專利名稱：一種用于合成含氮雜環(huán)β－欖香烯衍生物的中間體化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的含氮雜環(huán)β-欖香烯衍生物及其制備方法，涉及合成所述含氮雜環(huán)β-欖香烯衍生物的中間體及其制備方法，并且涉及所述含氮雜環(huán)β-欖香烯衍生物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
β-欖香烯是從中草藥莪術(shù)中提取的欖香烯的主要成分。是我國(guó)自主開(kāi)發(fā)研制的國(guó)家二類非細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物。目前，以β-欖香烯為主要成分的欖香烯乳劑已被國(guó)家衛(wèi)生部批準(zhǔn)為“西藥二類新藥”，并適用于三期臨床。但對(duì)它的衍生物進(jìn)行系統(tǒng)的研究工作由于存在異構(gòu)體分離困難而一直未有大的進(jìn)展。(Vig，O.P.Ram Bhagat；Atwal，K.S.；Bari，S.S.J.Indian Chem.Soc.，1975，257-260)。中國(guó)專利CN1153168；中國(guó)專利CN 1462745，2003；中國(guó)專利CN 1462746，2003；中國(guó)專利CN 1153167，1997；周洪語(yǔ)等，欖香烯抗腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展，中國(guó)腫瘤臨床，2000，27，392-394等文獻(xiàn)的研究表明β-欖香烯的非水溶性特性限制了其臨床應(yīng)用，但一些含氮雜環(huán)化合物具有較高的抗癌活性。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種結(jié)構(gòu)新穎的含氮雜環(huán)β-欖香烯衍生物，對(duì)此類化合物構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行探討，尋找高活性的結(jié)構(gòu)新穎的β-欖香烯衍生物，從而創(chuàng)制療效更好的β-欖香烯衍生物新藥。
本發(fā)明提供含氮雜環(huán)β-欖香烯衍生物，特別是含氮雜環(huán)β-欖香烯酰胺類衍生物和含氮雜環(huán)β-欖香烯哌嗪烷基類衍生物，其具有如下式I或式II結(jié)構(gòu) 式I 式II其中n是0-3的整數(shù)；m是0-1的整數(shù)；X，X1，X2，X3各自獨(dú)立地是C，N，O，或S；X還可以是一個(gè)鍵；R代表H，或者代表所處芳基或雜芳基上鄰位和/或間位和/或?qū)ξ簧系腇，Cl，Br，I，CN，或NO2；或者代表任選地帶有一個(gè)或幾個(gè)取代基的C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C1-C20烷基C6-C20芳基，C6-C20芳基，C2-C20烯基或C2-C20炔基，C1-C20醚基，C1-C20硫醚基，C1-C20酯基，C1-C20酰胺基，C1-C20羰基，C1-C20羧基，上述基團(tuán)任選地帶有選自O(shè)，S，或N的雜原子；或者代表帶有一個(gè)或幾個(gè)選自O(shè)，S，N，或鹵原子的C6-C20雜芳基，鏈中或其取代基上任選地含有O，S，N，鹵原子的C6-C20芳基C1-C20烷基；所述取代基選自H，C1-C4烷基，鹵原子，或三氟甲基，其中環(huán)己烷骨架有三個(gè)手性中心。
