甲基吡啶、3-甲基吡啶和4-甲基吡啶；和未取代或者取代吡嗪，比如甲基吡嗪。
根據(jù)本發(fā)明，基于由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物的量，所述保護(hù)劑的量?jī)?yōu)選為約2當(dāng)量。基于由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物的量，所述酰化劑的量?jī)?yōu)選為約1～20當(dāng)量?；谟墒?B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物的量，所述仲胺的量?jī)?yōu)選為約2～6當(dāng)量。對(duì)于每0.1克由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物，所述含氮化合物的量?jī)?yōu)選為約0.5毫升。
該反應(yīng)在環(huán)境氣氛和環(huán)境溫度下平穩(wěn)地進(jìn)行。該方法還可以在干燥氣氛下進(jìn)行。該方法基本上在小于約5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)完成。
本發(fā)明還提供了一種由式(C)所表示的C-7保護(hù)的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物的合成方法，該方法包括在仲胺和含氮化合物存在下，使式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物與保護(hù)劑反應(yīng)。所述含氮化合物選自含氮雜環(huán)或者三烷基胺，如以下所詳述。
其中，PG1表示所述保護(hù)劑的有機(jī)殘基，R表示未取代或者取代的芳基或者雜環(huán)基團(tuán)。
優(yōu)選地，由R所表示的芳基為由下式所表示的基團(tuán) 其中，R′可以相同或者不同并且各自表示H、吸電子基團(tuán)或者給電子基團(tuán)，n表示0或者1～3的整數(shù)。更優(yōu)選地，由R所表示的芳基為苯基或者取代苯基。
優(yōu)選地，由R′所表示的吸電子基團(tuán)選自由-F、-NO2、-CN、-Cl、-CHF2和-CF3所組成的組中，由R′所表示的給電子基團(tuán)選自由-NR7R8和-OR9所組成的組中，其中，R7和R8相同或不同并且各自表示具有1～10個(gè)碳原子的直鏈烷基、具有3～10個(gè)碳原子的支鏈烷基或者環(huán)烷基、或者具有6～10個(gè)碳原子的未取代或者取代芳基，R9表示具有1～10個(gè)碳原子的直鏈烷基、或者具有3～10個(gè)碳原子的支鏈烷基或者環(huán)烷基。
優(yōu)選地，R7和R8相同或者不同，并且各自表示具有1～4個(gè)碳原子的直鏈烷基、或者具有3～4個(gè)碳原子的支鏈烷基或者環(huán)烷基。還優(yōu)選R7和R8相同，并且表示具有1～10個(gè)碳原子的直鏈烷基、具有3～10個(gè)碳原子的支鏈烷基或者環(huán)烷基、或者具有6～10個(gè)碳原子的未取代或者取代芳基。此外，更優(yōu)選地，所述取代基-NR7R8選自由二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二丁基氨基所組成的組中，其中，丙基部分表示正丙基或者異丙基，丁基部分表示正丁基、仲丁基、叔丁基或者異丁基。R′更優(yōu)選為-OCH3或者氯。
由R所表示的芳基優(yōu)選為苯基或者取代苯基，比如甲氧苯基、二甲氧苯基或者氯代苯基，并且更優(yōu)選由下式表示 由R所表示的雜環(huán)基團(tuán)為具有1～2雜原子的3～7元環(huán)，所述雜原子選自由氧、氮和硫所組成的組中。其實(shí)例包括呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基和噁唑基。由R所表示的雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選為呋喃基或者噻吩基。更優(yōu)選地，由R所表示的雜環(huán)基團(tuán)由下式表示 PG1優(yōu)選為三烷基甲硅烷基。PG1更優(yōu)選為三乙基甲硅烷基。所述烷基相同或者不同，并且選自甲基、乙基、丙基或者丁基，其中，丙基部分表示正丙基或者異丙基，丁基部分表示正丁基、仲丁基、叔丁基或者異丁基。
在本發(fā)明中，保護(hù)劑優(yōu)選為有機(jī)硅烷化合物，并且更優(yōu)選為由式(R″)3SiX所表示的有機(jī)硅烷化合物，其中，R″可以相同或者不同，并且各自獨(dú)立地表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或者叔丁基，x表示離去基團(tuán)。由X所表示的離去基團(tuán)優(yōu)選為鹵素原子、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或者三氟甲磺酸酯。所述保護(hù)劑最優(yōu)選為三乙基氯硅烷(chlorotriethylsilane)。
在本發(fā)明中，優(yōu)選所述仲胺選自由咪唑和取代咪唑所組成的組中，并且更優(yōu)選為咪唑。
在本發(fā)明中，所述含氮化合物優(yōu)選為無(wú)水含氮化合物并且選自三烷基胺或者含氮雜環(huán)，優(yōu)選為吡啶。
合適的三烷基胺的實(shí)例包括三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、三正丙胺和三正丁胺。
合適的含氮雜環(huán)的實(shí)例包括未取代或者取代吡啶，如2-甲基吡啶、3-甲基吡啶和4-甲基吡啶；和未取代或者取代吡嗪，如甲基吡嗪。
根據(jù)本發(fā)明，基于由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物的量，所述保護(hù)劑的量?jī)?yōu)選為約2當(dāng)量。基于由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物的量，所述仲胺的量?jī)?yōu)選為約2～6當(dāng)量。相對(duì)于每0.1克由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物，所述含氮化合物的量?jī)?yōu)選為約0.5毫升。
該反應(yīng)在環(huán)境氣氛和環(huán)境溫度下平穩(wěn)地進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的方法還可以在干燥氣氛下進(jìn)行。所述方法基本上在小于約20分鐘的時(shí)間內(nèi)完成。
