專利名稱：：有機(jī)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1為氫、任選取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或環(huán)烷基；R2和R3獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、三氟甲基、任選取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基或雜芳烷氧基；或者R2和R3與它們所連接的碳原子結(jié)合形成任選取代的稠合的5-6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，前提是R2和R3與彼此相鄰的碳原子相連接；R和R′獨(dú)立為氫、鹵素、任選取代的烷基、烷氧基、芳烷基或雜芳烷基；或者R和R′與它們所連接的碳原子結(jié)合形成任選取代的稠合的5-6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，前提是R和R′與彼此相鄰的碳原子相連接；或者R-C和R′-C可以獨(dú)立被氮代替；X為-Z-(CH2)p-Q-W，其中Z為鍵、O、S、S(O)、S(O)2、-C(O)-或-NHC(O)-；或者Z為-C(O)NR4-，其中R4為氫、烷基或芳烷基；p為1-8的整數(shù)；Q為鍵或-C(O)-；或者Q為-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r為0或1-8的整數(shù)；或者Q為-O(CH2)1-8O-、-S(CH2)1-8O-或-S(CH2)1-8S；或者Q為-C(O)NR5-，其中R5為氫、任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或者Q為-NR6-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)NH-或-NR6C(O)O，其中R6為氫、低級(jí)烷基或芳烷基；W為環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或者W和R5與它們所連接的氮原子一起形成稠合的8-12元雙環(huán)，它可以任選被取代或者含有另一個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子；或者W為-[C(R7)2]s-L，其中R7為氫或低級(jí)烷基；s為1-3的整數(shù)；L為芳基或雜芳基；A-B為-NH-S(O)2-；或者A-B為-Y-C(R8)2-，其中Y為O或S；R8為氫或低級(jí)烷基。本發(fā)明化合物能夠與過氧化物酶體增殖因子激活受體(PPARs)結(jié)合，所以本發(fā)明提供藥用成分，用于治療哺乳動(dòng)物由PPAR受體活性所介導(dǎo)的疾病。此類疾病包括血脂異常、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗塞、血管病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚病、呼吸道疾病、眼科疾病、炎性腸疾病(IBDs)、潰瘍性結(jié)腸炎和局限性回腸炎。本發(fā)明化合物優(yōu)選在哺乳動(dòng)物中作為降血糖藥，用于治療和預(yù)防與葡萄糖耐量受損、高血糖和胰島素抗性有關(guān)的疾病，如1型和2型糖尿病，以及x綜合征。下面列出了用于描述本發(fā)明化合物的各種術(shù)語的定義。這些定義適用于全部說明書中的術(shù)語，除非它們在特殊情況下另有單獨(dú)的限定或作為大基團(tuán)的一部分另有限定，如當(dāng)某一基團(tuán)的連接點(diǎn)僅限于該基團(tuán)中的具體原子時(shí)，那么該連接點(diǎn)由該具體原子上的箭頭加以限定。術(shù)語“任選取代的烷基”是指具有1-20個(gè)碳原子、優(yōu)選為1-7個(gè)碳原子的未取代的或取代的直鏈或支鏈烴基。示例性的未取代的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基包括但不限于被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)所取代的烷基鹵素、羥基、環(huán)烷基、烷?；?、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷?；趸?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷?；被?、硫羥基、烷硫基、烷硫羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺酰基、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷氧基、胍基、雜環(huán)基，包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、嗎啉基等。術(shù)語“低級(jí)烷基”是指具有1-7個(gè)(優(yōu)選1-4個(gè))碳原子的上面所述的烷基。術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。術(shù)語“鏈烯基”是指至少具有2個(gè)碳原子并且另外含有至少一個(gè)碳碳雙鍵的任何上述烷基。優(yōu)選具有2-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。術(shù)語“炔基”是指至少具有2個(gè)碳原子并且另外含有至少一個(gè)碳碳三鍵的任何上述烷基。優(yōu)選具有2-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。術(shù)語“亞烷基”是指通過單鍵相連的1-6個(gè)碳原子的直鏈橋(如-(CH2)x-，其中x為1-6)，它可以被一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子所間斷，且也可以被1-3個(gè)下列基團(tuán)所取代烷基、烷氧基、鹵素、羥基、環(huán)烷基、烷?；?、烷氧基烷氧基、烷?；趸?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氨基甲酰基、硫羥基、烷硫基、烷硫羰基、磺?；?、磺酰氨基、氨磺?；⑾趸?、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷氧基、胍基、雜環(huán)基，包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、嗎啉基等。術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有3-12個(gè)碳原子的任選取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴基，其中每一個(gè)都可以被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)所取代如烷基、鹵素、氧代、羥基、烷氧基、烷酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羥基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷基磺?；头蓟酋；?、磺酰氨基、雜環(huán)基等。示例性的單環(huán)烴基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基等。示例性的雙環(huán)烴基包括冰片基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、雙環(huán)[2.1.1]己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基雙環(huán)[3.1.1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基等。示例性的三環(huán)烴基包括金剛烷基等。術(shù)語“烷氧基”是指烷基-O-。術(shù)語“?；笔侵竿轷；⒎减；㈦s芳?；?、芳基烷?；取Ｐg(shù)語“烷?；笔侵竿榛?C(O)-。術(shù)語“烷酰基氧基”是指烷基-C(O)-O-。術(shù)語“烷基氨基”和“二烷基氨基”分別是指烷基-NH-和(烷基)2N-。術(shù)語“烷?；被笔侵竿榛?C(O)-NH-。術(shù)語“烷硫基”是指烷基-S-。術(shù)語“烷基氨基硫羰基”是指烷基-NHC(S)-。術(shù)語“三烷基甲硅烷基是指(烷基)3Si-。術(shù)語“三烷基甲硅烷基氧基”是指(烷基)3SiO-。術(shù)語“烷基硫羰基”是指烷基-S(O)-。術(shù)語“烷基磺?；笔侵竿榛?S(O)2-。術(shù)語“烷氧基羰基”是指烷基-O-C(O)-。術(shù)語“烷氧基羰基氧基”是指烷基-O-C(O)O-。術(shù)語“氨基甲酰基”是指烷基-NH-C(O)-、(烷基)2N-C(O)-、芳基-NH-C(O)-、烷基(芳基)-N-C(O)-、雜芳基-NH-C(O)-、烷基(雜芳基)-N-C(O)-、芳烷基-NH-C(O)-和烷基(芳烷基)-N-C(O)-。術(shù)語“芳基”是指在環(huán)部分具有6-12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)烴基，如苯基、萘基、四氫萘基、聯(lián)苯基和二苯基，它們中的每一個(gè)可任選被1-4個(gè)下列取代基所取代如烷基、鹵素、羥基、烷氧基、烷?；?、烷?；趸⑷芜x被取代的氨基、硫羥基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷硫羰基、烷基磺?；头蓟酋；?、磺酰氨基、雜環(huán)等。術(shù)語“單環(huán)芳基”是指在芳基項(xiàng)下所述的苯基。術(shù)語“芳烷基”是指直接通過烷基基團(tuán)相連接的芳基，如苯甲基。術(shù)語“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-。術(shù)語“芳烷氧基”是指直接通過烷氧基相連接的芳基。術(shù)語“芳基磺?；笔侵阜蓟?S(O)2-。術(shù)語“芳基硫基”是指芳基-S-。術(shù)語“芳?；笔侵阜蓟?C(O)-。術(shù)語“芳?；被笔侵阜蓟?C(O)-NH-。術(shù)語“芳基羰基”是指芳基-O-C(O)-。術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指任選取代的、完全飽和或不飽和的芳族或非芳族環(huán)狀基團(tuán)，例如，可以是4-7元單環(huán)、7-12元雙環(huán)或10-15元三環(huán)體系，在至少一個(gè)含碳原子的環(huán)中有至少一個(gè)雜原子。含有雜原子的雜環(huán)的每一個(gè)環(huán)中可以有1、2或3個(gè)選自氮、氧和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子也可以任選被氧化。雜環(huán)可以通過雜原子或碳原子連接。示例性的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、唑基、唑烷基、異唑啉基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(oxopyrrolodinyl)、2-氧代氮雜?；⒌s罩基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫雜嗎啉基(thiamorpholinyl)、硫雜嗎啉亞砜基、硫雜嗎啉基砜基、1，3-二氧戊環(huán)和四氫-1，1-二氧代噻吩基等。示例性的雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括吲哚基、二氫吲哚基、苯并噻唑基、苯并嗪基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎寧環(huán)基、喹啉基、四氫喹啉基、十氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、2，3-二氮雜萘基等。示例性的三環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括咔唑基、二苯并氮雜?；?，二噻吩并氮雜?；?、苯并吲哚基、啡咯啉基、吖啶基、菲啶基、苯并嗪基、苯并噻嗪基、呫噸基、咔啉基等。術(shù)語“雜環(huán)基”包括取代的雜環(huán)基團(tuán)。取代的雜環(huán)基團(tuán)是指被1、2或3個(gè)選自下列的取代基取代的雜環(huán)基團(tuán)(a)烷基；(b)羥基(或保護(hù)的羥基)；(c)鹵素；(d)氧代(即＝O)；(e)任選取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(f)烷氧基；(g)環(huán)烷基；(h)羧基；(i)雜環(huán)基氧基；(j)烷氧基羰基，如未取代的低級(jí)烷氧基羰基；(k)巰基；(l)硝基；(m)氰基；(n)磺酰氨基、磺酰氨基烷基、磺酰氨基芳基或磺酰氨基二烷基；(o)烷基羰基氧基；(p)芳基羰基氧基；(q)芳基硫基；(r)芳氧基；(s)烷硫基；(t)甲酰基；(u)氨基甲酰基；(v)芳烷基；和(w)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或鹵素取代的芳基。術(shù)語“雜環(huán)基氧基”代表通過氧橋連接的雜環(huán)基團(tuán)。術(shù)語“雜芳基”是指芳族雜環(huán)，例如單環(huán)或雙環(huán)芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，可任選被如低級(jí)烷基或鹵素所取代。術(shù)語“雜芳基磺?；笔侵鸽s芳基-S(O)2-。術(shù)語“雜芳酰基”是指雜芳?；?C(O)-。術(shù)語“雜芳烷基”是指通過烷基連接的雜芳基。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是指與堿形成的鹽，即陽離子鹽，如堿金屬鹽和堿土金屬鹽(如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽)以及銨鹽(如銨鹽、三甲銨鹽、二乙銨鹽和三(羥甲基)-甲基-銨鹽)，還有與氨基酸形成的鹽。同樣，也可以包括酸加成鹽，如與無機(jī)酸、有機(jī)羧酸和有機(jī)磺酸(如鹽酸、馬來酸和甲磺酸)形成鹽，只要結(jié)構(gòu)中存在堿性基團(tuán)，如吡啶基。本發(fā)明化合物的前體藥物衍生物是給藥后在體內(nèi)通過某些化學(xué)或生理學(xué)過程可以釋放出母體化合物的上述化合物的衍生物，如當(dāng)被置于生理pH下時(shí)或通過酶的作用，前體藥物能夠轉(zhuǎn)化為母體藥物。示例性的前體藥物衍生物為，如，游離羧酸的酯以及硫醇、醇或酚類的S-?；蚈-?；苌?，其中?；c上述定義相同。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的酯衍生物為在生理?xiàng)l件下通過溶劑分解作用可以轉(zhuǎn)化為母體羧酸的酯衍生物，如低級(jí)烷基酯、環(huán)烷基酯、低級(jí)鏈烯基酯、芐基酯、單-或雙-取代的低級(jí)烷基酯，如ω-(氨基、單-或雙-低級(jí)烷基氨基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基)-低級(jí)烷基酯、α-(低級(jí)烷?；趸?、低級(jí)烷氧基羰基或雙低級(jí)烷基氨基羰基)-低級(jí)烷基酯，如新戊?；趸谆ヒ约氨绢I(lǐng)域常規(guī)使用的酯。如上所述，本發(fā)明提供式(I)的苯甲酸衍生物、含有它們的藥用組合物、制備此類化合物的方法以及通過給予治療有效量的本發(fā)明化合物或藥用組合物治療由PPAR活性介導(dǎo)的疾病的方法。優(yōu)選的式(I)化合物為下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1為氫或任選取代的烷基；R2和R3獨(dú)立為氫、鹵素、三氟甲基、任選取代的低級(jí)烷基、烷氧基、芳基或雜芳基；或者R2和R3與它們所連接的碳原子結(jié)合形成任選取代的稠合的5-6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，前提是R2和R3與彼此相鄰的碳原子相連接；R和R′獨(dú)立為氫、鹵素、任選取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳烷基或雜芳烷基；Z為鍵、O、S或-NHC(O)-；或者Z為-C(O)NR4-，其中R4為氫、烷基或芳烷基；p為1-5的整數(shù)；Q為鍵或-C(O)-；或者Q為-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r為0或1-3的整數(shù)；或者Q為-C(O)NR5-，其中R5為氫、任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或者Q為-NR6-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)NH-或-NR6C(O)O，其中R6為氫、低級(jí)烷基或芳烷基；W為環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或者W和R5與它們所連接的氮原子一起形成稠合的8-12元雙環(huán)，它可以任選被取代或者含有另一個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子；或者W為-[C(R7)2]s-L，其中R7為氫或低級(jí)烷基；s為1-3的整數(shù)；L為芳基或雜芳基；A-B為-NH-S(O)2-；或者A-B為-Y-C(R8)2-，其中Y為O或S；R8為氫或低級(jí)烷基。