專利名稱：嘧啶－磺酰胺及其作為內(nèi)皮素受體拮抗劑的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通式I新型嘧啶-磺酰胺，及其作為活性組分在制備藥物組合物中的應用。本發(fā)明還涉及相關方面包括這些化合物的制備工藝，含有一種或多種通式I化合物的藥物組合物，尤其是這些藥物組合物作為內(nèi)皮素受體拮抗藥的應用。
內(nèi)皮素(ET-1，ET-2和ET-3)是21-氨基酸肽，產(chǎn)生并活躍于幾乎所有的組織中(Yanagisawa M et al.Nature(1988)332411)。內(nèi)皮素是心臟功能、腎功能、內(nèi)分泌功能和免疫功能的有效血管收縮藥和重要介質(zhì)(McMillen MA et al.J Am CollSurg(1995)180621)。它們參與支氣管收縮，調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞素釋放、炎性細胞活性、纖維變性、細胞增殖、細胞分化(Rubanyi GM et al.Pharmacol Rev(1994)46328).
已經(jīng)克隆出兩種內(nèi)皮素受體并在哺乳動物上實驗(ETA，ETB)(Arai H et al.；Nature(1990)348730；Sakurai T et al.；Nature(1990)348372)。ETA受體的特征在于對ET-1和ET-2比對ET-3有更高的親和力。它在血管平滑肌和介質(zhì)的血管收縮和增殖響應中起主導作用(Ohlstein EH et al.；Drug Dev Res(1993)29108)。相反地，ETB受體對3種內(nèi)皮素異肽有相同的親和力，結合線性內(nèi)皮素、tetra-ala-內(nèi)皮素與sarafotoxin S6C(Ogawa Y et al.；BBRC(1991)178248)。這種受體存在于血管內(nèi)皮和平滑肌中，還特別大量存在于肺和腦中。內(nèi)皮細胞的ETB受體通過釋放一氧化氮和/或環(huán)前列腺素來傳達瞬間的血管舒張反應到ET-1和ET-3，而平滑肌細胞的ETB受體產(chǎn)生血管收縮動作(Sumner MJ et al.；Brit JPharmacol(1992)107858)。ETA和ETB受體在結構上極為相似，屬于G-蛋白質(zhì)偶合受體的總科。
由于在某些疾病情況如高血壓、肺動脈高血壓、敗血癥、動脈硬化癥、急性心肌梗塞、充血性心力衰竭、腎衰竭、偏頭痛和哮喘中，ET-1能提高血漿和組織水平，暗示其病理生理作用。因而，內(nèi)皮素受體拮抗藥作為潛在的治療藥被廣泛研究。內(nèi)皮素受體拮抗藥在多種疾病如腦血管痙攣伴隨蛛網(wǎng)膜下出血、心力衰竭、肺動脈及系統(tǒng)性高血壓、神經(jīng)炎癥、腎衰竭和心肌梗塞方面表現(xiàn)出臨床前的和/或臨床功效。
目前，只有一種內(nèi)皮素受體拮抗藥(TracleerTM)投放市場，一些內(nèi)皮素受體拮抗藥處于臨床試驗階段。然而，這些分子中的一些具有許多缺陷，如合成復雜、溶解度低、分子量高、藥物代謝性差或安全問題(例如肝酶增長)。而且，尚不知道不同的ETA/ETB受體阻斷藥對臨床效果的貢獻。因此，對于某一特定癥狀，匹配每種拮抗藥的物理化學和藥物動力學性質(zhì)與選擇性特性是必須的。迄今為止，尚未報導過具有嘧啶核心結構且其含有磺酰胺基團的內(nèi)皮素受體拮抗藥[2，3，5，6，8]。我們意外地發(fā)現(xiàn)新的一系列具有下述結構的取代嘧啶，并發(fā)現(xiàn)它們允許如上所述的特定匹配，此外已鑒別出顯現(xiàn)復合結合作用以及ETA-選擇性結合作用的化合物。
通式I化合物對內(nèi)皮素受體的抑制作用可通過下述測試步驟說明為了評價通式I化合物的潛力和功效，使用了下列測試1)抑制內(nèi)皮素與攜帶人類ET受體的CHO細胞的細胞膜結合為了研究競爭結合性，使用了表達人類重組ETA或ETB受體的CHO細胞的細胞膜。制備了重組CHO細胞的微粒體細胞膜，結合性測定采用以前所述方法(Breu V.，etal，F(xiàn)EBS Lett 1993；334210)。