圖1表明了式(B)的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物向式(A)的C-7保護(hù)的漿果赤霉素III化合物的轉(zhuǎn)化。在式A和B中，PG1表示保護(hù)劑的有機(jī)殘基，PG2表示?；瘎┑挠袡C(jī)殘基，R表示未取代或者取代的芳基或者雜環(huán)基團(tuán)；圖2表明了式(B)的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物向式(C)的C-7保護(hù)的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物的轉(zhuǎn)化。在式B和C中，PG1表示保護(hù)劑的有機(jī)殘基，R表示未取代或者取代的芳基或者雜環(huán)基團(tuán)；圖3表明了10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物(3a-d)向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III化合物(5a-d)的轉(zhuǎn)化；圖4(a)表明了由2-去苯甲?；?2-(2-噻吩甲?；?10-脫乙酰漿果赤霉素III(6)合成7-三乙基甲硅烷基-2-去苯甲?；?2-(2-噻吩甲酰基)漿果赤霉素III(7)；圖4(b)表明了由2-去苯甲酰基-2-(3-呋喃甲?；?10-脫乙酰漿果赤霉素III(8)合成7-三乙基甲硅烷基-2-去苯甲酰基-2-(3-呋喃甲?；?漿果赤霉素III(9)；圖5表明了10-脫乙酰漿果赤霉素III及其衍生物(3a-d)向7-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰漿果赤霉素III及其衍生物(3e-h)的轉(zhuǎn)化。
圖6(a)表明了由2-去苯甲?；?2-(2-噻吩甲酰基)-10-脫乙酰漿果赤霉素III(6a)合成7-三乙基甲硅烷基-2-去苯甲?；?2-(2-噻吩甲酰基)-10-脫乙酰漿果赤霉素III(7a)；圖6(b)表明了由2-去苯甲酰基-2-(3-呋喃甲酰基)-10-脫乙酰漿果赤霉素III(8a)合成7-三乙基甲硅烷基-2-去苯甲?；?2-(3-呋喃甲?；?-10-脫乙酰漿果赤霉素III(9a)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供了由式(B)的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物一步合成式(A)的C-7保護(hù)的漿果赤霉素III化合物的方法(圖1)，該方法不需要對(duì)任何中間體進(jìn)行純化。本發(fā)明還提供了式(C)的C-7保護(hù)的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物的改進(jìn)的合成方法(圖2)。根據(jù)在此所述的方法或者公開(kāi)的方法，式(C)的C-7保護(hù)的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物隨后可以轉(zhuǎn)化為由式(A)所表示的C-7保護(hù)的漿果赤霉素III化合物，比如在Denis等人，J.Am.Chem.Soc.，1988，110，5917、WO 95/26967和US 2002/0087013 A1中所述的那些方法，其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。
本發(fā)明的關(guān)鍵特征是，在含氮化合物存在下，將仲胺加入到反應(yīng)混合物中，這會(huì)極大地促進(jìn)反應(yīng)。與任何先前公開(kāi)的方法相比，該反應(yīng)在更短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行，并且以高產(chǎn)率制得所要的產(chǎn)物。例如，式(B)的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物向式(C)的7-保護(hù)的醚化合物的轉(zhuǎn)化在小于約20分鐘的時(shí)間內(nèi)以定量產(chǎn)率完成。將式(B)的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物轉(zhuǎn)化為式(A)的C-7保護(hù)的漿果赤霉素III化合物的一步法也以定量產(chǎn)率進(jìn)行，并且在小于5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)完成。然而，該反應(yīng)可以攪拌過(guò)夜，不會(huì)形成可觀察到的量的副產(chǎn)物。
整個(gè)方法可以在環(huán)境溫度(ambient temperature)下進(jìn)行，不需要冷卻或者加熱。通常，“環(huán)境溫度”為約15～35℃，優(yōu)選為約20～30℃，并且包括通常為約20～25℃的室溫(room temperature)。
該方法易于進(jìn)行衡量。在此所述的方法可以在環(huán)境氣氛下平穩(wěn)地進(jìn)行，例如不需要使用氬氣氣氛或者氮?dú)鈿夥?。該反?yīng)還可以在干燥氣氛下進(jìn)行，比如在氬氣氣氛或者氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行。根據(jù)需要，本領(lǐng)于熟練的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道進(jìn)行整個(gè)方法的適當(dāng)溫度和條件。
在結(jié)構(gòu)式(A)、(B)和(C)中，R表示未取代或者取代的芳基或者雜環(huán)基團(tuán)。由R表示的芳基的實(shí)例包括由下式所表示的化合物 其中，R′可以相同或者不同，并且各自表示H、吸電子基團(tuán)或者給電子基團(tuán)，n表示0或者1～3的整數(shù)。R優(yōu)選為苯基或者取代苯基。