優(yōu)選如下定義的式(IA)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫或任選取代的烷基；R2和R3獨(dú)立為氫、鹵素、三氟甲基、任選取代的低級(jí)烷基、烷氧基、芳基或雜芳基；或者R2和R3與它們所連接的碳原子結(jié)合形成任選取代的稠合的6元芳環(huán)，前提是R2和R3與彼此相鄰的碳原子相連接；R為氫、鹵素、任選取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；R′為氫；Z為鍵、O或S；p為1-5的整數(shù)；Q為鍵；或者Q為-O(CH2)r-或-S(CH2)r，其中r為0或1；或者Q為-C(O)NR5-，其中R5為氫、任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或者Q為-NR6-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)NH-或-NR6C(O)O-，其中R6為氫、烷基或芳烷基；W為環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或者W為-[C(R7)2]s-L，其中R7為氫或低級(jí)烷基；s為1-2的整數(shù)；L為芳基；A-B為-NH-S(O)2-；或者A-B為-Y-C(R8)2-，其中Y為O或S；R8為氫或甲基。還優(yōu)選具有下式的式(IA)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1為氫或任選取代的烷基；R2和R3獨(dú)立為氫、鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或芳基；R為氫、鹵素、任選取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；Z為鍵、O或S；p為1-5的整數(shù)；Q為鍵；或者Q為-O(CH2)r-或-S(CH2)r，其中r為0；或者Q為-C(O)NR5-，其中R5為氫、任選取代的烷基或環(huán)烷基；或者Q為-NR6-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)NH-或-NR6C(O)O-，其中R6為氫或烷基；W為環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或者W為-[C(R7)2]s-L，其中R7為氫或低級(jí)烷基；s為1；L為芳基；A-B為-NH-S(O)2-；或者A-B為-Y-C(R8)2-，其中Y為O或S；R8為氫或甲基。優(yōu)選具有下式的式(IB)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1為氫或任選取代的烷基；R2和R3獨(dú)立為氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R為氫；Z為鍵、O或S；p為1-4的整數(shù)；Q為鍵、O或S；或者Q為-NR6C(O)-，其中R6為氫或低級(jí)烷基；W為環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或者W為-[C(R7)2]s-L，其中R7為氫或甲基；s為1；L為芳基；A-B為-NH-S(O)2-；或者A-B為-Y-C(R8)2-，其中Y為O或S；R8為氫或甲基。優(yōu)選如下定義的式(IC)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R3為氫；R2為氫、氟、氯、C1-3烷基或C1-3烷氧基。也優(yōu)選如下定義的式(IC)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫；R2為氫、氟、氯、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R3為氟、氯、C1-3烷基、C1-3烷氧基或苯基。也優(yōu)選如下定義的式(IC)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫或任選取代的低級(jí)烷基；R2和R3獨(dú)立為氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；Z為鍵；p為1或2的整數(shù)；Q為-NR6C(O)-，其中R6為氫或甲基；W為-C(R7)2-L，其中R7為氫或甲基；L為芳基；A-B為-NH-S(O)2-；或者A-B為-Y-C(R8)2-，其中Y為O；R8為氫或甲基。也優(yōu)選如下定義的式(IC)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，稱為A組，其中R1為氫或任選取代的低級(jí)烷基；R2和R3獨(dú)立為氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；Z為鍵、O或S；p為2或3的整數(shù)；Q為O或S；W為芳基、雜環(huán)基或雜芳烷基；A-B為-NH-S(O)2-；或者A-B為-Y-C(R8)2-，其中Y為O或S；R8為氫或甲基。優(yōu)選如下定義的A組化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自下列基團(tuán)和也優(yōu)選如下定義的式(IC)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，稱為B組，其中R1為氫或任選取代的低級(jí)烷基；R2和R3獨(dú)立為氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；Z為O或S；p為1或2的整數(shù)；Q為鍵；W為芳基、雜環(huán)基或雜芳烷基；A-B為-NH-S(O)2-；或者A-B為-Y-C(R8)2-，其中Y為O或S；R8為氫或甲基。優(yōu)選如下定義的B組化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自下列基團(tuán)和也優(yōu)選如下定義的B組化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，稱為C組，其中A-B為-NH-S(O)2-。優(yōu)選如下定義的C組化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自下列基團(tuán)和其中alkyl代表烷基。還優(yōu)選如下定義的C組化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自下列基團(tuán)和也優(yōu)選如下定義的B組化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，稱為D組，其中A-B為-Y-C(R8)2-，其中Y為O；R8為氫。優(yōu)選如下定義的D組化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自下列基團(tuán)和其中alkyl代表烷基。另外優(yōu)選如下定義的D組化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自下列基團(tuán)和本發(fā)明的具體實(shí)施方案為下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽6-甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺?；被鵠-苯甲酸；6-氯-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺?；被鵠-苯甲酸；3-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-聯(lián)苯基-4-甲酸；4-氯-2-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基氨基}-苯甲酸；6-氟-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺?；被鵠-苯甲酸；4-氯-2-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯磺?；被鶀-苯甲酸；2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺?；被鵠-6-三氟甲基-苯甲酸；4-氯-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸；3，5-二甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸；2-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基氨基}-苯甲酸；2-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基氨基}-苯甲酸；2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲硫基)-苯磺?；被鵠-苯甲酸；4-氟-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺?；被鵠-苯甲酸；2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸；4-甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸；4，5-二氟-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；6-甲氧基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；5-氟-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；5-氯-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；3-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-萘-2-甲酸；5-甲氧基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；5-甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；5-乙?；被?2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；4，5-二甲氧基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；4-氯-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰氨基}-苯甲酸；3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰氨基}-聯(lián)苯基-4-甲酸；2，3-二甲氧基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺?；?氨基}-苯甲酸；2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰氨基}-苯甲酸；2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙硫基]-苯磺酰氨基}-苯甲酸；2-[4-(4-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；2-甲基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-芐氧基]-4-丙氧基-苯甲酸甲基酯；4-氯-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸乙基酯；4-甲氧基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸；3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-萘-2-甲酸；2-甲基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-4-丙氧基-苯甲酸甲基酯；2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-4-丙氧基-苯甲酸；4-甲基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸；4-氯-2-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-芐氧基]-苯甲酸；4-氯-2-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基甲基)-芐氧基]-苯甲酸；2，4-二甲氧基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸；2-甲基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-4-丙氧基-苯甲酸；4-異丙氧基-2-甲基-6-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸；2，4-二甲氧基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-芐氧基]-苯甲酸；2-甲基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-芐氧基]-4-丙氧基-苯甲酸；2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-4，6-二-三氟甲基-苯甲酸；2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-芐氧基]-4，6-二-三氟甲基-苯甲酸；2-氟-6-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-芐氧基]-苯甲酸；4-異丙氧基-2-甲基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸；2-氟-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸；2-甲氧基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-芐氧基]-苯甲酸；2-甲氧基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸；4-氯-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-芐氧基]-苯甲酸；4-氯-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸；4-仲-丁氧基-2-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-芐氧基)-6-甲基-苯甲酸；4-氟-2-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-芐氧基)-6-異丙氧基-苯甲酸；4-氟-2-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-芐氧基)-6-丙氧基-苯甲酸；2-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-芐氧基)-4-異丙氧基-6-甲基-苯甲酸；4-異丙氧基-2-甲基-6-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙氧基}-芐氧基)-苯甲酸；2-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-芐氧基)-6-甲基-4-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯甲酸；4-氯-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基甲基)-芐氧基]-苯甲酸；4-氯-2-(3-{[(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-芐氧基)-苯甲酸；4-異丙氧基-2-甲基-6-[3-({甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-氨基}-甲基)-芐氧基]-苯甲酸；2-[3-({乙基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙?；鵠-氨基}-甲基)-芐氧基]-4-異丙氧基-6-甲基-苯甲酸；2-[3-({[2-(4-氯-苯基)-乙?；鵠-甲基-氨基}-甲基)-芐氧基]-4-異丙氧基-6-甲基-苯甲酸；4-異丙氧基-2-甲基-6-(3-{[甲基-(2-對-甲苯基-乙?