優(yōu)選地，本發(fā)明提供具有式I或式II的含氮雜環(huán)β-欖香烯衍生物，其中n是0-3的整數(shù)；m是0-1的整數(shù)；X，X1，X2，X3各自獨(dú)立地是C，N，O，或S；X還可以是一個(gè)鍵；R代表H，或者代表所處芳基或雜芳基上鄰位和/或間位和/或?qū)ξ坏腇，Cl，Br，I，CN或NO2；或者代表任選地帶有一個(gè)至三個(gè)取代基的C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C1-C20烷基C6-C20芳基，C6-C20芳基，C2-C20烯基或C2-C20炔基，C1-C20醚基，C1-C20硫醚基，C1-C20酯基，C1-C20酰胺基，C1-C20羰基，C1-C20羧基，上述基團(tuán)任選地帶有選自O(shè)，S，或N的雜原子；或者代表帶有一個(gè)至三個(gè)選自O(shè)，S，N，或鹵原子的C6-C20雜芳基，鏈中或其取代基上任選地含有O，S，N，鹵原子的C6-C20芳基C1-C20烷基；所述取代基選自H，C1-C4烷基，鹵原子，或三氟甲基。
其中環(huán)己烷骨架有三個(gè)手性中心。
更優(yōu)選地，本發(fā)明提供具有式I或式II的含氮雜環(huán)β-欖香烯衍生物，其中n是0-2的整數(shù)；m是1的整數(shù)；X，X1，X2，X3各自獨(dú)立地是C，N，O，或S；X還可以是一個(gè)鍵；R代表H，或者代表所處芳基或雜芳基上鄰位和/或間位和/或?qū)ξ簧系腇，Cl，Br，I，CN或NO2；或者代表任選地帶有一個(gè)至三個(gè)取代基的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基C6-C20芳基，C6-C20芳基，C2-C4烯基或C2-C4炔基，C1-C4醚基，C1-C4硫醚基，C1-C46酯基，C1-C4酰胺基，C1-C4羰基，C1-C4羧基，上述基團(tuán)任選地帶有選自O(shè)，S，或N的雜原子；或者代表帶有一個(gè)至三個(gè)選自O(shè)，S，N，或鹵原子的C6-C20雜芳基，鏈中或其取代基上任選地含有O，S，N，鹵原子的C6-C20芳基C1-C4烷基；所述取代基選自H，C1-C4烷基，鹵原子，或三氟甲基。
其中環(huán)己烷骨架有三個(gè)手性中心。
最優(yōu)選地，本發(fā)明提供具有式I或式II的含氮雜環(huán)β-欖香烯衍生物，其中式I中n是1；m是1；式II中n是0；m是1；并且在式I或式II中，X1，X2，X3各自獨(dú)立地是C，N，O，或S；X是一個(gè)鍵；R代表H，或者代表所處芳基或雜芳基上鄰位和/或間位和/或?qū)ξ簧系腇，Cl，Br，I，CN或NO2；或者代表任選地帶有一個(gè)至三個(gè)取代基的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基C6-C20芳基，C6-C20芳基，C2-C4烯基或C2-C4炔基，C1-C4醚基，C1-C4硫醚基，C1-C46酯基，C1-C4酰胺基，C1-C4羰基，C1-C4羧基，上述基團(tuán)任選地帶有選自O(shè)，S，或N的雜原子；或者代表帶有一個(gè)至三個(gè)選自O(shè)，S，N，或鹵原子的C6-C20雜芳基，鏈中或其取代基上任選地含有O，S，N，鹵原子的C6-C20芳基C1-C4烷基；所述取代基選自H，C1-C4烷基，鹵原子，或三氟甲基。
其中環(huán)己烷骨架有三個(gè)手性中心。
在本發(fā)明最優(yōu)選實(shí)施方案中，式I中n是1；m是1；式II中n是0；m是1；并且在式I或式II中，X，X1，X2，X3各自獨(dú)立地是C，N，O，或S；X還可以是一個(gè)鍵；R代表H，或者代表所處芳基或雜芳基上鄰位和/或間位和/或?qū)ξ簧系腇，Cl，Br，I，CN，NO2，甲氧基或三氟甲基。
上述定義中，C1-C4烷基是例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，等。C1-C4烷基C6-C20芳基是例如甲基苯基，乙基苯基，甲基萘基等。C6-C20芳基是例如苯基，聯(lián)苯基等。C2-C4烯基是例如乙烯基，烯丙基等。C2-C4炔基是例如乙炔基，丙炔基等。C1-C4醚基是例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等。C1-C4硫醚基是例如甲硫基，乙硫基，等。C1-C4酯基是例如甲酰氧基，乙酰氧基等。C1-C4酰胺基是例如甲酰胺基，乙酰胺基等。C1-C4羰基是例如乙酰基，丙酰基等。