R′所表示的吸電子基團(tuán)的實(shí)例包括-F、-NO2、-CN、-Cl、-CHF2和-CF3。所述給電子基團(tuán)的實(shí)例包括-NR7R8和-OR9，其中，R7和R8相同或者不同，并且各自表示具有1～10個(gè)碳原子的直鏈烷基、具有3～10個(gè)碳原子的支鏈烷基或者環(huán)烷基、或者具有6～10個(gè)碳原子的未取代或者取代芳基，R9表示具有1～10個(gè)碳原子的直鏈烷基、或者具有3～10個(gè)碳原子的支鏈烷基或者環(huán)烷基。R7和R8還優(yōu)選為具有1～4個(gè)碳原子的直鏈烷基、或者具有3～4個(gè)碳原子的支鏈烷基或者環(huán)烷基。優(yōu)選R7和R8相同，并且表示具有1～10個(gè)碳原子的直鏈烷基、具有3～10個(gè)碳原子的支鏈烷基或者環(huán)烷基、或者具有6～10個(gè)碳原子的未取代或者取代芳基。-NR7R8的優(yōu)選實(shí)例包括二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二丁基氨基，其中，丙基部分表示正丙基或者異丙基，丁基部分表示正丁基、仲丁基、叔丁基或者異丁基。R′優(yōu)選為-OCH3或者氯。
由R所表示的芳基優(yōu)選為苯基或者取代苯基，比如甲氧苯基、二甲氧苯基或者氯代苯基，并且更優(yōu)選由下式所表示 由R所表示的雜環(huán)基團(tuán)是具有1～2個(gè)雜原子的3～7元環(huán)。雜原子的實(shí)例包括氧、氮和硫。由R所表示的雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基和噁唑基。由R所表示的雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選為噻吩基或者呋喃基，更優(yōu)選為2-噻吩基或3-噻吩基、或者3-呋喃基。
具有不同C-2取代基的10-脫乙酰漿果赤霉素III類似物(例如由式(B)所表示的化合物，其中R為3-甲氧苯基、2，5-二甲氧苯基、3-氯苯基、2-噻吩基和3-呋喃基)可以根據(jù)如先前I.Ojima等人，BioOrg.Med.Chem Lett.，9；3423-3428，1999，和E.Baloglu等人，BioOrg.Med.Chem.，11；1557-1568，2003中所述的方法進(jìn)行制備。Ojima等人和Baloglu等人公開(kāi)的全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。其它類似物可以通過(guò)類似的方法進(jìn)行制備，這容易由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員確定。
根據(jù)本發(fā)明，由式(A)所表示的C-7保護(hù)的漿果赤霉素III化合物的合成方法包括在仲胺和選自三烷基胺或者含氮雜環(huán)的含氮化合物存在下，使由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物與保護(hù)劑和?；瘎┓磻?yīng)，所述含氮雜環(huán)選自由未取代或者取代吡啶和未取代或者取代吡嗪所組成的組中。
其中，PG1表示保護(hù)劑的有機(jī)殘基，PG2表示酰化劑的有機(jī)殘基，R表示未取代或者取代的芳基、或者雜環(huán)基團(tuán)。
更具體地，將選定量的式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物溶于含有含氮化合物的溶劑中。所述含氮化合物最好是無(wú)水含氮化合物。然后，將仲胺加入到該溶液中，隨后依次加入保護(hù)劑和?；瘎Ｔ诖朔椒ㄖ?，優(yōu)選相對(duì)于每0.1克由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物，使用約0.5毫升含氮化合物。還優(yōu)選基于由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物的量，使用約2當(dāng)量的保護(hù)劑。當(dāng)使用的保護(hù)劑低于約2當(dāng)量時(shí)，C-7保護(hù)可能不完全。當(dāng)使用的保護(hù)劑多于約2當(dāng)量時(shí)，可以觀察到多重保護(hù)(multi-protected)的產(chǎn)物?；谟墒?B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物的量，仲胺的量?jī)?yōu)選為約2～6當(dāng)量，并且基于由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物的量，?；瘎┑牧?jī)?yōu)選為約1～20當(dāng)量。優(yōu)選使用約6當(dāng)量的仲胺和約15當(dāng)量的酰化劑。使用的?；瘎┑牧靠梢栽黾又粮哌_(dá)約20當(dāng)量，不會(huì)有副產(chǎn)物形成。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道，可以根據(jù)需要加入適當(dāng)?shù)娜軇?，比如四氫呋喃、醚?，2-乙二醇二甲醚或者二氧雜環(huán)乙烷。
該反應(yīng)獲得了優(yōu)良的產(chǎn)率，C-7位的三乙基甲硅烷基化的產(chǎn)率最低為95％，C-10羥基的酰基化的產(chǎn)率為90～95％。
合適的保護(hù)劑為有機(jī)硅烷化合物。保護(hù)劑的實(shí)例包括由式(R″)3SiX所表示的有機(jī)硅烷化合物，其中，R″可以相同或者不同，并且各自獨(dú)立地表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或者叔丁基，X表示離去基團(tuán)。由X所表示的離去基團(tuán)優(yōu)選為鹵素原子、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或者三氟甲磺酸酯。所述保護(hù)劑優(yōu)選為三烷基氯化硅(trialkylsilyl chloride)、三烷基甲硅烷基甲苯磺酸酯、三烷基甲硅烷基甲磺酸酯和三烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，并且更優(yōu)選為三乙基氯硅烷。
所述酰化劑的實(shí)例包括酰鹵和酸酐。所述?；瘎﹥?yōu)選為乙酰氯或者乙酸酐。所述?；瘎└鼉?yōu)選為乙酸酐。
PG1優(yōu)選為三烷基甲硅烷基。所述烷基可以相同或者不同，并且選自甲基、乙基、丙基或者丁基，其中，丙基部分表示正丙基或者異丙基，丁基部分表示正丁基、仲丁基、叔丁基或者異丁基。PG2優(yōu)選為?；８鼉?yōu)選地，PG1為三乙基甲硅烷基，PG2為乙酰基。
所述仲胺的實(shí)例包括咪唑和取代咪唑。所述仲胺優(yōu)選為咪唑。根據(jù)本文的教導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以應(yīng)用其它仲胺，比如未取代或者取代的吡唑、三唑或者四唑。