；?-氨基]-甲基}-芐氧基)-苯甲酸；2-(3-{[(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙?；?-甲基-氨基]-甲基}-芐氧基)-4-異丙氧基-6-甲基-苯甲酸；和4-異丙氧基-2-甲基-6-{3-[(甲基-苯乙?；?氨基)-甲基]-芐氧基}-苯甲酸。根據(jù)取代基的性質(zhì)，本發(fā)明化合物可能具有一個(gè)或多個(gè)不對稱中心。本發(fā)明也包含由此而產(chǎn)生的非對映異構(gòu)體、對映體和幾何異構(gòu)體。其中A-B為-NH-5(O)2的式(I)化合物可以自下式的磺酸類似物或其陽離子鹽制備，其中R和R′如此處所定義，X′代表在此所定義的X，或者X′為可轉(zhuǎn)化為X的基團(tuán)，例如，式(1)化合物可以先用氯化劑如亞硫酰氯或草酰氯處理形成下式的磺酰氯，其中R、R′和X′的意義如上所定義，采用此處所述的反應(yīng)條件，或者采用本領(lǐng)域已知的條件。通過此處所述的方法或其改良的方法或通過本領(lǐng)域已知的方法，可以獲得式(1)的磺酸衍生物。然后，使其中R、R′和X′的意義如上所述的式(2)的磺酰氯與下式的胺反應(yīng)，其中R1、R2和R3具有在此所定義的意義，在堿(如三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIEA)、N-甲基嗎啉(NMM)或吡啶)存在下，于惰性溶劑(如二氯甲烷(DCM)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氫呋喃(THF))中進(jìn)行反應(yīng)，得到下式化合物，其中R1、R2、R3、R和R′如此處所定義，并且X′代表在此所定義的X，或者X′為可轉(zhuǎn)化為X的基團(tuán)。式(3)的胺可以通過此處所述的方法或其改良的方法或通過本領(lǐng)域已知的方法獲得。通過此處所述的方法或其改良的方法或通過本領(lǐng)域已知的方法，可以自其中X′為可轉(zhuǎn)化為X的基團(tuán)的式(Ia)化合物獲得其中X′代表在此所定義的X的式(Ia)化合物。例如，采用此處所述的方法或其改良的方法或通過本領(lǐng)域已知的方法，可以先將其中X′為芐氧基的式(Ia)化合物轉(zhuǎn)化為下式化合物其中R1、R2、R3、R和R′如上所定義，并且Pg代表保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧基羰基，例如，在有機(jī)溶劑如DMF或THF中，通過用二碳酸二叔丁酯和堿如TEA或二甲基氨基吡啶(DMAP)或其混合物處理，可以將其中X′為芐氧基的式(Ia)化合物轉(zhuǎn)化為其中Pg為叔丁氧基羰基的式(4)化合物。然后，可以將其中Pg代表保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧基羰基的式(4)化合物轉(zhuǎn)化為下式化合物其中R1、R2、R3、R和R′如此處所定義，例如，在催化劑如鈀炭存在下，于極性有機(jī)溶劑如乙酸乙酯如(EtOAc)或乙醇中，通過用氫還原進(jìn)行上述反應(yīng)。然后，在堿如碳酸銫、碳酸鉀或氫化鈉存在下，于惰性溶劑如DMF或THF中，用下式的烷化劑處理上面得到的式(5)的酚，Lg-(CH2)p-Q-W(6)其中p、Q和W如上所定義，且Lg代表離去基團(tuán)如碘、溴、氯、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，從而形成下式化合物其中R1、R2、R3、R、R′、p、Q和W如上所定義，且Pg代表保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧基羰基。采用此處所述的方法或其改良的方法或通過本領(lǐng)域已知的方法，通過除去保護(hù)基團(tuán)，可以自式(7)化合物得到式(Ia)化合物，其中R1、R2、R3、R和R′如上所定義，X′代表-O-(CH2)p-Q-W，其中p、Q和W如上所定義，例如，當(dāng)Pg為叔丁氧基羰基時(shí)，可以在有機(jī)溶劑如乙醚、DCM或EtOAc中通過用無水酸如三氟乙酸或鹽酸(HCl)處理除去保護(hù)基團(tuán)。當(dāng)采用三氟乙酸作為試劑時(shí)，去保護(hù)可以在沒有溶劑的情況下進(jìn)行?；蛘?，式(Ia)化合物(其中X′為-O-(CH2)p-Q-W，其中p、Q和W如上所定義)可以自式(1)的磺酸類似物(其中X′為羥基，且R和R′如上所定義)獲得，例如，通過在極性溶劑如1，4-二氧六環(huán)中采用適當(dāng)?shù)膲A如氫氧化鈉(NaOH)水溶液，可以將式(1)化合物轉(zhuǎn)化為其二堿金屬鹽，如二鈉鹽，然后在極性溶劑如DMF或THF中用式(6)的烷化劑(其中p、Q和W如上所定義，Lg代表離去基團(tuán)如碘、溴、氯、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)處理，形成下式化合物其中R、R′、p、Q和W如上所定義。然后用氯化劑如亞硫酰氯或草酰氯處理式(8)化合物(其中R、R′、p、Q和W如上所定義)可以得到下式的磺酰氯其中R、R′、p、Q和W如上所定義。在惰性溶劑如DCM、DMF或THF中，在堿如TEA、DIEA、NMM或吡啶的存在下，式(9)磺酰氯可以與式(3)的胺(其中R1、R2和R3如上所定義)反應(yīng)，形成式(Ia)化合物，其中X′為-O-(CH2)p-Q-W，其中p、Q和W如上所定義。相似的，式(Ia)化合物(其中R1、R2、R3、R和R′如上所定義，且X′為-S-(CH2)p-Q-W，其中p、Q和W如上所定義)可以自例如下式的硫醇制備其中R和R′如上所定義。因此，可以采用本領(lǐng)域已知的方法，先使式(10)的硫醇二聚化以形成下式的二硫化物其中R和R′如上所定義。然后，在惰性溶劑如DCM中，用氯磺酸處理可以將式(11)化合物(其中R和R′如上所定義)轉(zhuǎn)化為下式的二磺酰氯類似物其中R和R′如上所定義，然后再用，如，氫氧化鈉水溶液進(jìn)行堿性水解。然后用氯化劑如亞硫酰氯或草酰氯處理可以使所得到的二鈉鹽形成式(12)的磺酰氯。在惰性溶劑DCM、DMF或THF中，在堿如TEA、DIEA或NMM存在下，可以將式(12)的磺酰氯(其中R和R′如上所定義)與式(3)的胺(其中R1、R2和R3如上所定義)反應(yīng)，得到下式的二硫化物其中R1、R2、R3、R和R′如上所定義。在極性溶劑如乙醇或THF中，用還原劑如硼氫化鈉或三苯磷處理，可以將式(13)的二硫化物(其中R1、R2、R3、R和R′如上所定義)還原得到下式的硫醇其中R1、R2、R3、R和R′如上所定義?；蛘?，式(14)的硫醇(其中R1、R2、R3、R和R′如上所定義)可以得自式(5)的酚(其中R1、R2、R3、R和R′如上所定義，且Pg代表保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧基羰基)，在有機(jī)溶劑如DMF或NMP中，在堿如碳酸鉀或碳酸銫存在下，通過用二甲基硫代氨基甲酰氯處理式(5)的酚。然后通過高溫(如200℃)加熱，可以使所產(chǎn)生的硫代氨基甲酸酯中間體重排得到下式化合物其中R1、R2、R3、R和R′如上所定義，并且其中的保護(hù)基團(tuán)在原位被除去。當(dāng)在極性有機(jī)溶劑如乙二醇中，在強(qiáng)堿如氫氧化鉀存在下，于惰性環(huán)境中加熱時(shí)，由式(15)化合物可以得到式(14)的硫醇(其中R1為羥基，且R2、R3、R和R′如上所定義)。然后，在惰性溶劑如DMF或THF中，在堿如碳酸鉀或碳酸銫存在下，用式(6)的烷化劑(其中p、Q和W如上所定義，Lg代表離去基團(tuán)如碘、溴、氯、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)處理式(14)的硫醇(其中R1、R2、R3、R和R′如上所定義)得到式(Ia)化合物(其中X為-5-(CH2)p-Q-W，其中p、Q和W如上所定義)。優(yōu)選，式(6)的烷化劑選自如下定義式(6)化合物，其中p為2或3的整數(shù)，Q為O或S，Lg為氯或溴，且W為或或者式(6)的烷化劑選自如下定義式(6)化合物，其中p為1或2的整數(shù)，Q為鍵，Lg為氯，且W為或其中alkyl代表烷基?；蛘呤?6)的烷化劑選自如下定義式(6)化合物，其中p為1或2的整數(shù)，Q為鍵，Lg為氯或溴，且W為或可以采用此處所述的方法或其改良的方法或通過本領(lǐng)域已知的方法，制備式(6)的烷化劑，例如，采用國際PCT專利申請No.WO00/64888中所述的方法或根據(jù)J.Med.Chem.，第43卷第995-1010頁(2000)中所述方法，制備4-氯甲基-5-甲基-2-苯基唑和4-氯甲基-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)-苯基]-唑。根據(jù)國際PCT專利申請No.WO00/78312中所述方法可以制備1-(3-溴丙氧基)-4-苯氧基-2-丙基-苯。優(yōu)選，具有下式結(jié)構(gòu)的式(6)的烷化劑其中Ra和Rb分別為氫、鹵素、烷基、烷氧基、三氟甲基或芳基，可以通過在乙腈中用氯化劑如氯氧化磷(POCl3)處理下式化合物來制備其中Ra和Rb如式(16)所定義。重要的是在乙腈中進(jìn)行上述反應(yīng)以得到高化學(xué)收率和純度的式(16)的烷化劑，例如，以較高的區(qū)域選擇性得到式(16)的烷化劑，優(yōu)選大于99％的選擇性。優(yōu)選在環(huán)境溫度下進(jìn)行上述氯化反應(yīng)，更優(yōu)選在室溫下(RT)進(jìn)行。在酸催化劑如氣體HCl和有機(jī)溶劑如EtOAc或乙酸(優(yōu)選冰乙酸)存在下，通過將下式的醛其中Ra和Rb如式(16)所定義，與下式的2，3-丁二酮單肟縮合制備式(17)化合物，得到其中Ra和Rb如上所定義的式(17)化合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(16)的烷化劑為4-氯甲基-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-唑?；蛘?，在有機(jī)溶劑如THF中，在Mitsunobu條件下，如在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下，也可以將式(5)的酚或式(14)的硫醇與下式的醇反應(yīng)HO-(CH2)p-Q-W(20)其中p、Q和W如上所定義，得到式(Ia)化合物，其中X′分別為-O-(CH2)p-Q-W或-S-(CH2)p-Q-W，并且p、Q和W如上所定義。式(20)的醇可以通過此處所述的方法或其改良的方法或通過本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行制備。在惰性溶劑如DCM中，將下式化合物R、R′和p如上所定義，Pg′代表保護(hù)基團(tuán)如諸如乙酰基或低級(jí)烷氧基羰基之類的?；?，與氯磺酸反應(yīng)可以得到式(Ia)化合物，其中X′為-(CH2)p-Q-W，且p和W如上所定義，Q代表O或S，隨后用氯化劑如亞硫酰氯或草酰氯處理得到下式的磺酰氯其中R、R′、p和Pg′如上所定義。在上述反應(yīng)條件下，式(22)的磺酰氯可以與式(3)的胺(其中R1、R2和R3如上所定義)偶合，得到下式化合物其中R1、R2、R3、R、R′、p和Pg′如上所定義。隨后在極性溶劑如甲醇、THF和1，4-二氧六環(huán)中用堿如氫氧化鈉水溶液除去保護(hù)基團(tuán)，特別是當(dāng)Pg′為乙酰基時(shí)，得到下式的醇其中R1、R2、R3、R、R′和p如上所定義。式(24)的醇可以與式W-OH的酚或式W-SH的硫醇偶合，例如在Mitsunobu條件下，形成式(Ia)化合物，其中R1、R2、R3、R和R′如上所定義，且X′代表-(CH2)p-Q-W，其中p和W如上所定義，Q分別為O或S?；蛘?，通過采用此處所述的方法或其改良的方法或通過本領(lǐng)域已知的方法，式(24)的醇可以轉(zhuǎn)化為下式化合物其中R1、R2、R3、R和R′如上所定義，Lg代表離去基團(tuán)如氯、溴、碘、甲磺酸酯基和三氟甲磺酸酯基。隨后，在惰性溶劑如DMF或THF中，在堿如碳酸鉀或碳酸銫存在下，將式(25)化合物與式W-OH的酚或式W-SH的硫醇反應(yīng)，得到式(Ia)化合物，其中R1、R2、R3、R和R′如上所定義，且X′代表-(CH2)p-Q-W，其中p和W如上所定義，Q分別為O或S。通過將下式的羧酸的活化衍生物其中R2、R3、R和R′如上所定義，R1為任選取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或環(huán)烷基，與下式的胺或其酸加成鹽反應(yīng)R4-NH-(CH2)p-Q-W(27)其中R4、p、Q和W如上所定義，可以制備(la)化合物，其中R1、R2、R3、R和R′如上所定義，且X′代表-C(O)NR4-(CH2)p-Q-W，其中R4、p、Q和W如上所定義。可以采用此處所述的方法或其改良的方法或通過本領(lǐng)域已知的方法，制備式(26)的羧酸和式(27)的胺。相似的，通過將下式的羧酸的活化衍生物其中R2、R3、R、R′或Z如上所定義，R1為任選取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或環(huán)烷基，與下式的胺或其酸加成鹽反應(yīng)R5-NH-W(29)其中R5和W如上所定義，可以制備(la)化合物，其中R1、R2、R3、R和R′如上所定義，且X′代表-Z-(CH2)p-C(O)NR5-W，其中Z、p、R5和W如上所定義?？梢圆捎么颂幩龅姆椒ɑ蚱涓牧嫉姆椒ɑ蛲ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法，制備式(28)的羧酸和式(29)的胺。在上述過程中，羧酸的活化衍生物，如那些源自式(26)和(28)的羧酸衍生物，包括酰氯、酰溴和酰氟、混合酸酐、低級(jí)烷基酯及其活化酯、以及與偶合劑(如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽等)形成的加合物?；旌纤狒麅?yōu)選自新戊酸或碳酸的低級(jí)烷基半酯，如乙基或異丙基類似物得到的那些?；罨グ?，例如，琥珀酰亞胺基、鄰苯二酰胺基或4-硝基苯基酯。羧酸的活化衍生物(如源自式(26)或式(28)的那些)與胺(如式(27)或(29)的那些)之間的反應(yīng)可以分別在惰性溶劑(如DCM、DMF或THF)中并且在堿(如TEA、DIEA或NMM)存在下進(jìn)行。采用上述方法或本領(lǐng)域中的方法可以將式(26)和(28)的羧酸轉(zhuǎn)化為其活化衍生物。在惰性溶劑(如DCM、DMF或THF)中，在堿(如TEA、DIEA或NMM)存在下，通過將下式的胺其中R2、R3、R、R′、Z、p和R6如上所定義，R1為任選被取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或環(huán)烷基，分別與N-衍生試劑如活化的羧酸衍生物、異氰酸酯或氯代甲酸酯反應(yīng)，可以得到式(Ia)化合物，其中R1、R2、R3、R和R′如上所定義，且X′代表-Z-(CH2)p-NR6C(O)-W、-Z-(CH2)p-NR6C(O)NH-W或-Z-(CH2)p-NR6C(O)O-W，其中Z、p、R6和W如上所定義。采用此處所述的方法或其改良的方法或通過本領(lǐng)域已知的方法，可以制備式(30)的胺。相似的，根據(jù)上述方法，通過將下式的胺其中R2、R3、R和R′如上所定義，且R1為可任選取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或環(huán)烷基，用下式的羧酸活化衍生物處理HOOC-(CH2)p-Q-W(32)其中p、Q和W如上所定義，可以得到式(Ia)化合物(其中R1、R2、R3、R和R′如上所定義，X′代表-NHC(O)-(CH2)p-Q-W，且p、Q和W如上所定義)，式(31)的胺和式(32)的羧酸可以采用在此所述方法或其改良的方法或者用本領(lǐng)域已知的方法制備。式(I)化合物(其中A-B代表-Y-C(R8)2-，其中Y和R8如上所定義)可以通過下列方法制備，在惰性溶劑如DMF或THF中，在堿如碳酸鉀、碳酸銫或氫化鈉存在下，將下式化合物其中R1、R2、R3和Y如上所定義，與下式的烷化劑反應(yīng)其中R和R′如上所定義，Lg代表離去基團(tuán)如氯、溴、碘、甲磺酸酯基和三氟甲磺酸酯基，且X′代表前面定義的X或者X′為可轉(zhuǎn)化為X的基團(tuán)，得到下式化合物其中R1、R2、R3、R8、R、R’、Y和X’如上所定義。式(34)烷化劑可以根據(jù)說明性實(shí)施例中所述方法或其改良的方法或者采用本領(lǐng)域中已知的方法獲得。優(yōu)選，式(34)烷化劑具有下式結(jié)構(gòu)其中R、R′和R7為氫，Z為O或S，p為1或2的整數(shù)，Q為鍵，Lg為溴，且W為或其中alkyl代表烷基?；蛘?，采用制備式(Ia)化合物中所述方法或其改良的方法或者采用本領(lǐng)域中已知的方法，可以自其中X′為可轉(zhuǎn)化為X的基團(tuán)的式(lb)化合物得到其中X′代表X的式(Ib)化合物。采用前面所述的反應(yīng)條件或其改良的條件或者采用本領(lǐng)域中已知的方法，可以將其中R1為可任選取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或環(huán)烷基的式(Ia)和(Ib)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中R1為氫的式(Ia)和(Ib)化合物，例如，在極性溶劑如甲醇、乙醇、1，4-二氧六環(huán)或THF中，用堿水溶液如氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液處理式(Ia)和(Ib)化合物(其中R1為低級(jí)烷基如甲基或乙基)，可以得到其中R1為氫的式(Ia)和(Ib)化合物。