測定條件是pH 7.4的200μL 50mM Tris/HCl緩沖液，其中的聚丙烯微滴定量盤中裝有25mM MnCl2，1mM EDTA和0.5％(w/v)BSA。含有0.5μg蛋白質(zhì)的細胞膜用8pM[125I]ET-1(4000cpm)和濃度遞增的未標記拮抗劑在20℃培養(yǎng)2小時。最大和最小結合性分別用不含和含有100nM ET-1的樣本估計。2小時后，細胞膜在含有GF/C濾料的過濾盤上過濾(Unifilterplates，Canberra Packard S.A.蘇黎世，瑞士)。向每個洞中加入50μL閃爍雞尾酒(MicroScint 20，Canberra PackardS.A.蘇黎世，瑞士)，過濾盤在微量培養(yǎng)板計量器上計量(TopCount，CanberraPackard S.A.蘇黎世，瑞士)。
所有的待測化合物經(jīng)溶解，稀釋，加入DMSO。測定在2.5％DMSO存在下進行，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這不會明顯干擾結合性。用計算的IC50表示抑制50％ET-1特定結合的拮抗劑濃度。對于基準化合物，發(fā)現(xiàn)下列IC50值ETA細胞對ET-1，0.075nM(n＝8)對ET-1，118nM(n＝8)對ET-3；ETB細胞0.067nM(n＝8)對ET-1，0.092nM(n＝3)對ET-3。
得到的通式I化合物的IC50值列在表1。
表1
2)抑制內(nèi)皮素對隔離的鼠主動脈回路(ETA受體)和鼠氣管回路(ETB受體)的收縮作用內(nèi)皮素拮抗劑的功能性抑制能力的評價是通過它們對內(nèi)皮素-1引起的鼠主動脈回路(ETA受體)收縮的抑制作用和對sarafotoxin S6c引起的鼠氣管回路(ETB受體)收縮的抑制作用。將成年的威斯塔鼠麻醉并放血。將胸部主動脈或氣管切除，切開，切成3-5mm的環(huán)段。輕柔摩搓內(nèi)膜表面去除內(nèi)皮或上皮。每個環(huán)段懸浮于10ml獨立的器官培養(yǎng)室中，其中充滿了Krebs-Henseleit溶液(單位是mMNaCl 115，KCl 4.7，MgSO41.2，KH2PO41.5，NaHCO325，CaCl22.5，葡萄糖10)，保持在37℃，充入95％O2和5％CO2。環(huán)段與測力傳感器相連，記錄等量的張力(EMKATechnologies SA，巴黎，法國)。環(huán)段被3g(主動脈)或2g(氣管)的靜止張力拉伸。經(jīng)過10min用待測化合物或其載體的培養(yǎng)后，加入漸增劑量的ET-1(主動脈)或sarafotoxin S6c(氣管)。待測化合物的功能性抑制能力的評價是通過計算濃度比，也就是不同濃度的待測化合物導致的EC50向右的位移。EC50表示要獲得最大收縮量一半時需要的內(nèi)皮素濃度，pA2表示在EC50值時產(chǎn)生兩折位移的拮抗劑濃度的負對數(shù)。
所得的通式I化合物的pA2值列于表2。
表2
因為上述化合物能抑制內(nèi)皮素結合，所以它們可用于治療由內(nèi)皮素引起的血管收縮、增生或炎癥加劇相關的疾病。這樣疾病的例子有高血壓、肺動脈高血壓、冠心病、心機能不全、腎和心肌缺血、腎衰竭、腦缺血、癡呆、偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下出血、雷諾氏綜合征、手指潰瘍和門靜脈高血壓。它們還可用于治療和預防動脈粥樣硬化、氣囊或擴張方法血管重建術后的再狹窄、炎癥、胃和十二指腸潰瘍、癌癥、黑素瘤、前列腺癌、前列腺肥大、勃起功能障礙、聽力喪失、黑內(nèi)障、慢性支氣管炎、哮喘、肺纖維化、格蘭氏陰性敗血癥、休克、鐮狀細胞性貧血、腎小球性腎炎、腎絞痛、青光眼、結締組織疾病、糖尿病并發(fā)癥的預防與治療、血管或心臟手術或器官移植后的并發(fā)癥、環(huán)孢子菌素治療的并發(fā)癥、疼痛、高血脂及其它已知的與內(nèi)皮素有關的疾病。