本發(fā)明還提供了含上述氮雜環(huán)β-欖香烯衍生物，特別是含氮雜環(huán)β-欖香烯酰胺類衍生物或含氮雜環(huán)β-欖香烯哌嗪烷基類衍生物，和藥學(xué)上可被接受的賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明所述含氮雜環(huán)β-欖香烯衍生物或組合物可以用于制備各種抗腫瘤的藥物。
特別是，本發(fā)明提供了本發(fā)明的含氮雜環(huán)β-欖香烯酰胺類衍生物或含氮雜環(huán)β-欖香烯哌嗪烷基類衍生物在制備各種抗腫瘤的藥物中的用途。
本發(fā)明另外提供了上述含氮雜環(huán)β-欖香烯衍生物的制備方法，其特征在于通過(guò)β-欖香烯哌嗪中間體，與酰鹵R′-CO-X′或鹵代化合物R′-X′反應(yīng)，在溶劑中進(jìn)行組合合成，中間體的結(jié)構(gòu)式為 R′-CO-X′或R′-X′中，X′是鹵原子，R′代表取代芳基或芳基取代的烷基。
本發(fā)明上述含氮雜環(huán)β-欖香烯衍生物制備過(guò)程中所用溶劑為常用的反應(yīng)溶劑，沒(méi)有特殊要求，如DMC，DMF，DMSO，甲苯等等。
本發(fā)明中提供了用于合成含氮雜環(huán)β-欖香烯衍生物的中間體化合物，β-欖香烯哌嗪，其合成路線如下 合成所述中間體中所使用的溶劑為常用的溶劑，如二氯甲烷，甲苯，乙醇，三氟醋酸等。
合成所述中間體時(shí)，采用了單N保護(hù)的哌嗪做為反應(yīng)試劑。對(duì)氨基的單保護(hù)可以采用常規(guī)有機(jī)合成方法，如BOC，CBz等。
本發(fā)明所描述的雜環(huán)β-欖香烯衍生物結(jié)合了β-欖香烯和芳基哌嗪兩類藥物活性結(jié)構(gòu)，因而具有較好的水溶性。特別是可以通過(guò)β-欖香烯哌嗪關(guān)鍵中間體，得到單一高純度的β-欖香烯類衍生物，而且可以用組合合成手段進(jìn)行大規(guī)模合成，因此容易對(duì)此類化合物進(jìn)行系統(tǒng)的生物活性規(guī)律的研究。另外本發(fā)明雜環(huán)β-欖香烯衍生物通過(guò)對(duì)□型膠原酶、□型基質(zhì)金屬蛋白酶、□型膜類基質(zhì)金屬蛋白酶、□型膜類基質(zhì)金屬蛋白酶、明膠酶A、明膠酶B、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶和巨噬細(xì)胞彈性酶等八種靶標(biāo)的抑制活性測(cè)試，在所測(cè)試的八種酶分子靶標(biāo)中與β-欖香烯母體相比較，其生物活性得到了提高，尤其是在巨噬細(xì)胞彈性酶中，此類化合物表現(xiàn)了很高的生物活性。而且?；?欖香烯衍生物的抑制活性明顯高于烷基化衍生物。就此，有可能找到治療關(guān)節(jié)炎、牙周炎、II型糖尿病和肥胖、肺氣腫、血管粥樣硬化和新型的抗腫瘤藥物等。
具體實(shí)施例方式實(shí)例1β-欖香烯哌嗪中間體的制備1)β-欖香烯20.4g(0.1mol)置于帶溫度計(jì)的500ml夾套三頸瓶中，加入冰醋酸9g(0.15mol)，二氯甲烷80ml。冷卻反應(yīng)液至0-5℃，滴加148g NaOCl水溶液。反應(yīng)8h后，分離有機(jī)層，水層用NaHCO3飽和，乙醚萃取(2×70ml)，合并有機(jī)層，無(wú)水Na2SO4干燥。在水浴上真空脫去溶劑，得到淡黃色油狀液體為β-欖香烯單氯代產(chǎn)物為兩異構(gòu)體，含量為48.7％?？焖僦蛛x，得到單氯代的兩異構(gòu)體混合物，不經(jīng)分離可進(jìn)行下步反應(yīng)。