當(dāng)在能夠以前面所述方法轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的起始化合物和中間體中存在功能基團(tuán)，如氨基、硫羥基、羧基和羥基時(shí)，可任選將其用制備有機(jī)化學(xué)中的常規(guī)保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。保護(hù)的氨基、硫羥基、羧基和羥基是那些在溫和條件下可以轉(zhuǎn)化為自由氨基、硫羥基、羧基和羥基的基團(tuán)，同時(shí)分子結(jié)構(gòu)不被破壞，并且也不會(huì)發(fā)生其它不期望的副反應(yīng)。引入保護(hù)基團(tuán)的目的是為了保護(hù)功能基團(tuán)，使其在用于進(jìn)行期望的化學(xué)變化的條件下，不與反應(yīng)試劑發(fā)生不期望的反應(yīng)。對于特定的反應(yīng)而言，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知是否需要保護(hù)基團(tuán)或如何選擇保護(hù)基團(tuán)，它取決于待保護(hù)的功能基團(tuán)(羥基基團(tuán)、氨基基團(tuán)等)的性質(zhì)、取代基所處的分子的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性以及反應(yīng)條件。滿足這些條件的眾所周知的保護(hù)基團(tuán)以及其引入和去除的方法描述于，例如，McOmie的“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)”，PlenumPress，London，NY(1973)；和Greene和Wuts的“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”，JohnWiley和Sons，Inc，NY(1999)。可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行上面所提及的反應(yīng)，反應(yīng)條件是存在或不存在稀釋劑，優(yōu)選該稀釋劑對反應(yīng)物是惰性的并是反應(yīng)物、催化劑、縮合劑或其它試劑的溶劑，和/或惰性環(huán)境，于低溫、室溫或高溫下(優(yōu)選在或接近所用溶劑的沸點(diǎn))，于大氣壓下或高壓下。優(yōu)選的溶劑、催化劑和反應(yīng)條件為在附加的說明性實(shí)施例中給出的那些。本發(fā)明進(jìn)一步包括本發(fā)明方法的變通方法，其中在任何步驟中所得到的中間產(chǎn)物可用作起始物質(zhì)并進(jìn)行剩余步驟，或者其中起始物質(zhì)是在反應(yīng)條件下于原位形成的，或者其中反應(yīng)成分以其鹽或光學(xué)純的對映體的形式使用。根據(jù)眾所周知的方法，可以將本發(fā)明化合物和中間體互相轉(zhuǎn)化。本發(fā)明也涉及任何新的起始物質(zhì)和生產(chǎn)它們的方法。根據(jù)起始物質(zhì)和方法選擇，化合物可以以任何可能的異構(gòu)體之一或其混合物的形式存在，例如，基本純的幾何(順式或反式)異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體(對映體)、消旋體或其混合物。上述可能的異構(gòu)體或其混合物包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。所有得到的異構(gòu)體的混合物可以根據(jù)其組成的理化性質(zhì)的差別分離成純的幾何或光學(xué)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、消旋體，例如，可以通過色譜和/或分餾結(jié)晶的方法進(jìn)行。通過已知的方法，可以將最終產(chǎn)物或中間體的任何得到的消旋體拆分成光學(xué)對映體，例如通過將由光學(xué)活性的酸或堿得到的非對映異構(gòu)體鹽分離，然后釋放出光學(xué)活性的酸性或堿性化合物。所以，可以將羧酸衍生物拆分成其光學(xué)對映體，例如，通過D-或L-(α-甲基芐胺、辛可尼定、辛可寧、奎寧、奎尼定、麻黃堿、脫氫樅胺、番木鱉堿或馬錢子堿)鹽的分餾結(jié)晶。消旋產(chǎn)物也可以通過手性色譜進(jìn)行拆分，例如，用手性吸附劑的高壓液相色譜。最后，本發(fā)明化合物可以以游離形式獲得，或者當(dāng)存在鹽形成基團(tuán)時(shí)也可以以鹽的形式獲得。本發(fā)明的酸性化合物也可以與藥學(xué)上可接受的堿(如堿金屬氫氧化物水溶液)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為鹽，最好是在醚或醇(如低級(jí)烷醇)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。自后者的溶液中，可以用醚(如乙醚)將鹽沉淀出來。通過用酸處理，所得鹽可以轉(zhuǎn)化為游離化合物。這些或其它鹽也可以用于所得化合物的純化。具有堿性基團(tuán)的本發(fā)明化合物可以轉(zhuǎn)化為酸加成鹽，特別是藥學(xué)上可接受的鹽。這些鹽可以通過下列酸形成，例如，無機(jī)酸，例如無機(jī)酸(如硫酸、磷酸或氫鹵酸)；或有機(jī)羧酸，如(C1-C4)-鏈烷羧酸(如未取代或被鹵素取代的，如乙酸)，如飽和或未飽和的二羧酸(如草酸、琥珀酸、馬來酸或富馬酸)，如羥基-羧酸(如羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸)，如氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)；或有機(jī)磺酸如(C1-C4)-烷基-磺酸(例如甲磺酸)或者未取代或取代(如被鹵素取代)的芳基磺酸。優(yōu)選與鹽酸、甲磺酸和馬來酸形成的鹽。鑒于游離化合物及其鹽形式的化合物之間的密切關(guān)系，所以在本文中無論何時(shí)提到一個(gè)化合物，也包括其相應(yīng)的鹽，前提是在上下文中是可能的話或者是適當(dāng)?shù)??；衔?包括其鹽)也可以以其水合物的形式獲得，或者包括用于其結(jié)晶的其它溶劑。如上所述，本發(fā)明化合物與PPARs結(jié)合，因此可以用于治療由PPARs所介導(dǎo)的疾病。所以，此類化合物可用于治療下列疾病血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗塞、血管病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚病、呼吸道疾病、眼科疾病、IBDs、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎以及與葡萄糖耐量受損、高血糖和胰島素抗性有關(guān)的疾病，如1型和2型糖尿病，以及X綜合征。本發(fā)明另外還提供藥用組合物，該組合物包含治療有效量的本發(fā)明藥理學(xué)活性化合物，作為單一成分或者還含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的藥用組合物可適用于腸道給藥(如口服或直腸給藥)、透皮給藥和胃腸外給予哺乳動(dòng)物(包括人)，用于治療由PPAR受體(特別是PPARα和PPARγ)所介導(dǎo)的疾病。此類疾病包括血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗塞、血管病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚病、呼吸道疾病、眼科疾病、IBDs、潰瘍性結(jié)腸炎和局限性回腸炎，以及與葡萄糖耐量受損、高血糖和胰島素抗性有關(guān)的疾病，如1型和2型糖尿病，以及X綜合征。所以，本發(fā)明的藥理活性化合物可以用于生產(chǎn)藥用組合物，該組合物包括有效量的化合物以及適用于腸道或胃腸外應(yīng)用的賦形劑或載體。優(yōu)選片劑和明膠膠囊，含有活性成分以及a)稀釋劑，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；對于片劑，也可以包括c)粘合劑，如硅酸鋁鎂、淀粉糊、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，還包括d)崩解劑，如淀粉、瓊脂、藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、香料和甜味劑。注射組合物優(yōu)選等滲水溶液或懸浮液，栓劑最好用脂肪乳或懸浮液制備。所述組合物可以是滅菌的和/或含有輔料，如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、助溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們也可以含有其它有治療價(jià)值的藥物?？梢苑謩e采用傳統(tǒng)的混合、制?；虬路椒ㄖ苽渌鼋M合物，它含有約0.1-75％(優(yōu)選約1-50％)的活性成分。用于透皮給藥的適當(dāng)?shù)闹苿┌ㄖ委熡行Я康谋景l(fā)明化合物和載體。適當(dāng)?shù)妮d體包括可吸收的藥理學(xué)上可接受的溶劑用以幫助通過宿主的皮膚。從其特性上講，透皮裝置為繃帶形式，包括背襯、含有化合物或任選還含有載體的儲(chǔ)庫、可任選的以可控的和預(yù)先設(shè)定的速率在一段時(shí)間內(nèi)將化合物向宿主皮膚傳遞的控速屏障、以及將所述保護(hù)裝置固定于皮膚上的方法。因此，本發(fā)明還提供上述藥用組合物，用于治療PPARs介導(dǎo)的疾病，優(yōu)選血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗塞、血管病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚病、呼吸道疾病、眼科疾病、IBDs、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎，以及與葡萄糖耐量受損、高血糖和胰島素抗性有關(guān)的疾病，如1型和2型糖尿病，以及X綜合征。藥用組合物可以含有治療有效量的上述本發(fā)明化合物，可以是只含單一的上述化合物或與其它治療成分合用，例如，每一種均為本領(lǐng)域中報(bào)道的有效治療劑量。此類治療成分包括a)抗糖尿病藥物，如胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌劑如磺酰脲類(如格列吡嗪、格列本脲和亞莫利阿瑪爾)；促胰島素磺酰脲受體配體如氯茴苯酸類(如那格列奈和瑞格列奈)；蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配體如GW-0791和AGN-194204；鈉依賴葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制劑如BAYR3401；雙胍類如二甲雙胍；α-葡糖苷酶抑制劑如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣多肽-1)、GLP-1類似物如Exendin-4和GLP-1模擬物；和DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑如LAF237；b)降血脂藥物，如3-羥基-3-甲基-戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑類，如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和rivastatin；鯊烯合酶抑制劑；FXR(法呢醇X受體)和LXR(肝X受體)配體；考來烯胺；貝特類；煙酸和阿司匹林；c)減肥藥物，如奧利司他；和d)抗高血壓藥物，如袢利尿劑(如依他尼酸、呋塞米和托塞米)；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑(如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑如地高辛；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管張力素II拮抗劑如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，優(yōu)選纈沙坦；腎素抑制劑如阿利克侖；β-腎上腺素能受體阻斷劑如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；心肌收縮藥物如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；鈣通道阻滯劑如氨氯地平、芐普地爾、地爾硫、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛固酮受體拮抗劑；和醛固酮合酶抑制劑。PatelMona在ExpertOpinInvestigDrugs，2003，12(4)，第623-633頁圖1-7中描述了其它的具體抗糖尿病化合物，在此引入該文獻(xiàn)的內(nèi)容作為參考。本發(fā)明化合物可以與其它活性成分同時(shí)給藥，或者在其之前或之后給藥，可以分別以相同的或不同的給藥途徑給藥或者在相同的劑型中一起給藥。由編碼、通用名或商品名表示的治療成分的結(jié)構(gòu)可以獲自標(biāo)準(zhǔn)目錄“Merck索引”的現(xiàn)行版本或數(shù)據(jù)庫，如國際專利(如IMS世界公開物(WorldPublications))。其相應(yīng)的內(nèi)容在此引入作為參考。因此，本發(fā)明提供藥用組合物，它包含治療有效量的本發(fā)明化合物以及治療有效量的另一種治療成分，該成分優(yōu)選選自抗糖尿病藥物、降血脂藥物、減肥藥物或抗高血壓藥物，最優(yōu)選選自上述抗糖尿病藥物或降血脂藥物。本發(fā)明另外涉及用作藥物的上述藥用組合物。本發(fā)明另外涉及上述藥用組合物或聯(lián)合的應(yīng)用，用于制備治療由PPARs介導(dǎo)的疾病的藥物，所述疾病優(yōu)選為血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗塞、血管病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚病、呼吸道疾病、眼科疾病、IBDs、潰瘍性結(jié)腸炎和局限性回腸炎，以及與葡萄糖耐量受損、高血糖和胰島素抗性有關(guān)的疾病，如1型和2型糖尿病，以及X綜合征。因此，本發(fā)明也涉及用作藥物的式(I)化合物；涉及式(I)化合物的應(yīng)用，用于制備預(yù)防和/或治療PPARs介導(dǎo)的疾病的藥用組合物；還涉及用于治療PPARs介導(dǎo)的疾病的藥用組合物，它包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或其載體。本發(fā)明另外提供了預(yù)防和/或治療PPARs介導(dǎo)的疾病的方法，它包括給予治療有效量的本發(fā)明化合物。約50-70kg的哺乳動(dòng)物的單位劑量可以含有約1mg到1000mg之間的活性成分，優(yōu)選約5-500mg的活性成分?；钚曰衔锏闹委熡行┝咳Q于溫血?jiǎng)游?哺乳動(dòng)物)的種屬、體重、年齡和個(gè)體情況，取決于給藥的形式和所包含的化合物。根據(jù)前面所述，本發(fā)明也提供治療聯(lián)合產(chǎn)品(如藥盒、多部分組成的藥盒)，例如，用于上述任何方法中，它包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，可以與至少一種含有至少一種其它治療成分的藥用組合物同時(shí)使用或順序使用，所述其它治療成分優(yōu)選為抗糖尿病藥物、降血脂藥物、減肥藥物或抗高血壓藥物。藥盒中可以含有使用說明書。相似的，本發(fā)明提供多部分組成的藥盒，包括(i)本發(fā)明藥用組合物；和(ii)藥用組合物，它包含選自抗糖尿病藥物、降血脂藥物、減肥藥物、抗高血壓藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽的化合物，以成分(i)和(ii)的兩種獨(dú)立的單位形式存在。同樣，本發(fā)明還提供上述方法，包括聯(lián)合給藥，例如，同時(shí)或順序，給予治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和第二種藥物，所述第二種藥物為如上所述的抗糖尿病藥物、降血脂藥物、減肥藥物或抗高血壓藥物。優(yōu)選，本發(fā)明化合物給予需要它的哺乳動(dòng)物。優(yōu)選，本發(fā)明化合物用于治療對PPAR活性調(diào)節(jié)有響應(yīng)的疾病。優(yōu)選，與PPAR活性有關(guān)的疾病選自血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗塞、血管病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚病、呼吸道疾病、眼科疾病、IBDs、潰瘍性結(jié)腸炎和局限性回腸炎，以及與葡萄糖耐量受損、高血糖和胰島素抗性有關(guān)的疾病，如1型和2型糖尿病，以及X綜合征。另外，本發(fā)明還提供方法和用途，它包括給予式(I)化合物以及治療有效量的抗糖尿病藥物、降血脂藥物、減肥藥物或抗高血壓藥物。最后，本發(fā)明提供方法或用途，它包括給予上述藥用組合物形式的式(I)化合物。