所述含氮化合物的實(shí)例包括三烷基胺和含氮雜環(huán)，比如未取代或者取代的吡啶、或者未取代或者取代的吡嗪。
在所述三烷基胺中，烷基可以相同或者不同并且選自甲基、乙基、丙基或者丁基，其中，丙基可以為正丙基或者異丙基，丁基可以為正丁基、仲丁基、叔丁基或者異丁基。
合適的三烷基胺的實(shí)例包括三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、三正丙胺和三正丁胺。
合適的含氮雜環(huán)的實(shí)例包括未取代或者取代的吡啶，如2-甲基吡啶、3-甲基吡啶和4-甲基吡啶；和未取代或者取代的吡嗪，如甲基吡嗪。
所述含氮化合物優(yōu)選為吡啶。
本發(fā)明還提供了一種由式(C)所表示的C-7保護(hù)的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物的合成方法，該方法包括在仲胺和選自三烷基胺(例如三乙胺)或者含氮雜環(huán)的含氮化合物存在下，使由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物與保護(hù)劑反應(yīng)，所述含氮雜環(huán)選自未取代或者取代的吡啶、或者未取代或者取代的吡嗪， 其中，PG1表示保護(hù)劑的有機(jī)殘基，R表示未取代或者取代的芳基或者雜環(huán)基團(tuán)。
更具體地，將選定量的由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物溶于含有含氮化合物的溶劑中。所述含氮化合物最好是無(wú)水含氮化合物。然后，將仲胺加入到上述溶液中，隨后加入保護(hù)試劑。在此方法中，優(yōu)選相對(duì)于每0.1克由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物，使用約0.5毫升含氮化合物。還優(yōu)選基于由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物的量，使用約2當(dāng)量的保護(hù)劑。當(dāng)使用的保護(hù)劑低于約2當(dāng)量時(shí)，C-7保護(hù)可能不完全。當(dāng)使用的保護(hù)劑多于約2當(dāng)量時(shí)，可以觀察到多重保護(hù)的產(chǎn)物。基于式(B)的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物的量，所述仲胺的量?jī)?yōu)選為約2～6當(dāng)量。還優(yōu)選使用約6當(dāng)量的仲胺。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道，可以根據(jù)需要加入適當(dāng)?shù)娜軇?，比如四氫呋喃、醚?，2-乙二醇二甲醚或者二氧雜環(huán)乙烷。
合適的保護(hù)劑為有機(jī)硅烷化合物。保護(hù)劑的實(shí)例包括由式(R″)3SiX所表示的有機(jī)硅烷化合物，其中R″可以相同或者不同，并且各自獨(dú)立地表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或者叔丁基，X表示離去基團(tuán)。由X表示的離去基團(tuán)優(yōu)選為鹵素原子、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或者三氟甲磺酸酯。所述保護(hù)劑優(yōu)選為三烷基氯化硅、三烷基甲硅烷基甲苯磺酸酯、三烷基甲硅烷基甲磺酸酯和三烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，并且更優(yōu)選為三乙基氯硅烷。
所述仲胺的實(shí)例包括咪唑和取代咪唑。所述仲胺優(yōu)選為咪唑。根據(jù)本文的教導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以應(yīng)用其它仲胺，比如未取代或者取代的吡唑、三唑或者四唑。
所述含氮化合物的實(shí)例包括三烷基胺和含氮雜環(huán)，如未取代或者取代的吡啶、或者未取代或者取代的吡嗪。
在所述三烷基胺中，烷基可以相同或者不同并且選自甲基、乙基、丙基或者丁基，其中，丙基可以為正丙基或者異丙基，丁基可以為正丁基、仲丁基、叔丁基或者異丁基。
合適的三烷基胺的實(shí)例包括三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、三正丙胺和三正丁胺。
合適的含氮雜環(huán)的實(shí)例包括未取代或者取代的吡啶，如2-甲基吡啶、3-甲基吡啶和4-甲基吡啶；和未取代或者取代的吡嗪，如甲基吡嗪。
所述含氮化合物優(yōu)選為吡啶。
本發(fā)明將在下文實(shí)施例中得到進(jìn)一步說(shuō)明。然而，本發(fā)明并不限于此。除非另作說(shuō)明，在此所述的所有百分比和比例都是基于由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物的量的摩爾百分比或者摩爾比例。
在此和以下實(shí)施例中引用的所有參考文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容都在此引入作為參考。
實(shí)施例實(shí)施例17-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III(5a，圖3)的合成。
在約20～25℃下，將10-脫乙酰漿果赤霉素III(3a)(0.1克，0.18毫摩)溶于吡啶(0.5毫升)中。沒(méi)有使用氬氣氣氛或者氮?dú)鈿夥?。在約20～25℃下將咪唑(0.074克，1.08毫摩)加入到上述反應(yīng)混合物中，隨后逐滴加入三乙基氯硅烷(0.06毫升，0.36亳摩)。在約20～25℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，隨后用乙酸酐(0.37毫升，3.9毫摩)進(jìn)行處理。該反應(yīng)在4小時(shí)內(nèi)完成，得到期望的產(chǎn)物(5a)。