這些化合物可用藥于口內(nèi)、腸內(nèi)、非腸道內(nèi)，如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、鞘內(nèi)、皮膚內(nèi)或舌下或作為眼藥或作為噴霧劑。應用實例是膠囊、片劑、口服懸濁液或溶液、栓劑、注射劑、滴眼藥、藥膏或噴霧劑/噴霧器。
優(yōu)選的應用方式是靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、或口服，以及滴眼藥。使用的劑量取決于特定的有效成分的類型，患者的年齡和需求以及應用方式。通常考慮每日劑量為0.1-50mg/kg體重。含有化合物的組合物中可含有惰性或有藥效的活性賦形劑。例如片劑或粒劑可含有多種粘合劑、填充賦形劑、載體物質(zhì)或稀釋劑。
本發(fā)明涉及通式I嘧啶-磺酰胺。
分子式I其中R1代表短鏈烷基-O-(CH2)n-、環(huán)烷基-O-(CH2)n-、環(huán)烷基-CH2-O-(CH2)n-；R2代表-CH3；Ra-Y-(CH2)m-；R3代表芳基；雜芳基；R4代表氫、三氟甲基、短鏈烷基、短鏈烷基-氨基、短鏈烷氧基、短鏈烷氧基-短鏈烷氧基、羥基-短鏈烷氧基、短鏈烷基-亞磺?；⒍替溚榛虼?、短鏈烷基硫代-短鏈烷基、羥基-短鏈烷基、短鏈烷氧基-短鏈烷基、羥基-短鏈烷氧基-短鏈烷基、羥基-短鏈烷氨基、短鏈烷氨基-短鏈烷基、氨基、二-短鏈烷氨基、[N-(羥基-短鏈烷基)-N-短鏈烷基]-氨基、芳基、芳氨基、芳基-短鏈烷氨基、芳基-硫代、芳基-短鏈烷基-硫代、芳氧基、芳基-短鏈烷氧基、芳基-短鏈烷基、芳基-亞磺?；㈦s芳基、雜芳基-氧代、雜芳基-氨基、雜芳基-硫代、雜芳基-短鏈烷基、雜芳基-亞磺?；?、雜環(huán)基、雜環(huán)基-短鏈烷氧基、雜環(huán)基-氧代、雜環(huán)基-氨基、雜環(huán)基-短鏈烷氨基、雜環(huán)基-硫代、雜環(huán)基-短鏈烷基-硫代、雜環(huán)基-短鏈烷基、雜環(huán)基--亞磺?；?、環(huán)烷基、環(huán)烷基-氧代、環(huán)烷基-短鏈烷氧基、環(huán)烷基-氨基、環(huán)烷基-短鏈烷氨基、環(huán)烷基-硫代、環(huán)烷基-短鏈烷基硫代、環(huán)烷基-短鏈烷基、環(huán)烷基-亞磺?；籖6代表氫或甲基；X代表氧；硫；-CH2-或一個鍵；
Y代表一個鍵；-O-；-NH-；-SO2-NH-；-NH-SO2-NH-；-O-CO-；-CO-O-；-O-CO-NH-；-NH-CO-O-；-NH-CO-NH-；n代表整數(shù)2、3或4；m代表整數(shù)2、3或4；Ra代表芳基、雜芳基、短鏈烷基、環(huán)烷基、氫；及其光學純的對映異構體、對映異構體的混合物例如外消旋物、光學純的非對映異構體、非對映異構體的混合物，非對映異構體的外消旋物，非對映異構體外消旋物和內(nèi)消旋物的混合物及其藥用許可的鹽類。
在通式I的定義中，除非另有說明，詞語短鏈是指具有1至7個碳原子的直鏈和支鏈基團，優(yōu)選具有1至4個碳原子。短鏈烷基和短鏈烷氧基基團的例子是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。短鏈亞烷二氧基基團優(yōu)選亞甲二氧基和亞乙二氧基基團。短鏈烷?；鶊F的例子是乙?；?，丙?；投□；?。短鏈亞烯基是指例如亞乙烯基、亞丙烯基和亞丁烯基。短鏈烯基和短鏈炔基是指基團例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丙烯基，和乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、2-甲基戊炔基。短鏈烯氧基是指烯丙氧基、乙烯氧基、丙烯氧基。詞語環(huán)烷基是指含有3到7個碳原子的飽和環(huán)烴，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，并可帶有短鏈烷基、羥基-短鏈烷基、氨基-短鏈烷基、短鏈烷氧基-短鏈烷基的取代基團。詞語雜環(huán)基是指飽和的或不飽和的(但不是芳香族的)四、五、六或七元環(huán)，其中含有一或二個相同的或不同的氮、氧或硫原子，并且該四、五、六或七元環(huán)可適當?shù)膸в卸替溚榛?