2)將0.86g(0.01mol)哌嗪溶于20ml二氯甲烷中置于夾套瓶中，冷卻至-10--5℃，氬氣保護(hù)，滴加1.20g(BOC)2O的二氯甲烷溶液10ml。室溫過(guò)夜(0-5℃)，然后升溫至20℃再反應(yīng)7h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。完成后，過(guò)濾，固體用2×10ml二氯甲烷洗滌，合并有機(jī)層，除去溶劑，加入20ml水，室溫?cái)嚢?0min，過(guò)濾，水層用無(wú)水K2CO3飽和，用乙醚(3×15ml)萃取，合并有機(jī)層，用無(wú)水Na2SO4干燥。脫溶，得產(chǎn)品，白色固體，純度99％，收率48.8％3)將得到的β-欖香烯氯化的混合產(chǎn)物0.24g、三乙胺0.11g及0.19g得到的單BOC保護(hù)哌嗪溶于20ml無(wú)水乙醇中。升溫至回流，反應(yīng)24h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。加入30ml飽和碳酸氫鈉水溶液，分離有機(jī)層。水層用二氯甲烷3×20ml萃取，合并有機(jī)層，無(wú)水Na2SO4干燥。得到黃色油狀液體。進(jìn)行柱分離，得無(wú)色粘稠狀液體，經(jīng)鑒定為本發(fā)明中BOC保護(hù)的單一結(jié)構(gòu)哌嗪取代β-欖香烯中間體，純度98％以上，高分辨質(zhì)譜測(cè)試為HRMS(M+H+)1H-NMR(，13C-NMR，DEPT-135、1H-COSY、GC-MS和LC-HRMS鑒定純度為96.3％。1H-NMR(CDCl3)δ，1.004(s，3H)；1.453(s，9H)1.477～1.662(m，6H)；1.705(s，3H)；2.0075(q，J＝2.00，1H)；2.081(m，1H)；2.317(s，4H)；2.912(q，J＝13.26，2H)；3.404(s，4H)4.579(s，1H)；4.810～4.933(m，5H)；5.808(q，J＝10.88，1H)，13C-NMRδ，16.4，24.7，27.0，28.2，33.1，39.6，39.7，42.0，52.5，52.8，63.3，，79.1，109.7，110.9，111.9，147.3，149.9，150.3，154.5；HRMS(M+H+)Calcd.，389.3163；Found，389.3166。
4)將第3)步反應(yīng)的產(chǎn)物置于三氟醋酸和二氯甲烷(TFA/DCM＝1∶1，v/v)的混合溶液中，室溫振蕩1h，水浴真空脫除溶劑，得到黃褐色油狀粘稠產(chǎn)品。經(jīng)鑒定所需單一結(jié)構(gòu)哌嗪取代β-欖香烯中間體，HRMS(M+H+)Calcd.，289.2638；Found，289.2642
實(shí)例2含氮雜環(huán)β-欖香烯酰胺類衍生物的通用合成方法將實(shí)施例1中的第4)步產(chǎn)物β-欖香烯哌嗪中間體和三乙胺配制成0.5mol/l的二氯甲烷混合溶液，取此溶液2ml，室溫振蕩半小時(shí)，冷卻反應(yīng)體系至0～5℃。加0.5mol/l的酰氯2ml。反應(yīng)結(jié)束后，加入3ml飽和NaHCO3水溶液，室溫振蕩30min，分離有機(jī)層。水洗有機(jī)層3×3ml。無(wú)水Na2SO4干燥，真空脫溶，得產(chǎn)品。
實(shí)施例3含氮雜環(huán)β-欖香烯烷基類衍生物的通用合成方法將實(shí)施例1中的第4)步產(chǎn)物β-欖香烯哌嗪中間體和三乙胺配制成0.5mol/l的甲苯混合溶液，取此溶液2ml，加0.5mol/l的芳基氯或芳基溴2ml。升溫回流24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入3ml飽和NaHCO3水溶液，室溫振蕩30min，分離有機(jī)層。水洗有機(jī)層3×3ml。無(wú)水Na2SO4干燥，真空脫溶，得產(chǎn)品。
實(shí)施例4 的合成按照實(shí)施例2方法用實(shí)施例1中的第4)步產(chǎn)物β-欖香烯哌嗪中間體和2-氯-3-吡啶甲酰氯進(jìn)行合成，質(zhì)譜測(cè)試(M+H+)Calcd.，428.2385，F(xiàn)ound，428.2262實(shí)施例5 的合成按照實(shí)施例2方法用實(shí)施例1中的第4)步產(chǎn)物β-欖香烯哌嗪中間體和3，4，5-三甲基苯甲酰氯進(jìn)行合成，質(zhì)譜測(cè)試(M+H+)Calcd.，483.3217，F(xiàn)ound，483.2966