實(shí)施例27-三乙基甲硅烷基-2-去苯甲?；?2-(2，5-二甲氧基苯甲?；?漿果赤霉素III(5b，圖3)的合成用咪唑(0.675克，9.93毫摩)處理2-去苯甲?；?2-(2，5-二甲氧基苯甲?；?-10-脫乙酰漿果赤霉素III(3b)(1.50克，2.48毫摩)的吡啶(7毫升)溶液，隨后用三乙基氯硅烷(0.830毫升，4.97毫摩)進(jìn)行處理。在約20～25℃下對(duì)上述混合物進(jìn)行攪拌，并且通過(guò)TLC(薄層色譜)(乙酸乙酯在己烷中為60％)對(duì)反應(yīng)的進(jìn)展進(jìn)行監(jiān)控。15分鐘之后，單保護(hù)(mono-protection)進(jìn)行完全，將乙酸酐(9.2毫升，97.6毫摩)引入到反應(yīng)中。然后通過(guò)TLC(乙酸乙酯在二氯甲烷中為30％)對(duì)反應(yīng)進(jìn)展進(jìn)行監(jiān)控，發(fā)現(xiàn)在約20～25℃下反應(yīng)在5小時(shí)內(nèi)完成。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(40毫升)稀釋，用水(25毫升)洗滌，隨后用鹽水(25毫升)洗滌。所得有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾并進(jìn)行真空濃縮。所得粗產(chǎn)品在硅膠柱上進(jìn)行純化，使用30％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作為洗脫液，得到為白色固體(1.25克，產(chǎn)率71％)的期望產(chǎn)物(5b)1H NMR(CDCl3)δ0.55(m，6H)，0.91(t，J＝8.0Hz，9H)，1.06(s，3H)，1.18(s，3H)，1.70(s，3H)，1.72(m，1H)，1.86(m，1H)，2.15(s，3H)，2.17(s，3H)，2.22(m，3H)，2.49(m，1H)，2.61(s，1H)，3.80(s，3H)，3.81(d，J＝7.1Hz，1H)，3.88(s，3H)，4.28(d，J＝8.4Hz，1H)，4.31(d，J＝8.4Hz，1H)，4.44(dd，J＝6.4，10.4Hz，1H)，4.84(br t，1H)，4.91(d，J＝8.6Hz，1H)，5.61(d，J＝6.4Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.93(d，J＝9.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H)，和7.37(d，J＝3.2Hz，1H).質(zhì)譜C39H56O13SiNa+的m/z計(jì)算值(calcd)783.35；實(shí)測(cè)值(found)783.36。
實(shí)施例37-三乙基甲硅烷基-2-去苯甲?；?2-(3-甲氧基苯甲?；?漿果赤霉素III(5d，圖3)的合成向2-去苯甲?；?2-(3-甲氧基苯甲?；?-10-脫乙酰漿果赤霉素III(3d，222毫克，0.39毫摩)的吡啶溶液(1.5毫升)中加入咪唑(105毫克，1.55毫摩)，隨后加入三乙基氯硅烷(0.129毫升，0.77毫摩)。在室溫下對(duì)上述反應(yīng)混合物進(jìn)行攪拌，并且通過(guò)TLC分析(乙酸乙酯在己烷中為60％)對(duì)反應(yīng)的進(jìn)展進(jìn)行監(jiān)控。5分鐘之后，單保護(hù)進(jìn)行完全，將乙酸酐(0.728毫升，7.73毫摩)引入到反應(yīng)中。然后通過(guò)TLC(乙酸乙酯在二氯甲烷中為30％)對(duì)反應(yīng)進(jìn)展進(jìn)行監(jiān)控，發(fā)現(xiàn)在室溫下反應(yīng)在4小時(shí)內(nèi)完成。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(10毫升)稀釋、用水(5毫升)洗滌并隨后用鹽水(5毫升)洗滌，所得有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并且進(jìn)行真空濃縮。所得粗產(chǎn)品通過(guò)硅膠制備的TLC進(jìn)行純化，使用30％乙酸乙酯的二氯甲烷(體積/體積)溶液作為洗脫液，得到為白色固體的化合物5d(219毫克，產(chǎn)率78％)。1H NMR(CDCl3)δ0.57(m，6H)，0.92(m，9H)，1.03(s，3H)，1.18(s，3H)，1.67(s，3H)，1.86(m，1H)，2.168(s，3H)，2.174(s，3H)，2.24(m，2H)，2.26(s，3H)，2.52(m，1H)，3.87(m，3H)，4.13(d，J＝8.4Hz，1H)，4.33(d，J＝8.4Hz，1H)，4.48(dd，J＝6.8，10.4Hz，1H)，4.82(m，1H)，4.95(d，J＝8.4Hz，1H)，5.61(d，J＝7.2Hz，1H)，6.45(s，1H)，7.13(m，1H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.69(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H).13C NMR(CDCl3)5.6，7.0，10.2，15.2，20.4，21.2，23.0，27.1，37.6，38.7，43.1，47.6，55.7，59.0，68.2，72.7，75.1，76.1，76.8，79.0，81.2，84.5，115.0，120.3，122.8，129.9，131.0，132.9，144.4，160.0，167.2，169.7，171.0，202.6.C38H54O12SiNa+的δm/z MS計(jì)算值753.3；實(shí)測(cè)值753.2。
實(shí)施例47-三乙基甲硅氧基-2-去苯甲?；?2-(3-呋喃甲?；?漿果赤霉素III(9，圖4b)的合成。
將三乙基氯硅烷(2當(dāng)量)逐滴加入到2-去苯甲?；?2-(3-呋喃甲酰基)-10-脫乙酰漿果赤霉素III(8)(1當(dāng)量)和咪唑(6當(dāng)量)在吡啶中的混合物中。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，在此之后反應(yīng)完成。將乙酸酐(20當(dāng)量)逐滴加入到上述混合物中。在室溫下對(duì)上述反應(yīng)混合物進(jìn)行攪拌。反應(yīng)完成后，將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層分離，用硫酸鈉進(jìn)行干燥并進(jìn)行真空濃縮。所得粗材料在硅膠上進(jìn)行純化，用10％乙酸乙酯/二氯甲烷(體積/體積)洗脫，得到期望的產(chǎn)物9。