、烷氧基的取代基，例如哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、二氫吡喃基?，4-二惡烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫吡咯基、二氫咪唑基、二氫吡唑基、吡唑烷基以及帶有上述取代基的這些雜環(huán)的取代衍生物。詞語雜芳基是指含有一到四個氮原子的六元芳環(huán)，含有一到三個氮原子的苯并六元芳環(huán)，含有一個氧原子或一個氮原子或一個硫原子的五元芳環(huán)，含有一個氧原子或一個氮原子或一個硫原子的苯并五元芳環(huán)，含有一個氧原子和一個氮原子五元芳環(huán)及其苯并衍生物，含有一個硫原子和一個氮原子的五元芳環(huán)及其苯并衍生物，含有兩個氮原子的五元芳環(huán)及其苯并衍生物，含有三個氮原子的五元芳環(huán)及其苯并衍生物，或四唑基環(huán)；例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、異噻唑基、噠嗪基、惡唑基、異惡唑基、5-氧-1，2，4-惡二唑基、5-氧-1，2，4-噻二唑基、5-硫-1，2，4-惡二唑基、2-氧-1，2，3，5-惡噻二唑基，其中上述環(huán)可帶有取代基短鏈烷基、短鏈烯基、氨基、氨基-短鏈烷基、鹵素、羥基、短鏈烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、酰胺基、硫代酰胺基、脒基、短鏈烷氧基-羰基、氰基、羥基-短鏈烷基、短鏈烷氧基-短鏈烷基或另一個雜芳環(huán)或雜環(huán)基環(huán)(如[7])。詞語芳基是指沒有取代基團的以及帶有一、二或三取代的6到10個碳原子的芳環(huán)如苯環(huán)或萘環(huán)，并可帶有取代基團芳基、鹵素、羥基、短鏈烷基、短鏈烯基、短鏈炔基、短鏈烷氧基、短鏈烯氧基、短鏈炔基-短鏈烷氧基、短鏈亞烯基、短鏈亞烷氧基或短鏈亞烷二氧基與苯環(huán)形成一個五或六元環(huán)、羥基-短鏈烷基、羥基-短鏈烯基、羥基-短鏈烷基-短鏈炔基、短鏈烷氧基-短鏈烷基、短鏈烷氧基-短鏈烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、環(huán)烷基、羥基-環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基。
詞語藥用許可的鹽類包括與無機酸或有機酸形成的鹽類，這些無機酸或有機酸有氫鹵酸，例如氫氯酸或氫溴酸，硫酸、磷酸、硝酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、馬來酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及類似的酸；或者如果通式I的化合物本身是酸性的，與無機堿形成的鹽類，這些無機堿有堿金屬堿或稀土堿金屬堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氧氧化鈣等。
通式I的化合物可能含有一個或多個非對稱的碳原子，并可制成光學純的對映異構體或非對映異構體，對映異構體或非對映異構體的混合物，非對映異構體的外消旋物，非對映異構體外消旋物的混合物以及內(nèi)消旋物的混合物。本發(fā)明包括所有上述形態(tài)?；旌衔锟赏ㄟ^現(xiàn)有公知的方法如柱色譜法、薄層色譜法、HPLC或結晶法分離。
由于所述通式I化合物及其藥用許可的鹽類能抑制內(nèi)皮素結合，所以可用于治療由內(nèi)皮素引起的血管收縮、增生或炎癥加劇的相關疾病。這樣疾病的例子有高血壓、冠心病、心機能不全、腎和心肌缺血、腎衰竭、腦缺血、癡呆、偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下出血、雷諾氏綜合征、門靜脈高血壓和肺動脈高血壓。它們也可用于治療或預防動脈硬化、氣囊或擴張方法血管重建術后的再狹窄、炎癥、胃和十二指腸潰瘍、癌癥、前列腺肥大、勃起功能障礙、聽力喪失、黑內(nèi)障、慢性支氣管炎、哮喘、格蘭氏陰性敗血癥、休克、鐮狀細胞性貧血、腎小球性腎炎、腎絞痛、青光眼，以及預防與治療糖尿病并發(fā)癥的、血管或心臟手術或器官移植后的并發(fā)癥、環(huán)孢子菌素治療的并發(fā)癥、疼痛、高血脂及其它已知的與內(nèi)皮素有關的疾病。