在本說明書和權(quán)利要求中，術(shù)語“治療”包括相關(guān)領(lǐng)域人員所熟知的所有不同形式或方式的治療，尤其包括預(yù)防、治愈、延緩病情發(fā)展和減輕癥狀治療。采用適當(dāng)?shù)牟溉閯?dòng)物，如小鼠、大鼠、犬、猴子或離體器官、組織及其制劑，可以在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)上述性質(zhì)。所述化合物可以在體外以溶液形式應(yīng)用(例如，優(yōu)選水溶液)，也可以在體內(nèi)經(jīng)腸道、胃腸外應(yīng)用(優(yōu)選靜脈注射，如以懸浮液或水溶液形式)。體外劑量范圍在約10-3摩爾到10-10摩爾濃度之間。體內(nèi)的治療有效量的范圍取決于給藥途徑，在約1-500mg/kg之間，優(yōu)選在約5-100mg/kg之間。通過下列方法或本領(lǐng)域中已熟知的方法，可以評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的活性體外與PPARα、PPARδ和PPARγ受體功能性結(jié)合可以根據(jù)下列方法測定與PPARα、PPARδ和PPARγ受體的功能性結(jié)合分析是共激活因子依賴型受體配體分析(CARLA)(Krey等，MolecularEndocrinology1997，11，779-791)的一種變通方法。本CARLA分析采用先前報(bào)道的TR-FRET測定方法(Hemmila，J.Biomol.Screening1999，4，303-307；Mathis，J.Biomol.Screening1999，4，309-313)。所有的分析都包含3nM的hPPARα配體結(jié)合域(LBD)(氨基酸167-468)(GST-hPPARαLBD)、GST-hPPARδLBD(氨基酸139-442)或GST-hPPARγLBD(氨基酸175-476)的谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)融合蛋白；3nMEu-標(biāo)記的抗GST抗體(Wallac)；30nM生物素化類固醇受體共激活因子-1(SRC-1)肽(一種N-末端生物素化肽，CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS，衍生自SRC-1的氨基酸676-700)；和10nM鏈霉親和素標(biāo)記的別藻藍(lán)蛋白(APC；Prozyme)。配體與PPARLBD的結(jié)合改變了LBD的構(gòu)型，并使得生物素化的SRC-1肽能夠結(jié)合。這就使Eu-標(biāo)記的抗GST抗體和鏈霉親和素-標(biāo)記的APC能夠靠近，因此使得熒光能量轉(zhuǎn)移較容易。通過標(biāo)準(zhǔn)固相肽合成方法可以制備生物素化的SRC-1肽。于18℃采用標(biāo)準(zhǔn)表達(dá)條件，在大腸桿菌菌株BL21(DE3)的pGEX載體(AmershamPharmacia)中表達(dá)GST-PPARLBDs。在某些情況下，用groESL使GST-PPARLBDs共同表達(dá)。采用制造商所述的方法，在谷胱甘肽瓊脂親和柱(AmershamPharmacia)上純化GST融合蛋白。分析緩沖液含有50mM的TrispH7.4、50mM的KCl、0.1％的BSA和1mM的DTT。分析在半黑的96孔板中進(jìn)行，最終體積為25μl。將所有成分混合后，將反應(yīng)混合物于室溫下放置3小時(shí)，然后在WallacVictor2讀板儀上讀取TR-FRET信號(hào)(于665nm和620nm處測定信號(hào)比)。采用4參數(shù)對數(shù)方程，用Excel添加(add-in)程序XLFit(IDBusinessSolutions，Guildford，Surrey，UK)計(jì)算EC50值。體內(nèi)降低葡萄糖和胰島素的活性可以通過如下方法進(jìn)行評(píng)價(jià)鼠齡為11周的成年雄性C57BLob/ob小鼠(JacksonLab，BarHarbor，ME)被飼養(yǎng)在光-暗循環(huán)(光照時(shí)間自6:0p.m.到6:00a.m.)室中，每籠6只動(dòng)物，隨意進(jìn)食Purina嚙齒動(dòng)物食料并飲水。第一天于8:00am采尾部血樣，測定血漿葡萄糖水平。將動(dòng)物隨機(jī)分配為對照組和化合物組。對比每一組的平均血漿葡萄糖值。然后，口服給予動(dòng)物賦形劑(0.5％羧基甲基-纖維素和0.2％Tween-80)或含有賦形劑的化合物(以30mg/kg計(jì))。小鼠每天給予上述物質(zhì)，共3天。第四天采基礎(chǔ)血樣。用YSI2700雙通道生化分析儀(YellowSpringsInstrumentCo.，YellowSprings，OH)分析血樣中葡萄糖濃度，采用ELISA分析測定胰島素濃度。例如，實(shí)施例1化合物在PPARα受體結(jié)合分析中EC50約為8nM，在PPARγ受體結(jié)合分析中EC50約為5nM，在PPARδ受體結(jié)合分析中EC50約為3500nM。另外，以每天口服30mg/kg的劑量，所述化合物顯著降低ob/ob小鼠的血清葡萄糖和胰島素水平。下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不限于此。溫度為攝氏溫度。如果不特別說明，所有的蒸發(fā)均為在減壓下進(jìn)行，優(yōu)選在約為5到100mmHg之間進(jìn)行。最終產(chǎn)物、中間體和起始物質(zhì)的結(jié)構(gòu)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)分析方法確定，如微量分析、熔點(diǎn)(m.p.)和光譜特征分析(如MS、IR、NMR)。所用簡稱為本領(lǐng)域中所常用的那些。實(shí)施例12-甲基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺?；被鵠-苯甲酸A.4-羥基苯磺酸二鈉鹽于回流下，將4-羥基苯磺酸鈉二水合物(15g，64.6mmol)的64.66mL的1NNaOH水溶液的溶液加熱1小時(shí)，冷卻并真空濃縮。加入甲苯，然后再將混合物真空濃縮。加入甲苯后并真空濃縮的過程重復(fù)兩次以除去水分。所得白色固體于60℃真空干燥過夜得到4-羥基苯磺酸二鈉鹽。B.4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酸鈉鹽將標(biāo)題A化合物4-羥基苯磺酸二鈉鹽(14.11g，64.65mmol)和4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-唑(16.11g，77.58mmol)的55mLDMF的混合物在氮?dú)庵杏?10℃加熱18小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物過濾，所得固體用100mlDCM洗滌。然后用另外的50mlDCM研磨固體，過濾并干燥過夜得到為白色粉末的4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酸鈉鹽ESI-MS346.05[M+1]+，344.02[M-1]-。C.4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氯于0℃，將亞硫酰氯(50mL)加到標(biāo)題B化合物4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酸鈉鹽(18.1g，52.46mmol)中。10分鐘后，移去冰浴，將混合物于室溫下攪拌30分鐘。加入另外的50ml亞硫酰氯，然后加入約1ml的DMF。固體于10分鐘內(nèi)溶解。繼續(xù)攪拌2.5小時(shí)，然后將混合物真空濃縮。所得黃色固體在250mL水和250mLEtOAc(溫?zé)?之間分配。用水(3×250mL)、0.1NNaOH水溶液(4×250mL)和鹽水(1×250mL)進(jìn)一步洗滌有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮得到為黃色固體的4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氯ESI-MS363.99[M+1]+。D.2-甲基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸將碳酸氫鈉(159mg，1.89mmol)和2-氨基-6-甲基苯甲酸(95.5mg，0.63mmol)溶于1mLTHF和1.5mL水的混合物中，加熱至60℃。然后，滴加標(biāo)題C化合物4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氯(200mg，0.55mmol)的1mLTHF溶液。將混合物于60℃再另外加熱2小時(shí)，然后，通過向溶液中通入氮?dú)獬ゴ蟛糠值腡HF。殘留物在EtOAc和1N鹽酸水溶液之間分配。無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮，得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠色譜純化，EtOAc(15％)-己烷(85％)混合物(含有0.5％甲酸)洗脫得到為白色固體的2-甲基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺?；被鵠-苯甲酸m.p.167-170℃；ESI-MS479[M+1]+。實(shí)施例24-氯-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基氨基}-苯甲酸A.4-芐氧基苯磺酸鈉鹽于室溫下，將氫氧化鈉水溶液(40mL的15％水溶液，150mmol)加到20g(86.2mmol)的4-羥基苯磺酸鈉鹽二水合物中。加入另外的20ml水，將混合物微溫至上述鹽溶解。然后，分次加入芐基溴(19.2g，112.1mmol)的8mL乙醇液。將混合物加熱至回流。30分鐘后，加入另外的20ml水，繼續(xù)加熱3.5小時(shí)，并于室溫下攪拌過夜。在冰箱中冷卻3小時(shí)后，過濾收集固體產(chǎn)物，并用水(20mL)、乙醇(40mL)和乙醚(40mL)洗滌，然后真空干燥過夜得到4-芐氧基苯磺酸鈉鹽。B.4-芐氧基苯磺酰氯將亞硫酰氯(200mL，326.2g，2742mmol)加到固體標(biāo)題A化合物4-芐氧基苯磺酸鈉鹽中，然后加入10滴DMF。將混合物加熱至回流過夜，然后真空濃縮。加入熱甲苯(250mL)，過濾混合物。真空濃縮濾液。再向殘留物中加入甲苯，然后過濾并真空濃縮，得到為白色固體的4-芐氧基苯磺酰氯。C.2-(4-芐氧基苯磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酸甲酯將2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(2.5g，13.3mmol)加到2.5g(8.84mmol)的標(biāo)題B化合物4-芐氧基苯磺酰氯的50mLDCM溶液中，然后加入1.4g(1.43mL，17.68mmol)的吡啶。混合物于室溫下攪拌過夜。用水和鹽水洗滌有機(jī)溶液，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到淡紅色固體。將固體用13g硅膠吸附并經(jīng)色譜(FlashElute40M硅膠柱)純化，采用1L的EtOAc(15％)-己烷(85％)混合物洗脫，然后用1L的DCM洗脫得到為白色固體的2-(4-芐氧基苯磺?；被?-4-氯-苯甲酸甲酯。D.2-[(4-芐氧基苯磺?；?-(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-氯-苯甲酸甲酯于0℃，將TEA(1.45g，14.31mmol)和DMAP(585mg，4.77mmol)加到標(biāo)題C化合物2-(4-芐氧基苯磺酰基-氨基)-4-氯-苯甲酸甲酯(2.06g，4.77mmol)的30mLTHF溶液中，然后加入二碳酸二叔丁酯(1.56g，7.16mmol)。移去冰浴，將反應(yīng)物于室溫下攪拌過夜?；旌衔镎婵諠饪s，產(chǎn)物溶于EtOAc，并用0.5N鹽酸水溶液萃取。鹽水洗滌有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥，真空濃縮得到2-[(4-芐氧基-苯磺?；?-(叔-丁氧基羰基)-氨基]-4-氯-苯甲酸甲酯。E.2-[(4-羥基苯磺?；?-(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-氯-苯甲酸甲酯在50psi的氫中，將含有1.2g的10％鈀炭的標(biāo)題D化合物2-[(4-芐氧基-苯磺?；?-(叔-丁氧基羰基)-氨基]-4-氯-苯甲酸甲酯(2.45g，4.61mmol)的30mLEtOAc溶液于室溫下震搖過夜。然后，將混合物過濾并濃縮，得到為白色泡沫狀的2-[(4-羥基苯-磺?；?-(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-氯-苯甲酸甲酯。F.甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基酯于0℃，將TEA(4.98g，49.2mmol)和甲磺酰氯(3.38g，29.5mmol)加到2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙醇(5g，24.6mmol)的100mLDCM溶液中。將所得混合物于室溫下攪拌過夜。然后用水和鹽水洗滌混合物，無水硫酸鎂干燥有機(jī)溶液，濃縮得到為黃色固體的甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基酯。G.4-氯-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺?；?(叔-丁氧基羰基)氨基}-苯甲酸甲酯將標(biāo)題E化合物2-[(4-羥基苯磺酰基)-(叔-丁氧基羰基)-氨基]-4-氯-苯甲酸甲酯(300mg，0.73mmol)、標(biāo)題F化合物甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基酯(246mg，0.87mmol)和碳酸銫(475mg，1.46mmol)的混合物于60℃在DMF中攪拌過夜。將混合物冷卻并將產(chǎn)物溶于EtOAc。用鹽水洗滌溶液，無水硫酸鎂干燥，濃縮得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)快速硅膠色譜純化，用EtOAc(15％)-己烷(85％)混合物洗脫得到為白色泡沫狀的4-氯-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺?；?(叔-丁氧基羰基)氨基}-苯甲酸甲酯。H.4-氯-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺?；?氨基}-苯甲酸向標(biāo)題G化合物4-氯-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基-(叔-丁氧基羰基)氨基}-苯甲酸甲酯(300mg，0.48mmol)的二氧六環(huán)(5mL)溶液中加入2.4mL的1NNaOH水溶液，并于90℃加熱3小時(shí)。將混合物真空濃縮，用1N鹽酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取二次。無水硫酸鎂干燥有機(jī)溶液，過濾并濃縮得到粗品產(chǎn)物，并用DCM研磨。過濾收集固體得到4-氯-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基-氨基}-苯甲酸m.p.223-225℃；ESI-MS513[M+1]+。實(shí)施例32-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲硫基)-苯磺?；被鵠-苯甲酸A.2-(4-二甲基氨基甲酰硫基-苯磺?；被?-苯甲酸甲酯將二甲基硫代氨基甲酰氯(804mg，6.53mmol)加到實(shí)施例2標(biāo)題E化合物2-[(4-羥基苯磺?；?-(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-氯-苯甲酸甲酯(2.42g，5.94mmol)的30mLDMF溶液中，然后另外加入碳酸銫(3.87g，11.88mmol)。將混合物于室溫下攪拌過夜，然后在乙酸乙酯和水之間分配。鹽水洗滌有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到粗品產(chǎn)物。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜(Biotage40M柱)純化，用EtOAc(20％)-己烷(80％)混合物洗脫，得到白色泡沫狀的硫代氨基甲酸酯中間體。將硫代氨基甲酸酯于200℃加熱5小時(shí)，冷卻并經(jīng)硅膠色譜純化，用30％EtOAc的己烷液洗脫，得到為黃色泡沫狀的2-(4-二甲基氨基甲?；?硫基-苯磺?；被?-苯甲酸甲酯。B.2-(4-巰基-苯磺?；被?-苯甲酸將氮?dú)獯等霕?biāo)題A化合物2-(4-二甲基-氨基甲酰基-硫基-苯磺?；被?-苯甲酸甲酯(1.01g，2.54mmol)的25mL乙二醇懸浮液中30分鐘，然后加入356mg(6.34mmol)氫氧化鉀的2mL水溶液。將混合物于回流下加熱2.5小時(shí)，然后于室溫下攪拌過夜。冷卻混合物，用冰水稀釋并用4N鹽酸水溶液酸化至pH為1(沉淀形成)。