1H NMR(CDCl3)δ0.58(m，6H)，0.92(t，J＝8.0Hz，9H)，1.04(s，3H)，1.17(s，3H)，1.64(s，1H)，1.66(s，3H)，1.87(m，1H)，2.10(d，J＝5.2Hz，1H)，2.17(s，6H)，2.21(m，1H)，2.24(s，3H)，2.52(m，1H)，3.83(d，J＝7.2Hz，1H)，4.17(d，J＝8.4Hz，1H)，4.38(d，J＝8.4Hz，1H)，4.47(dd，J＝6.8，10.4Hz，1H)，4.82(m，1H)，4.96(dd，J＝1.6，9.2Hz，1H)，5.51(d，J＝7.2Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.77(dd，J＝0.8，1.6Hz，1H)，7.46(t，J＝1.6Hz，1H)，8.07(dd，J＝0.8，1.6Hz，1H).13C NMR(CDCl3)δ5.5，6.9，10.1，15.2，20.2，21.1，22.9，27.0，37.4，38.3，42.9，47.4，58.8，68.1，72.5，74.3，75.9，76.8，78.9，81.1，84.4，110.0，119.2，132.8，144.1，144.3，148.8，163.7，169.6，170.9，202.3.C35H50O12SiNa+的m/z MS計(jì)算值713.3；實(shí)測(cè)值713.1。
權(quán)利要求
1.一種由式(A)所表示的化合物的合成方法，該方法包括在仲胺和選自三烷基胺或者含氮雜環(huán)的含氮化合物存在下，使由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物與保護(hù)劑和酰化劑反應(yīng)，所述含氮雜環(huán)選自由未取代或者取代的吡啶和未取代或者取代的吡嗪所組成的組中， 其中，PG1表示保護(hù)劑的有機(jī)殘基，PG2表示?；瘎┑挠袡C(jī)殘基，R表示未取代或者取代的芳基或者雜環(huán)基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述芳基為由下式所表示的基團(tuán) 其中，R′可以相同或者不同，并且各自表示H、吸電子基團(tuán)或者給電子基團(tuán)，n表示0或者1～3的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，由R所表示的所述芳基為苯基或者取代苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述吸電子基團(tuán)選自由-F、-NO2、-CN、-Cl、-CHF2和-CF3所組成的組中。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述給電子基團(tuán)選自由-NR7R8和-OR9所組成的組中，其中R7和R8相同或不同并且各自表示具有1～10個(gè)碳原子的直鏈烷基、具有3～10個(gè)碳原子的支鏈烷基或者環(huán)烷基、或者具有6～10個(gè)碳原子的未取代或者取代芳基，R9表示具有1～10個(gè)碳原子的直鏈烷基、或者具有3～10個(gè)碳原子的支鏈烷基或者環(huán)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，R′表示-OCH3或者氯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，由R所表示的所述芳基選自由甲氧苯基、二甲氧苯基和氯代苯基所組成的組中。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，由R所表示的所述芳基選自由下式所組成的組中
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，R7和R8相同或者不同，并且各自表示具有1～4個(gè)碳原子的直鏈烷基、或者具有3～4個(gè)碳原子的支鏈烷基或者環(huán)烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，R7和R8相同，并且表示具有1～10個(gè)碳原子的直鏈烷基、具有3～10個(gè)碳原子的支鏈烷基或者環(huán)烷基、或者具有6～10個(gè)碳原子的未取代或者取代芳基。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，-NR7R8選自由二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二丁基氨基所組成的組中，其中，丙基部分表示正丙基或者異丙基，丁基部分表示正丁基、仲丁基、叔丁基或者異丁基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，由R所表示的所述雜環(huán)基團(tuán)為具有1～2個(gè)選自由氧、氮和硫所組成的組中的雜原子的3～7元環(huán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，由R所表示的所述雜環(huán)基團(tuán)選自由呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基和噁唑基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，由R所表示的所述雜環(huán)基團(tuán)選自噻吩基或者呋喃基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，由R所表示的所述雜環(huán)基團(tuán)選自下式
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，PG1為三烷基甲硅烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，PG2為酰基。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或者17所述的方法，其中，PG1為三乙基甲硅烷基，PG2為乙酰基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述保護(hù)劑為有機(jī)硅烷化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述保護(hù)劑為由式(R″)3SiX所表示的有機(jī)硅烷化合物，其中R″可以相同或者不同，并且各自獨(dú)立地表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、或者叔丁基，X表示離去基團(tuán)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，由X所表示的所述離去基團(tuán)選自由鹵素原子、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯所組成的組中。