這些組合物可以下述形式用藥腸內(nèi)或口服形式，例如片劑、糖錠劑、膠囊、乳劑、溶液或懸濁液；鼻內(nèi)形式，如噴霧劑；直腸內(nèi)形式如栓劑形式。這些化合物也可以肌肉內(nèi)、腸道外、靜脈內(nèi)形式如注射方式使用。
這些藥用組合物可能含有通式I的化合物和其藥用許可的鹽類衍生物，還協(xié)同使用了制藥工業(yè)中常用的無機和/或有機賦形劑如乳糖、玉米及其衍生物、滑石粉、硬脂酸及其鹽類衍生物。
在膠囊中，可使用植物油、植物蠟、植物油脂、液態(tài)或半液態(tài)多元醇等。在制備藥水和糖漿中，可使用如水、多元醇、蔗糖、葡萄糖等。注射劑可使用例如水、多元醇、醇類、甘油、植物油、卵磷脂、脂質(zhì)體制備。栓劑制備中使用天然或氫化的油、蠟、脂肪酸(油脂)，液態(tài)或半液態(tài)多元醇。
這些組合物可能還含有防腐劑、穩(wěn)定劑、增粘劑或粘度調(diào)節(jié)劑、增溶劑、甜味劑、染料、調(diào)味劑、改變滲透壓的鹽類、緩沖劑或抗氧化劑。
通式I的化合物也可以與一個或多個其它的有治療功效的物質(zhì)協(xié)同使用，例如α-和β-受體阻滯藥如芬妥胺、苯氧芐胺、氨酰心安、心得安、噻嗎心安、甲氧乙心安、卡替洛爾等；血管舒張藥如肼苯噠嗪、米諾地爾、二氮嗪、氟司喹南等；鈣拮抗藥如地爾硫卓、尼卡地平、尼莫地平、維拉帕米或硝苯地平；ACE-抑制藥如西拉普利、卡托普利、依拉普利、lsinopril等；鉀活化劑如吡那地爾等；血管緊縮素II受體拮抗藥如洛沙坦鉀、纈沙坦、厄貝沙坦等；利尿藥如雙氫氯噻嗪、氯噻嗪、丙酮醇酰胺、布美他尼、速尿靈、美托拉宗或氯噻酮；交感神經(jīng)阻滯藥如甲基多巴、可樂定、胍那芐或利血平；環(huán)前列腺素衍生物例如依前列醇；抗膽堿物質(zhì)以及用來治療高血壓或心律不齊的其它治療藥。
劑量可在寬范圍內(nèi)變動，但應適應具體的情況。通常每日口服劑量應界于約3mg至約3g，優(yōu)選界于約10mg至約1g，更優(yōu)選界于5mg至300mg，以體重約70kg的成人為基準。該劑量最好按每日1至3次等量分服。照例，兒童應按其體重和年齡減量服用。
優(yōu)選的化合物是通式I化合物其中R3代表苯基，被乙氧基、甲氧基或氯所一取代或者二取代的苯基；X代表氧；及其藥用許可的鹽類。
第二組優(yōu)選的化合物是通式I化合物其中R3代表苯基，被乙氧基、甲氧基或氯所一取代或者二取代的苯基；X代表氧；R2代表-(CH2)m-Y-Ra；及其藥用許可的鹽類。
第三組優(yōu)選的化合物是通式I化合物其中R3代表苯基，被乙氧基、甲氧基或氯所一取代或者二取代的苯基；X代表氧；R2代表-(CH2)2-O-Ra且Ra是雜芳基及其藥用許可的鹽類。
另一組優(yōu)選的化合物是通式II化合物 分子式II其中R1、R2、R3和R4同上述通式I的定義，以及通式II化合物的藥用許可的鹽類。
同樣優(yōu)選的化合物是通式III化合物 其中R1、R2和R4同上述通式I的定義，A代表氫、甲基、乙基、氯、溴、氟、三氟甲基或甲氧基，以及通式III化合物的藥用許可的鹽類。
同樣優(yōu)選的化合物是通式IV化合物 其中R1、R4和m同上述通式I的定義，A同上述通式III的定義，R5代表芳基或雜芳基，以及通式IV化合物的藥用許可的鹽類。
另一組尤其優(yōu)選的化合物是通式V化合物 其中R1同上述通式I的定義，A同上述通式III的定義，R5代表芳基或雜芳基，以及通式V化合物的藥用許可的鹽類。
在通式V的一組化合物中，更優(yōu)選的化合物是其中R5代表有取代基的嘧啶，及其藥用許可的鹽類。
另一組優(yōu)選的化合物是通式I化合物，其中R1代表CH3-O-CH2CH2-，R6代表氫，R2、R3和R4同上述通式I的定義，及其藥用許可的鹽類。
另一組優(yōu)選的化合物是通式V化合物，其中R1代表CH3-O-CH2CH2-，A同上述通式III的定義，R5代表芳基或雜芳基，以及通式V化合物的藥用許可的鹽類。