實(shí)施例6 的合成按照實(shí)施例3方法用實(shí)施例1中的第4)步產(chǎn)物β-欖香烯哌嗪中間體和2-硝基-4-氯芐氯進(jìn)行合成，質(zhì)譜測(cè)試(M+H+)Calcd.，458.2569，F(xiàn)ound，458.2311實(shí)施例7 的合成按照實(shí)施例2方法用實(shí)施例1中的第4)步產(chǎn)物β-欖香烯哌嗪中間體和2，6-二甲氯基苯甲酰氯進(jìn)行合成，質(zhì)譜測(cè)試(M+H+)Calcd.，453.3112，F(xiàn)ound，453.3137實(shí)施例8 的合成按照實(shí)施例2方法用實(shí)施例1中的第4)步產(chǎn)物β-欖香烯哌嗪中間體和4-腈基苯甲酰氯進(jìn)行合成，質(zhì)譜測(cè)試(M+H+)Calcd.，418.2853，F(xiàn)ound，418.2877實(shí)施例9 的合成按照實(shí)施例3方法用實(shí)施例1中的第4)步產(chǎn)物β-欖香烯哌嗪中間體和3，4-二氯芐氯進(jìn)行合成，質(zhì)譜測(cè)試(M+H+)Calcd.，447.2328，F(xiàn)ound，447.2324實(shí)施例10 的合成按照實(shí)施例2方法用實(shí)施例1中的第4)步產(chǎn)物β-欖香烯哌嗪中間體和2，6-二氟苯甲酰氯進(jìn)行合成，質(zhì)譜測(cè)試(M+H+)Calcd.，429.2712，F(xiàn)ound，4292743實(shí)施例11 的合成按照實(shí)施例2方法用實(shí)施例1中的第4)步產(chǎn)物β-欖香烯哌嗪中間體和2-三氟甲基苯甲酰氯進(jìn)行合成，質(zhì)譜測(cè)試(M+H+)Calcd.，461.2774，F(xiàn)ound，461.2795實(shí)施例12 的合成按照實(shí)施例2方法用實(shí)施例1中的第4)步產(chǎn)物β-欖香烯哌嗪中間體和環(huán)己基甲酰氯進(jìn)行合成，質(zhì)譜測(cè)試(M+H+)Calcd.，399.3370，F(xiàn)ound，399.3368實(shí)施例13 的合成按照實(shí)施例2方法用實(shí)施例1中的第4)步產(chǎn)物β-欖香烯哌嗪中間體和3-噻吩甲酰氯進(jìn)行合成，質(zhì)譜測(cè)試(M+H+)Calcd.，399.2465，F(xiàn)ound，399.2445實(shí)施例14 的合成按照實(shí)施例3方法用實(shí)施例1中的第4)步產(chǎn)物β-欖香烯哌嗪中間體和3-硝基芐氯進(jìn)行合成，質(zhì)譜測(cè)試(M+H+)Calcd.，424.2959，F(xiàn)ound，424.2966實(shí)施例15 的合成按照實(shí)施例2方法用實(shí)施例1中的第4)步產(chǎn)物β-欖香烯哌嗪中間體和3-硝基芐氯進(jìn)行合成，質(zhì)譜測(cè)試(M+H+)Calcd.，465.2475，F(xiàn)ound，465.2490實(shí)施例16 的合成按照實(shí)施例2方法用實(shí)施例1中的第4)步產(chǎn)物β-欖香烯哌嗪中間體和環(huán)丁酰氯進(jìn)行合成，質(zhì)譜測(cè)試(M+H+)Calcd.，371.3057，F(xiàn)ound，371.3071實(shí)施例17 的合成按照實(shí)施例3方法用實(shí)施例1中的第4)步產(chǎn)物β-欖香烯哌嗪中間體和2，5-二三氟甲基芐溴進(jìn)行合成，質(zhì)譜測(cè)試(M+H+)Calcd.，515.2855，F(xiàn)ound，515.2829實(shí)施例18 對(duì)III型膜類基質(zhì)金屬蛋白酶的活性測(cè)試用于篩選的III型膜類基質(zhì)金屬蛋白酶是在大腸桿菌中表達(dá)并經(jīng)純化的III型膜類基質(zhì)金屬蛋白酶的催化亞基片段，具有與全酶同樣的水解酶活性。實(shí)驗(yàn)中，酶濃度為0.12μM。芐溴與β-欖香烯反應(yīng)的產(chǎn)物在20μg/ml濃度下對(duì)III型膜類基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制活性為32％，是β-欖香烯母體的4倍。