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述保護(hù)劑為三乙基氯硅烷。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述?；瘎┻x自由酰鹵和酸酐所組成的組中。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述?；瘎┻x自由乙酰氯和乙酸酐所組成的組中。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述酰化劑為乙酸酐。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述仲胺為取代的咪唑。
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述仲胺為咪唑。
28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述含氮化合物為選自由吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、吡嗪和甲基吡嗪所組成組中的含氮雜環(huán)或者選自由三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、三正丙胺和三正丁胺所組成的組中的三烷基胺。
29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述含氮化合物為吡啶或者三乙胺。
30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述含氮化合物為無(wú)水含氮化合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，基于由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物的量，所述保護(hù)劑的量為約2當(dāng)量。
32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，基于由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物的量，所述?；瘎┑牧繛榧s1～20當(dāng)量。
33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，基于由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物的量，所述仲胺的量為約2～6當(dāng)量。
34.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，相對(duì)于每0.1克的由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物，所述含氮化合物的量為約0.5毫升。
35.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述方法在環(huán)境溫度下進(jìn)行。
36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述方法在干燥氣氛下進(jìn)行。
37.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述方法在環(huán)境氣氛下進(jìn)行。
38.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述方法基本上在小于約5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)完成。
39.一種由式(C)所表示的化合物的合成方法，該方法包括在仲胺和選自三烷基胺或者含氮雜環(huán)的含氮化合物存在下，使由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物與保護(hù)劑反應(yīng)，所述含氮雜環(huán)選自由未取代或者取代的吡啶和未取代或者取代的吡嗪所組成的組中， 其中，PG1表示保護(hù)劑的有機(jī)殘基，R表示未取代或者取代的芳基或者雜環(huán)基團(tuán)。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，由R所表示的所述芳基為由下式所表示的基團(tuán) 其中，R′可以相同或者不同，并且各自表示H、吸電子基團(tuán)或者給電子基團(tuán)，n表示0或者1～3的整數(shù)。
41.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，由R所表示的所述芳基為苯基或者取代苯基。
42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中，所述吸電子基團(tuán)選自由-F、-NO2、-CN、-Cl、-CHF2和-CF3所組成的組中。
43.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中，所述給電子基團(tuán)選自由-NR7R8和-OR9所組成的組中，其中，R7和R8相同或者不同并且各自表示具有1～10個(gè)碳原子的直鏈烷基、具有3～10個(gè)碳原子的支鏈烷基或者環(huán)烷基、或者具有6～10個(gè)碳原子的未取代或者取代芳基，R9表示具有1～10個(gè)碳原子的直鏈烷基、或者具有3～10個(gè)碳原子的支鏈烷基或者環(huán)烷基。
44.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中，R′表示-OCH3或者氯。
45.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，由R所表示的所述芳基選自由甲氧苯基、二甲氧苯基和氯代苯基所組成的組中。
46.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，由R所表示的所述芳基選自由下式所組成的組中
47.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，R7和R8相同或者不同，并且各自表示具有1～4個(gè)碳原子的直鏈烷基、或者具有3～4個(gè)碳原子的支鏈烷基或者環(huán)烷基。