特別優(yōu)選的化合物是2-甲氧基-乙氨基磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺；
2-甲氧基-乙氨基磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺；2-甲氧基-乙氨基磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-甲硫基-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺；2-甲氧基-乙氨基磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-甲氧基嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺。
本發(fā)明通式I的化合物可按照下述通常反應順序制備。為了簡潔清楚起見，有時僅描述生成通式I化合物部分的合成可能性。括號[]中的參考文獻列在本節(jié)末。
可能性A可由式1化合物 分子式1其中G1是反應性殘基，優(yōu)選氯原子，其它各符號的定義同上述通式I，與式2化合物R2-OH分子式2其中R2的定義同上述通式I，或其鹽反應制得通式I目標化合物。
可能性B也可由式3化合物
分子式3其中各符號的定義同上述通式I，或其鹽與式4化合物G2-R5分子式4其中G2是反應性殘基，優(yōu)選鹵素原子，R5的定義同上述通式IV，反應制得通式I化合物。
可能性C也可由式5化合物 分子式5其中G3是一個短鏈烷基磺?；鶊F或一個苯基磺?；鶊F或一個鹵素原子，其它各符號的定義同上述通式I，或其鹽與式6化合物
R4′-H分子式6其中R4′代表 反應制得通式I化合物。
對于可能性A至C參見[5]。
在方案1中，通過描述實施例1的合成，圖示說明了制備通式I化合物的合成步驟。經(jīng)由相同的合成途徑，調(diào)整取代基和反應條件，可制備本發(fā)明給出的其它實施例。[]中給出的參考文獻列于本節(jié)末。脒1不是商品，就是采用標準方法[1]合成的，即將適當?shù)碾媾c甲醇鈉在甲醇中反應，隨后添加氯化銨。按照公開的步驟[2]，在介質(zhì)丙酮和碳酸鉀中，將氯代丙二酸二甲酯4與適當?shù)拇?[9]反應，制得2-取代的丙二酸酯2?；衔?溶解于甲醇中，添加甲醇鈉，并繼續(xù)攪拌大約30min，隨后添加脒衍生物1。在環(huán)境溫度再繼續(xù)攪拌8小時。成酸性后，可分離出4，6-二羥基嘧啶5，產(chǎn)率是70-90％[2]。化合物5或其互變異構體在高溫(60-120℃)、N，N-二甲基苯胺存在下，與三氯氧磷反應轉化成二氯衍生物6，產(chǎn)率是40-75％[3]。二氯衍生物6與過量的適當?shù)幕酋０封淃}7(按方案2所述方法制備)于室溫或者40-60℃在DMSO中反應，得到一氯-嘧啶8，經(jīng)過重結晶或色譜法后產(chǎn)率是70-90％。然后嘧啶衍生物8與乙二醇(或者其它1-ω-二醇，或者一元醇)在堿例如叔丁醇鉀、氫化鈉或鈉存在下，于80-110℃反應4至16小時，得到首次要求權利的化合物9，產(chǎn)率是50-70％?；衔?通過與2-氯-5-溴嘧啶10(或者其它適當?shù)泥奏せ蜻拎ぱ苌颷16]，[17])在THF/DMF~5/1中、于室溫或者50-70℃反應，可進一步轉化成化合物11，產(chǎn)率是50-80％。
方案1舉例說明實施例1的合成 a)K2CO3，丙酮，回流；b)NaOMe，MeOH，rt；c)POCl3，N，N-二甲基苯胺，70-130℃；d)7，DMSO，rt；e)K-叔丁醇，乙二醇，75-100℃；f)NaH，DMF和/或THF，10，室溫至60℃。
對于更多的實驗詳情參見[1]-[3]，[5]，[6]，[8]，[10]-[15]和[20].
方案2磺酰胺部分的制備參見10]-[15]，[19]和[20]，而取代嘧啶部分的制備根據(jù)[16]和[17]。