用乙酸乙酯萃取該混合物，鹽水洗滌有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到為白色固體的粗品產(chǎn)物。所得產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，用30％EtOAc的己烷液(含有0.5％甲酸)洗脫，得到2-(4-巰基苯磺?；被?-苯甲酸。C.2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲硫基)-苯磺?；被鵠-苯甲酸將標(biāo)題B化合物2-(4-巰基苯磺?；被?-苯甲酸(200mg，0.65mmol)、4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-唑(134mg，0.65mmol)和碳酸銫(1.05g，3.24mmol)的DMF混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。然后將混合物在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配。無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化，用15％EtOA的己烷(含有0.5％甲酸)洗脫，得到為白色泡沫狀的2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲硫基)-苯磺?；?氨基]-苯甲酸m.p.182-184℃；ESI-MS481[M+1]+。實(shí)施例4根據(jù)實(shí)施例1、2和3中所述方法制備下列化合物<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="813">化合物R2R3ZpYm.p.℃MS[m/z]4-204-214-224-234-244-254-266-MeOHH5-F5-MeO5-Me5-MeOHH4-F4-MeO3-MeOOSOOOO2221111HHHHHHH59-60136-138200-201213-215206-207165-166234-236539[M+1]+479[M+1]+496[M+1]+496[M+1]+525[M+1]+493[M+1]+515[M+1]+4，5-CH＝CH-CH＝CH-</table></tables>實(shí)施例5根據(jù)實(shí)施例1和2中所述方法制備下列化合物<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="763">化合物R2R3Zpm.p.℃MS[m/z]5-15-25-35-45-5H6-MeOHHHH5-MeO4-ClH4-PhOOOOO22233135-137101-102182-18436-38145-147546[M+1]+608[M+1]+582[M+1]+563[M+1]+638[M+1]+</table></tables>實(shí)施例62-(4-苯乙基氨基甲酰基-苯磺?；被?-苯甲酸A.2-(4-羧基苯磺?；被?-苯甲酸甲酯于室溫下將4-氯磺?；郊姿?2.21g，10mmol)加到鄰氨基苯甲酸甲酯(1.51g，10mmol)的20mLDCM溶液中。將反應(yīng)物攪拌16小時(shí)，然后過濾得到白色固體。將固體溶于稀碳酸鉀水溶液中，用乙酸乙酯萃取。將水相緩慢加到過量的(25mL)1N鹽酸水溶液中。過濾收集白色固體沉淀，用水洗滌，真空干燥得到2-(4-羧基苯磺?；被?-苯甲酸甲酯。B.2-(4-苯乙基氨基甲酰基-苯磺?；被?-苯甲酸甲酯于室溫下，將EDCI(84.4mg，0.44mmol)加到標(biāo)題A化合物溶液中，隨后加入2-(4-羧基-苯磺?；被?-苯甲酸甲酯(134.1mg，0.40mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt，59.9mg，0.44mmol)的1mLDMF液。將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)，然后加入苯乙胺(50.2μL，0.40mmol)。所得溶液于室溫下攪拌過夜，然后另外加入5％碳酸氫鈉水溶液(1mL)和水(8mL)。過濾收集白色沉淀，水洗滌，真空干燥得到2-(4-苯乙基氨基甲?；交酋；?氨基)-苯甲酸甲酯m.p.167-168℃。C.2-(4-苯乙基氨基甲酰基-苯磺?；被?-苯甲酸將1N氫氧化鋰(0.78mL)溶液加到標(biāo)題B化合物2-(4-苯乙基氨基甲?；?苯磺?；被?-苯甲酸甲酯(113.8mg，0.259mmol)的4mLTHF溶液中。將反應(yīng)物于室溫下攪拌過夜。氮?dú)饬飨抡舭l(fā)溶劑，殘留物在水(6mL)和乙酸乙酯之間分配。用乙酸乙酯(1mL)洗滌水層，然后將其加到攪拌的1N鹽酸水溶液(25mL)中酸化，形成白色固體。過濾收集固體，水洗滌，真空干燥得到2-(4-苯乙基氨基甲?；?苯磺?；被?-苯甲酸m.p.242-244℃；ESI-MS439.04[M+1]+。實(shí)施例72-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-苯磺酰基氨基}-苯甲酸A.4-氯磺?；?苯甲酰氯于室溫下，將草酰氯(1.179g，9.29mmol)加到4-氯磺酰基-苯甲酸(1.025g，4.64mmol)的10mLDCM懸浮液中。加入一滴DMF。持續(xù)攪拌2.5天。產(chǎn)生淡黃色溶液。將反應(yīng)混合物真空濃縮。加入甲苯，并將混合物再真空濃縮。將最后步驟重復(fù)二次，將混合物最后真空干燥得到為淡黃色固體的4-氯磺酰基-苯甲酰氯。B.4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-苯磺酰氯于-78℃，將TEA(474μL，3.4mmol)滴加到標(biāo)題A化合物4-氯磺酰基-苯甲酰氯的DCM(10mL)懸浮液中。在5分鐘內(nèi)向該混合物中加入對-氟苯乙胺。于-78℃，10分鐘后，將溶液溫?zé)嶂?℃，并于該溫度下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。通過加入冰水(30mL)冷卻反應(yīng)物，用DCM(3×10mL)萃取混合物。無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，過濾并真空濃縮得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-苯磺酰氯。C.2-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-苯磺?；被鶀-苯甲酸于10分鐘內(nèi)，將標(biāo)題B化合物4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-苯磺酰氯(171mg，0.5mmol)的THF(2mL)溶液滴加到含有碳酸氫鈉(126mg，1.5mmol)的鄰氨基苯甲酸(68.6mg，0.5mmol)水溶液(1mL)中。攪拌30分鐘后，于氮?dú)饬飨鲁ト軇?，加入?8mL)。將混合物攪拌幾分鐘后，過濾。濾液滴加到過量的1N鹽酸水溶液中，形成淺棕褐色固體沉淀。過濾收集沉淀，水洗滌，真空干燥得到2-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-苯磺?；被鶀-苯甲酸m.p.85-86℃；ESI-MS441[M-1]-。實(shí)施例8根據(jù)實(shí)施例6和7所述方法制備下列化合物實(shí)施例92-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙酰基氨基]-苯磺?；被鶀-苯甲酸A.2-(4-硝基-苯磺?；被?-苯甲酸甲酯于室溫下，將4-硝基苯磺酰氯(2.22g，10mmol)加到鄰氨基苯甲酸甲酯(1.51g，10mmol)的20mLDCM溶液中，然后緩慢加入吡啶(0.97mL，12mmol)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌16小時(shí)。加入水(1mL)。1小時(shí)后，將混合物在DCM(40mL)和水(30mL)之間分配。有機(jī)相用水(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，真空濃縮得到橙色固體。將固體重新溶于DCM(30mL)中，并加入己烷(100mL)。將溶液濃縮至約60ml，此時(shí)橙色固體很快沉淀出來。過濾收集固體并真空干燥得到2-(4-硝基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯。B.2-(4-氨基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯在40psi氫氣壓下，將含有0.32g的10％鈀炭的標(biāo)題A化合物2-(4-硝基-苯磺?；被?-苯甲酸甲酯(1g，2.98mmol)的40mL乙醇溶液于室溫下震搖2.5小時(shí)。將混合物過濾并真空濃縮得到2-(4-氨基-苯磺?；?氨基)-苯甲酸甲酯。C.2-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙酰基氨基]-苯磺?；被鶀-苯甲酸甲酯于室溫下，將EDCI(119.5，0.623mmol)加到酸(102.1mg，0.567mmol)和HOAt(84.8mg，0.623mmol)的1mLDMF溶液中。將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)，然后加入標(biāo)題B化合物2-(4-氨基-苯磺?；被?-苯甲酸甲酯(173.6，0.567mmol)。所得溶液于室溫下攪拌過夜，然后加入5％碳酸氫鈉水溶液(1mL)和水(8mL)。過濾收集白色沉淀，水洗滌，真空干燥得到為褐色玻璃狀的298.1mg產(chǎn)物。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用40％EtOAc的己烷液洗脫得到為玻璃狀的產(chǎn)物。將該物質(zhì)溶于2mLDCM中，用3mL叔丁基甲基醚稀釋，并用0.18g的對甲苯磺酸處理。將該混合物攪拌1小時(shí)并過濾。真空濃縮濾液得到2-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙?；被鵠苯磺?；?氨基}-苯甲酸甲酯。D.2-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙?；被鵠-苯磺?；被鶀-苯甲酸將標(biāo)題D化合物2-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙酰基氨基]-苯磺?；?氨基}-苯甲酸甲酯(189.1mg，0.356mmol)溶于4mLTHF中，加入1.07mL的1N氫氧化鋰水溶液。將混合物于室溫下攪拌3天，然后在氮?dú)饬髦袧饪s。將殘留物溶于溫水(20mL)得到澄清的溶液。將該溶液緩慢加到30mL的1N鹽酸水溶液中。過濾收集所得沉淀，水洗滌并真空干燥得到2-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙?；被鵠苯磺酰基氨基}-苯甲酸m.p.241-242℃ESI-MS455[M+1]+。實(shí)施例102-甲基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-芐氧基]-4-丙氧基-苯甲酸甲酯A.2-羥基-6-甲基-4-丙氧基-苯甲酸甲酯于60℃，將1-碘丙烷(1.87g，10.98mmol)、苔色酸甲酯(2.0g，10.98mmol和碳酸氫鈉(1.84g，21.96mmol)的DMF混合物攪拌過夜，冷卻混合物并在乙酸乙酯和水之間分配。鹽水洗滌乙酸乙酯層，硫酸鎂干燥并濃縮得到粗品產(chǎn)物。用2％EtOAc的己烷液洗脫，經(jīng)硅膠色譜純化，得2-羥基-6-甲基-4-丙氧基-苯甲酸甲酯。B.4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯甲酸甲酯將4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-唑(3.0g，14.4mmol)、4-羥基苯甲酸甲酯(2.64g，17.3mmol)和碳酸鉀(6.0g，43.34mmol)的DMF混合物于室溫下攪拌過夜。然后將混合物在乙酸乙酯和水之間分配，鹽水洗滌有機(jī)相，硫酸鎂干燥，真空濃縮得到粗品產(chǎn)物。該物質(zhì)經(jīng)硅膠色譜純化，15％EtOAc的己烷液洗脫得到為白色固體的4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯甲酸甲酯。C.[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-甲醇將氫化鋁鋰(15.5mL的1.0M的THF溶液)緩慢加到冷卻的(冰浴)標(biāo)題B化合物4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯甲酸甲酯(2.0g，6.18mmol)的THF(30mL)溶液中。將混合物于0℃攪拌3小時(shí)，然后用飽和的碳酸氫鈉冷卻，并用乙酸乙酯萃取。鹽水洗滌有機(jī)溶液，硫酸鎂干燥，真空濃縮得到粗品產(chǎn)物。粗品經(jīng)硅膠色譜純化，用30％EtOAc的己烷洗脫，得到為白色固體的[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-甲醇。D.4-(4-溴甲基-苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基-唑?qū)?biāo)題C化合物[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-甲醇(1.5g，5.08mmol)、四溴化碳(2.53g，7.62mmol)和三苯基膦(2.0g，7.62mmol)的DCM混合物于室溫下攪拌過夜。然后將混合物真空濃縮，硅膠色譜純化，用8％EtOAc的己烷液洗脫，得到為白色固體的4-(4-溴甲基-苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基-唑。E.2-甲基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-芐氧基]-4-丙氧基-苯甲酸甲酯將標(biāo)題A化合物(2-羥基-6-甲基-4-丙氧基-苯甲酸甲酯)(407mg，1.81mmol)、標(biāo)題D化合物(4-(4-溴甲基-苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基-唑)(650mg，1.81mmol)和碳酸鉀(751mg，5.44mmol)的DMF混合物于室溫下攪拌過夜。然后將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。鹽水洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到粗品產(chǎn)物。硅膠色譜純化，10％EtOAc的己烷液洗脫，得到為白色泡沫狀的2-甲基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-芐氧基]-4-丙氧基-苯甲酸甲酯ESI-MS502[M+1]+。實(shí)施例114-甲氧基-2-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸A.5-甲基-2-苯基-4-(2-對-甲苯基氧基-乙基)-唑于0℃，將偶氮二羧酸二叔丁酯(9.46g，41.08mmol)加到攪拌的三苯基膦(10.77g，41.08mmol)、2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙醇(7.35g，36.15mmol)和4-羥基苯甲酸甲酯(5.0g，32.86mmol)的甲苯(120mL)溶液中。攪拌15分鐘后，移除冰浴。于室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，40℃再攪拌1小時(shí)，于室溫下過夜。將反應(yīng)物真空濃縮，殘留物自乙酸乙酯中結(jié)晶得到為白色固體的5-甲基-2-苯基-4-(2-對-甲苯基氧基-乙基)-唑。B.{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-甲醇于0℃，將氫化鋁鋰(61mL的1.0M的THF溶液)加到標(biāo)題A化合物5-甲基-2-苯基-4-(2-對-甲苯基氧基-乙基)-唑(8.22g，24.36mmol)的THF(200mL)溶液中。將混合物于0℃攪拌5小時(shí)，然后于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物于冰水浴中冷卻并用飽和的碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)，真空濃縮除去部分THF。殘留物用乙酸乙酯萃取，所得有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮得到為白色固體的{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-甲醇。C.4-[2-(4-溴甲基-苯氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑于室溫下，將三苯基膦(2.54g，9.7mmol)加到四溴化碳(3.22g，9.7mmol)和標(biāo)題B化合物{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基)-甲醇(2.0g，6.46mmol)的DCM(24mL)溶液中。