實(shí)施例19 對(duì)人源明膠酶A的活性測(cè)試用于篩選的人源明膠酶A的催化結(jié)構(gòu)域經(jīng)大腸桿菌表達(dá)后純化并復(fù)性，以合成的紫外多肽底物測(cè)定活性，進(jìn)行抑制劑篩選。芐溴與實(shí)施例1中的第4)步產(chǎn)物β-欖香烯哌嗪中間體反應(yīng)的產(chǎn)物在20μg/ml濃度下對(duì)人源明膠酶A的抑制活性為33％，是β-欖香烯母體的3倍。
實(shí)施例20 對(duì)II型膜類基質(zhì)金屬蛋白酶的活性測(cè)試用于篩選的是在大腸桿菌中表達(dá)并經(jīng)純化的II型膜類基質(zhì)金屬蛋白酶的催化亞基片段，具有與全酶同樣的水解酶活性。4-溴芐溴與實(shí)施例1中的第4)步產(chǎn)物β-欖香烯哌嗪中間體反應(yīng)的產(chǎn)物在50μM濃度下對(duì)II型膜類基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制活性為66.2％，是β-欖香烯母體的2.5倍。
實(shí)施例21 對(duì)巨噬細(xì)胞彈性酶的活性測(cè)試用于篩選的巨噬細(xì)胞彈性酶是在大腸桿菌中表達(dá)的并經(jīng)純化的巨噬細(xì)胞彈性酶的催化區(qū)域。實(shí)驗(yàn)中，將已知的巨噬細(xì)胞彈性酶抑制劑Galardin作為陽(yáng)性對(duì)照物。2，6-二氯苯甲酰氯和實(shí)施例1中的第4)步產(chǎn)物β-欖香烯哌嗪中間體反應(yīng)的產(chǎn)物在50μM濃度下對(duì)巨噬細(xì)胞彈性酶的抑制活性為91.6％，而β-欖香烯母體在500μM濃度下對(duì)巨噬細(xì)胞彈性酶的抑制活性為20.6。
實(shí)施例22 對(duì)巨噬細(xì)胞彈性酶的活性測(cè)試用于篩選的巨噬細(xì)胞彈性酶是在大腸桿菌中表達(dá)的并經(jīng)純化的巨噬細(xì)胞彈性酶的催化區(qū)域。實(shí)驗(yàn)中，將已知的巨噬細(xì)胞彈性酶抑制劑Galardin作為陽(yáng)性對(duì)照物。2，6-二氯芐氯和實(shí)施例1中的第4)步產(chǎn)物β-欖香烯哌嗪中間體反應(yīng)的產(chǎn)物在50μM濃度下對(duì)巨噬細(xì)胞彈性酶的抑制活性為15.6％，β-欖香烯母體在500μM濃度下對(duì)巨噬細(xì)胞彈性酶的抑制活性為20.6％。
權(quán)利要求
1.一種用于合成含氮雜環(huán)β-欖香烯衍生物的中間體化合物，具有如下結(jié)構(gòu)特征
2.一種權(quán)利要求1所述用于合成含氮雜環(huán)β-欖香烯衍生物的中間體化合物的制備方法，其特征在于合成路線如下 PG保護(hù)基團(tuán)
全文摘要
一種用于合成含氮雜環(huán)β－欖香烯衍生物的中間體化合物，具有如右結(jié)構(gòu)特征。本發(fā)明中間體化合物可以簡(jiǎn)單方便地大量合成高活性的結(jié)構(gòu)新穎的β－欖香烯衍生物，從而為創(chuàng)制療效更好的β－欖香烯衍生物新藥提供新的途徑。
文檔編號(hào)C07D295/00GK1736993SQ20041005027
公開(kāi)日2006年2月22日 申請(qǐng)日期2004年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月20日
發(fā)明者萬(wàn)伯順, 肖遠(yuǎn)勝, 梁鑫淼, 吳凡 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所