方案3為了合成通式I化合物的產(chǎn)物母體的制備，通式I化合物其中X代表一個鍵[5]，[18] 在方案3中，各符號的定義同上述通式I。W.Ghring，J.Schildknecht，M.Federspiel；Chimia，1996，50，538-543.W.Neidhart，V.Breu，D.Bur，K.Burri，M.Clozel，G.Hirth，M.Müller，H.P.Wessel，H.Ramuz；Chimia，1996，50，519-524and references cited there.W.Neidhart，V.Breu，K.Burri，M.Clozel，G.Hirth，U.Klinkhammer，T.Giller，H.Ramuz；Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，7，2223-2228.R.A.Nugent，S.T.Schlachter，M.J.Murphy，G.J.Cleek，T.J.Poel，D.G.Whishka，D.R.Graber，Y.Yagi，B.J.Keiser，R.A.Olmsted，L.A.Kopta，S.M.Swaney，S.M.Poppe，J.Morris，W.G.Tarpley，R.C.Thomas；J.Med.Chem.，1998，41，3793-3803.J.March；Advanced Organic Chemistry，4thEd.，1994，p.499and referencescited there.EP 0 743 307 A1；EP 0 658 548 B1；EP 0 959 072 A1(Tanabe Seiyaku)[6]EP 0 633 259 B1；EP 0 526 708 A1；WO 96/19459(F.Hoffmann-LaRoche)[7]for the Synthesis of 5-membered heterocycles seeY.Kohara et al；J.Med.Chem.，1996，39，5228-5235and references cited there.EP 0 882 719 A1(Yamanouchi Pharmaceutical Co.，Ltd)[9]M.Julia，J.de Rosnay，Chim.Ther.1965，4，334-343.E.Cohen，B.Klarberg；J.Am.Chem.Soc.，1962，84，1994.G.Weiss，G.Schulze，Liebigs Ann.Chem.，1969，729，40.R.Graf，Chem.Ber.，1959，92，509.J.A.Kloek，K.L.Leschinsky，J.Org.Chem.，1976，41，4028.R.E.Olson，T.M.Sielecki，et al；J.Med.Chem.，1999；42，1178.R.R.Dickinson，K.N.Dack，et al；J.Med.Chem.，1997；40，3442.D.G.Crosby，R.V.Berthold；J.Org.Chem.，1960；25；1916；D.J.Brown，J.M.Lyall，Aust.J.Chem.1964，17，794-802；H.C.Koppel，R.H.Springer，R.K.Robins，C.C.Cheng，J.Org.Chem.1962，27，3614-3617；S.A.Jacobsen，S.Rodbotten，T.Benneche，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1999，3265-3268；C.Maggiali，G.Morini，F(xiàn).Mossini，F(xiàn)armaco，Ed.Sci.1988，43，277-292；PatentFrance 1 549 494(1968)(D.Razavi).US-4,233,294 1980.(Bayer AG)[18]E.D.Morgan；Tetrahedron，1967，23，1735.M.J.Tozer，I.M.Buck et al.；Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，3103.G.Dewynter et al.；Tetrahedron，1993，49，65.WO 02 53557(Actelion Pharmaceuticals Ltd.)