將混合物攪拌過夜，然后真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化，用15％EtOAc的己烷液洗脫得到為白色固體的4-[2-(4-溴甲基-苯氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑。D.4-甲氧基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸甲酯將4-甲氧基水楊酸甲酯(176mg，0.97mmol)、標(biāo)題C化合物(4-[2-(4-溴甲基-苯氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑)(300mg，0.81mmol)和碳酸鉀(334mg，2.42mmol)的DMF(10mL)混合液于室溫下攪拌過夜。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。鹽水洗滌有機(jī)相，硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化，用15％EtOAc的己烷液洗脫得到4-甲氧基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸甲酯。E.4-甲氧基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸將標(biāo)題D化合物4-甲氧基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸甲酯(220mg，0.46mmol)溶于5mL的1，4-二氧六環(huán)中，加入1.4mL的1N氫氧化鈉水溶液。將溶液于室溫下攪拌過夜，然后于90℃攪拌5小時(shí)。將混合物真空濃縮，將殘留物酸化(4NHCl)并用乙酸乙酯萃取。鹽水洗滌有機(jī)相，硫酸鎂干燥并濃縮得到4-甲氧基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸m.p.113-115℃；ESI-MS460[M+1]+。實(shí)施例122-甲基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-4-丙氧基-苯甲酸甲酯根據(jù)與實(shí)施例11相似的方法制備目標(biāo)化合物ESI-MS516[M+1]+。實(shí)施例134-氯-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸乙酯根據(jù)與實(shí)施例11相似的方法制備目標(biāo)化合物ESI-MS490[M+1]+。實(shí)施例143-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-萘-2-甲酸根據(jù)與實(shí)施例11相似的方法制備目標(biāo)化合物m.p.135-137℃；ESI-MS480[M+1]+。實(shí)施例152-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-4-丙氧基-苯甲酸根據(jù)與實(shí)施例11相似的方法制備目標(biāo)化合物m.p.108-109℃；ESI-MS488[M+1]+。實(shí)施例164-甲基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸根據(jù)與實(shí)施例11相似的方法制備目標(biāo)化合物m.p.116-118℃；ESI-MS440[M+1]+。實(shí)施例174-氯-2-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-芐氧基]-苯甲酸根據(jù)與實(shí)施例11相似的方法制備目標(biāo)化合物168℃；ESI-MS448[M-1]-。實(shí)施例184-氯-2-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基甲基)-芐氧基]-苯甲酸根據(jù)與實(shí)施例11相似的方法制備目標(biāo)化合物m.p.137℃；ESI-MS462[M-1]-。實(shí)施例192-甲基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-4-丙氧基-苯甲酸A.苔色酸鈉鹽將苔色酸(1.65g，8.86mmol)溶于溫?zé)岬?.4mL1N氫氧化鈉水溶液中。然后將溶液真空濃縮至干，得到為干燥粉末狀的苔色酸鈉鹽。B.苔色酸烯丙酯然后，將標(biāo)題A化合物苔色酸鈉鹽(8.86mmol)與烯丙基溴(1.39g，11.49mmol)在15mLDMF中于室溫下攪拌過夜。將混合物酸化并在乙酸乙酯和水之間分配。鹽水洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥，濃縮得到粗品產(chǎn)物。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，用15％EtOAc的己烷液洗脫，得到為白色固體的苔色酸烯丙酯。C.2-羥基-6-甲基-4-丙氧基-苯甲酸烯丙酯將標(biāo)題B化合物(苔色酸烯丙酯)(500mg，2.4mmol)、1-碘丙烷(531mg，3.12mmol)和碳酸氫鈉(605mg，7.2mmol)在10mL的DMF中于60℃攪拌過夜。將混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥并濃縮得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠色譜純化，用10％EtOAc的己烷液洗脫得到為油狀物的2-羥基-6-甲基-4-丙氧基-苯甲酸烯丙酯。D.2-甲基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-4-丙氧基-苯甲酸烯丙酯將標(biāo)題C化合物(2-羥基-6-甲基-4-丙氧基-苯甲酸烯丙酯)(400mg，1.6mmol)、實(shí)施例11中的標(biāo)題C化合物(4-[2-(4-溴甲基-苯氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-唑)(595mg，1.6mmol)和碳酸鉀(662mg，4.79mmol)的15mLDMF混和液于室溫下攪拌過夜。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。鹽水洗滌有機(jī)相，硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化，15％EtOAc的己烷液洗脫得到為油狀物的2-甲基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-4-丙氧基-苯甲酸烯丙酯ESI-MS542[M+1]+。E.2-甲基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-4-丙氧基-苯甲酸將標(biāo)題D化合物(2-甲基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-4-丙氧基-苯甲酸烯丙酯)(620mg，1.16mmol)、四-(三苯基膦)鈀(0)(27mg，0.02當(dāng)量)和苯基硅烷(252mg，2.33mmol)和DCM(15mL)混和液于室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物真空濃縮，殘留物經(jīng)硅膠色譜純化，用含有0.5％甲酸和20％乙酸乙酯的己烷液的混和溶劑洗脫，得到為白色泡沫狀的2-甲基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-4-丙氧基-苯甲酸m.p.50-52℃。實(shí)施例204-異丙氧基-2-甲基-6-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸根據(jù)與實(shí)施例19相似的方法制備目標(biāo)化合物ESI-MS500[M-1]-。實(shí)施例21根據(jù)上述實(shí)施例中所述方法或者采用本領(lǐng)域中常用方法，制備下列化合物<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="822">化合物R2R3ZpQR”m.p.℃MS[m/z]21-121-221-321-421-521-6MeOMeOMeCF3CF3FMeOMeOn-PrOCF3CF3HOOOOOO211211鍵鍵鍵鍵鍵鍵HHHHHH58-60182-183182-183162-163190-191167-168490[M+1]+476[M+1]+488[M+1]+451[M+NH4]+</table></tables>實(shí)施例22根據(jù)上述實(shí)施例中所述方法或者采用本領(lǐng)域中常用方法，制備下列化合物權(quán)利要求1.下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1為氫、任選取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或環(huán)烷基；R2和R3獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、三氟甲基、任選取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基或雜芳烷氧基；或者R2和R3與它們所連接的碳原子結(jié)合形成任選取代的稠合的5-6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，前提是R2和R3與彼此相鄰的碳原子相連接；R和R′獨(dú)立為氫、鹵素、任選取代的烷基、烷氧基、芳烷基或雜芳烷基；或者R和R′與它們所連接的碳原子結(jié)合形成任選取代的稠合的5-6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，前提是R和R′與彼此相鄰的碳原子相連接；或者R-C和R′-C可以獨(dú)立被氮代替；X為-Z-(CH2)p-Q-W，其中Z為鍵、O、S、S(O)、S(O)2、-C(O)-或-NHC(O)-；或者Z為-C(O)NR4-，其中R4為氫、烷基或芳烷基；p為1-8的整數(shù)；Q為鍵或-C(O)-；或者Q為-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r為0或1-8的整數(shù)；或者Q為-O(CH2)1-8O-、-S(CH2)1-8O-或-S(CH2)1-8S；或者Q為-C(O)NR5-，其中R5為氫、任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或者Q為-NR6-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)NH-或-NR6C(O)O，其中R6為氫、低級(jí)烷基或芳烷基；W為環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或者W和R5與它們所連接的氮原子一起形成稠合的8-12元雙環(huán)，它可以任選被取代或者含有另一個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子；或者W為-[C(R7)2]s-L，其中R7為氫或低級(jí)烷基；s為1-3的整數(shù)；L為芳基或雜芳基；A-B為-NH-S(O)2-；或者A-B為-Y-C(R8)2-，其中Y為O或S；R8為氫或低級(jí)烷基。2.權(quán)利要求1的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1為氫或任選取代的烷基；R2和R3獨(dú)立為氫、鹵素、三氟甲基、任選取代的低級(jí)烷基、烷氧基、芳基或雜芳基；或者R2和R3與它們所連接的碳原子結(jié)合形成任選取代的稠合的5-6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，前提是R2和R3與彼此相鄰的碳原子相連接；R和R′獨(dú)立為氫、鹵素、任選取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳烷基或雜芳烷基；Z為鍵、O、S或-NHC(O)-；或者Z為-C(O)NR4-，其中R4為氫、烷基或芳烷基；p為1-5的整數(shù)；Q為鍵或-C(O)-；或者Q為-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r為0或1-3的整數(shù)；或者Q為-C(O)NR5-，其中R5為氫、任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或者Q為-NR6-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)NH-或-NR6C(O)O，其中R6為氫、低級(jí)烷基或芳烷基；W為環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或者W和R5與它們所連接的氮原子一起形成稠合的8-12元雙環(huán)，它可以任選被取代或者含有另一個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子；或者W為-[C(R7)2]s-L，其中R7為氫或低級(jí)烷基；s為1-3的整數(shù)；L為芳基或雜芳基；A-B為-NH-S(O)2-；或者A-B為-Y-C(R8)2-，其中Y為O或S；R8為氫或低級(jí)烷基。3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫或任選取代的烷基；R2和R3獨(dú)立為氫、鹵素、三氟甲基、任選取代的低級(jí)烷基、烷氧基、芳基或雜芳基；或者R2和R3與它們所連接的碳原子結(jié)合形成任選取代的稠合的6元芳環(huán)，前提是R2和R3與彼此相鄰的碳原子相連接；R為氫、鹵素、任選取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；R′為氫；Z為鍵、O或S；p為1-5的整數(shù)；Q為鍵；或者Q為-O(CH2)r-或-S(CH2)r，其中r為0或1；或者Q為-C(O)NR5-，其中R5為氫、任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或者Q為-NR6-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)NH-或-NR6C(O)O-，其中R6為氫、烷基或芳烷基；W為環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或者W為-[C(R7)2]s-L，其中R7為氫或低級(jí)烷基；s為1-2的整數(shù)；L為芳基；A-B為-NH-S(O)2-；或者A-B為-Y-C(R8)2-，其中Y為O或S；R8為氫或甲基。4.權(quán)利要求3的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1為氫或任選取代的烷基；R2和R3獨(dú)立為氫、鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或芳基；R為氫、鹵素、任選取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；Z為鍵、O或S；p為1-5的整數(shù)；Q為鍵；或者Q為-O(CH2)r-或-S(CH2)r，其中r為0；或者Q為-C(O)NR5-，其中R5為氫、任選取代的烷基或環(huán)烷基；或者Q為-NR6-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)NH-或-NR6C(O)O-，其中R6為氫或烷基；W為環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或者W為-[C(R7)2]s-L，其中R7為氫或低級(jí)烷基；s為1；L為芳基；A-B為-NH-S(O)2-；或者A-B為-Y-C(R8)2-，其中Y為O或S；R8為氫或甲基。5.權(quán)利要求4的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1為氫或任選取代的烷基；R2和R3獨(dú)立為氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R為氫；Z為鍵、O或S；p為1-4的整數(shù)；Q為鍵、O或S；或者Q為-NR6C(O)-，其中R6為氫或低級(jí)烷基；W為環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或者W為-[C(R7)2]s-L，其中R7為氫或甲基；s為1；L為芳基；A-B為-NH-S(O)2-；或者A-B為-Y-C(R8)2-，其中Y為O或S；R8為氫或甲基。6.權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R3為氫；R2為氫、氟、氯、C1-3烷基或C1-3烷氧基。7.權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫；R2為氫、氟、氯、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R3為氟、氯、C1-3烷基、C1-3烷氧基或苯基。8.