48.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，R7和R8相同，并且表示具有1～10個(gè)碳原子的直鏈烷基、具有3～10個(gè)碳原子的支鏈烷基或者環(huán)烷基、或者具有6～10個(gè)碳原子的未取代或者取代芳基。
49.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，-NR7R8選自由二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二丁基氨基所組成的組中，其中，丙基部分表示正丙基或者異丙基，丁基部分表示正丁基、仲丁基、叔丁基或者異丁基。
50.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，由R所表示的所述雜環(huán)基團(tuán)為具有1～2個(gè)選自由氧、氮和硫所組成的組中的雜原子的3～7元環(huán)。
51.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，由R所表示的所述雜環(huán)基團(tuán)選自由呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基和噁唑基所組成的組中。
52.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，由R所表示的所述雜環(huán)基團(tuán)為噻吩基或者呋喃基。
53.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，由R所表示的所述雜環(huán)基團(tuán)選自下式
54.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，PG1為三烷基甲硅烷基。
55.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述保護(hù)劑為有機(jī)硅烷化合物。
56.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述保護(hù)劑為由式(R″)3SiX所表示的有機(jī)硅烷化合物，其中，R″可以相同或者不同，并且各自獨(dú)立地表示甲基、乙基、正丙基、異丙基或者叔丁基，X表示離去基團(tuán)。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中，由X所表示的所述離去基團(tuán)選自由鹵素原子、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯所組成的組中。
58.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述保護(hù)劑為三乙基氯硅烷。
59.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述仲胺為取代的咪唑。
60.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述仲胺為咪唑。
61.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述含氮化合物為選自由吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、吡嗪和甲基吡嗪所組成的組中的含氮雜環(huán)或者選自由三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、三正丙胺和三正丁胺所組成的組中的三烷基胺。
62.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述含氮化合物為吡啶或者三乙胺。
63.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述含氮化合物為無(wú)水含氮化合物。
64.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述方法在環(huán)境溫度下進(jìn)行。
65.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述方法在干燥氣氛下進(jìn)行。
66.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述方法在環(huán)境氣氛下進(jìn)行。
67.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述方法基本上在小于約20分鐘的時(shí)間內(nèi)完成。
68.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，基于由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物的量，所述保護(hù)劑的量為約2當(dāng)量。
69.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，基于由式(B)所表示的10-脫乙酰漿果赤霉素III化合物的量，所述仲胺的量為約2～6當(dāng)量。
全文摘要
一種由式(A)所表示的C－7保護(hù)的漿果赤霉素III化合物的合成方法，該方法包括在仲胺和含氮化合物存在下，使由式(B)所表示的10－脫乙酰漿果赤霉素III化合物與保護(hù)劑和?；瘎┓磻?yīng)。本發(fā)明還提供了一種由式(C)所表示的C－7保護(hù)的10－脫乙酰漿果赤霉素III化合物的合成方法，該方法包括在仲胺和含氮化合物存在下，使由式(B)所表示的10－脫乙酰漿果赤霉素III化合物與保護(hù)劑反應(yīng)。在上述兩種方法中，所述含氮化合物選自含氮雜環(huán)或者三烷基胺。當(dāng)選擇含氮雜環(huán)時(shí)，其可以為未取代或取代的吡啶、或者未取代或取代的吡嗪。當(dāng)選擇三烷基胺時(shí)，它可以為例如三乙胺或者二異丙基乙胺。其中，PG
文檔編號(hào)C07F7/18GK1942459SQ200580011712
公開(kāi)日2007年4月4日 申請(qǐng)日期2005年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月14日
發(fā)明者E·巴爾奧盧 申請(qǐng)人:免疫基因公司