權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫或任選取代的低級(jí)烷基；R2和R3獨(dú)立為氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；Z為鍵；p為1或2的整數(shù)；Q為-NR6C(O)-，其中R6為氫或甲基；W為-C(R7)2-L，其中R7為氫或甲基；L為芳基；A-B為-NH-S(O)2-；或者A-B為-Y-C(R8)2-，其中Y為O；R8為氫或甲基。9.權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫或任選取代的低級(jí)烷基；R2和R3獨(dú)立為氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；Z為鍵、O或S；p為2或3的整數(shù)；Q為O或S；W為芳基、雜環(huán)基或雜芳烷基；A-B為-NH-S(O)2-；或者A-B為-Y-C(R8)2-，其中Y為O或S；R8為氫或甲基。10.權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自下列基團(tuán)和11.權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫或任選取代的低級(jí)烷基；R2和R3獨(dú)立為氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；Z為O或S；p為1或2的整數(shù)；Q為鍵；W為芳基、雜環(huán)基或雜芳烷基；A-B為-NH-S(O)2-；或者A-B為-Y-C(R8)2-，其中Y為O或S；R8為氫或甲基。12.權(quán)利要求11的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自下列基團(tuán)和13.權(quán)利要求11的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A-B為-NH-S(O)2-。14.權(quán)利要求13的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自下列基團(tuán)和其中alkyl表示烷基。15.權(quán)利要求14的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自下列基團(tuán)和16.權(quán)利要求11的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A-B為-Y-C(R8)2-，其中Y為O；R8為氫。17.權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自下列基團(tuán)和其中alkyl表示烷基。18.權(quán)利要求17的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自下列基團(tuán)和19.權(quán)利要求1的化合物，選自6-甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸；6-氯-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺?；被鵠-苯甲酸；3-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺?；被鵠-聯(lián)苯基-4-甲酸；4-氯-2-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺?；被鶀-苯甲酸；6-氟-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺?；被鵠-苯甲酸；4-氯-2-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯磺?；被鶀-苯甲酸；2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-6-三氟甲基-苯甲酸；4-氯-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺?；被鵠-苯甲酸；3，5-二甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺?；被鵠-苯甲酸；2-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基氨基}-苯甲酸；2-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基氨基}-苯甲酸；2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲硫基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸；4-氟-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺?；被鵠-苯甲酸；2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺?；被鵠-苯甲酸；4-甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺?；被鵠-苯甲酸；4，5-二氟-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；6-甲氧基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；5-氟-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；5-氯-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；3-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-萘-2-甲酸；5-甲氧基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；5-甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；5-乙?；被?2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；4，5-二甲氧基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；4-氯-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰氨基}-苯甲酸；3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰氨基}-聯(lián)苯基-4-甲酸；2，3-二甲氧基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基-氨基}-苯甲酸；2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰氨基}-苯甲酸；2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙硫基]-苯磺酰氨基}-苯甲酸；2-[4-(4-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；2-甲基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-芐氧基]-4-丙氧基-苯甲酸甲酯；4-氯-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸乙基酯；4-甲氧基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸；3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-萘-2-甲酸；2-甲基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-4-丙氧基-苯甲酸甲基酯；2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-4-丙氧基-苯甲酸；4-甲基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸；4-氯-2-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-芐氧基]-苯甲酸；4-氯-2-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基甲基)-芐氧基]-苯甲酸；2，4-二甲氧基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸；2-甲基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-4-丙氧基-苯甲酸；4-異丙氧基-2-甲基-6-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸；2，4-二甲氧基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-芐氧基]-苯甲酸；2-甲基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-芐氧基]-4-丙氧基-苯甲酸；2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-4，6-二-三氟甲基-苯甲酸；2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-芐氧基]-4，6-二-三氟甲基-苯甲酸；2-氟-6-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-芐氧基]-苯甲酸；4-異丙氧基-2-甲基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸；2-氟-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸；2-甲氧基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-芐氧基]-苯甲酸；2-甲氧基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸；4-氯-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-芐氧基]-苯甲酸；4-氯-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-芐氧基}-苯甲酸；4-仲-丁氧基-2-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-芐氧基)-6-甲基-苯甲酸；4-氟-2-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-芐氧基)-6-異丙氧基-苯甲酸；4-氟-2-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-芐氧基)-6-丙氧基-苯甲酸；2-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-芐氧基)-4-異丙氧基-6-甲基-苯甲酸；4-異丙氧基-2-甲基-6-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙氧基}-芐氧基)-苯甲酸；2-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-乙氧基}-芐氧基)-6-甲基-4-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯甲酸；4-氯-2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基甲基)-芐氧基]-苯甲酸；4-氯-2-(3-{[(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-芐氧基)-苯甲酸；4-異丙氧基-2-甲基-6-[3-({甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙?；鵠-氨基}-甲基)-芐氧基]-苯甲酸；2-[3-({乙基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-氨基}-甲基)-芐氧基]-4-異丙氧基-6-甲基-苯甲酸；2-[3-({[2-(4-氯-苯基)-乙?；鵠-甲基-氨基}-甲基)-芐氧基]-4-異丙氧基-6-甲基-苯甲酸；4-異丙氧基-2-甲基-6-(3-{[甲基-(2-對-甲苯基-乙?；?-氨基]-甲基}-芐氧基)-苯甲酸；2-(3-{[(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙酰基)-甲基-氨基]-甲基}-芐氧基)-4-異丙氧基-6-甲基-苯甲酸；和4-異丙氧基-2-甲基-6-{3-[(甲基-苯乙酰基-氨基)-甲基]-芐氧基}-苯甲酸；或其藥學(xué)上可接受的鹽。20.激活過氧化物酶體增殖因子激活受體的方法，該方法包括給予需要它的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。21.治療過氧化物酶體增殖因子激活受體介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予需要它的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。22.權(quán)利要求21的方法，該方法包括聯(lián)合給予所述化合物和治療有效量的抗糖尿病藥物、降血脂藥物、減肥藥物或抗高血壓藥物。23.治療下列疾病的方法血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗塞、血管病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚病、呼吸道疾病、眼科疾病、IBDs、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、1型和2型糖尿病和X綜合征，該方法包括給予需要它的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。24.藥用組合物，該藥用組合物包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。25.藥用組合物，該藥用組合物包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及治療有效量的抗糖尿病藥物、降血脂藥物、減肥藥物或抗高血壓藥物。26.權(quán)利要求24或25的藥用組合物，用于治療血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗塞、血管病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚病、呼吸道疾病、眼科疾病、IBDs、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、1型和2型糖尿病和X綜合征。27.權(quán)利要求24或25的藥用組合物，用作藥物。28.權(quán)利要求24或25的藥用組合物在制備用于治療與PPAR活性有關(guān)的疾病的藥物中的用途。29.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療與PPAR活性有關(guān)的疾病的藥用組合物中的用途。30.權(quán)利要求28或29的用途，其中所述與PPAR活性有關(guān)的疾病選自血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗塞、血管病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚病、呼吸道疾病、眼科疾病、IBDs、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、1型和2型糖尿病和X綜合征。31.權(quán)利要求1的化合物，用作藥物。全文摘要本發(fā)明公開右式化合物，它們?yōu)槟軌蚺c過氧化物酶體增殖因子激活受體(PPARs)結(jié)合的藥理學(xué)活性成分。因此，本發(fā)明化合物用于治療哺乳動(dòng)物由PPAR受體活性所介導(dǎo)的疾病。此類疾病包括血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗塞、血管病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚病、呼吸道疾病、眼科疾病、炎性腸疾病(IBDs)、潰瘍性結(jié)腸炎和局限性回腸炎。本發(fā)明化合物優(yōu)選在哺乳動(dòng)物中作為降血糖藥，用于治療和預(yù)防與葡萄糖耐量受損、高血糖和胰島素抗性有關(guān)的疾病，如1型和2型糖尿病以及X綜合征。文檔編號(hào)C07C233/73GK1852901SQ200480026521公開日2006年10月25日申請日期2004年9月16日優(yōu)先權(quán)日2003年9月17日發(fā)明者R·E·丹蒙,T·R·維達(dá)耶達(dá)申請人:諾瓦提斯公司