實施例下述實施例說明本發(fā)明。溫度的單位都是℃。
縮略語表Ac2O 乙酸酐aq.水的CyHex 環(huán)己烷DBU1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1，5-5)DCM二氯甲烷DMAP 4-二甲基氨基吡啶DMF二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜EA 乙酸乙酯Et3N 三乙基胺Hex己烷HV 高真空條件KOtBu 叔丁醇鉀MCPBA 間氯過苯甲酸min分鐘rflx 回流rt 室溫THF四氫呋喃tR保留時間下述化合物是按照以上所述的和方案1到4所示的步驟制備的。用下述方法表征所有的化合物1H-NMR(300MHz)偶爾13C-NMR(75MHz)(Varian Oxford，300MHz；化學位移相對于使用的溶劑以ppm為單位；峰裂數(shù)s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，m＝多重峰)，LC-MS1(或帶有HP 1100雙泵和DAD的Finnigan Navigator，柱4.6×50mm，Develosil RP水，5μm，120A，梯度5-95％乙腈水溶液，1min，用0.04％三氟乙酸，流速0.45ml/min)或者LC-MS2(Waters Micromass；ZMD-平臺帶有ESI-探針、帶有Alliance 2790HT和DAD 996；柱2×30mm，Gromsil ODS4，3μm，120A；梯度0-100％乙腈水溶液，6min，用0.05％甲酸，流速0.45ml/min)tR單位是min，TLC(TLC-板，Merck，硅膠60 F254)偶爾用熔點。
實施例1 a)向K2CO3(49.3g)的丙酮(100ml)懸濁液中，于40℃逐滴添加2-氯-5-甲氧基-苯酚(37.7g，沸點83-86℃，13mbar，[9])溶液。隨后逐滴添加氯代丙二酸二甲酯(43.6g)的丙酮(100ml)液?；旌衔锛訜峄亓?6小時后，減壓去除溶劑。殘余物被水(400ml)吸收，經(jīng)DCM(400ml)萃取兩次。有機萃取物經(jīng)過MgSO4干燥并蒸發(fā)。用二乙醚處理油狀殘余物，使產(chǎn)物結晶。收集起晶體，用二乙醚和己烷的混合物沖洗，并干燥得到2-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-丙二酸二甲酯(53.73g)的白色晶體。1H-NMR(CDCl3)3.76(s，3H)，3.86(s，6H)，5.20(s，1H)，6.53-6.58(m，2H)，7.24-7.29(m，1H).
b)2-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-丙二酸二甲酯(10g)的甲醇(100ml)溶液于0℃逐滴添加到NaOMe(5.6g)的甲醇(250ml)溶液。溶液在室溫攪拌2小時后，添加甲脒鹽酸鹽(3.347g)。混合物在室溫攪拌72小時。減壓去除溶劑，所剩的殘余物用2N aq.HCl(150ml)處理。攪拌1小時后，收集固體物質(zhì)，用水沖洗，并干燥得到5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4，6-二醇(8.65g)的白色粉末。1H-NMR(D6-DMSO)3.65(s，3H)，6.23，d，J＝2.7，1H)，6.58(dd，J＝2.7，8.8，1H)，7.33(d，J＝8.8，1H)，8.07(s，1H)，12.3(s br，2H)。
c)向N，N-二甲基苯胺(7.5ml)的POCl3(75ml)溶液中，逐份添加5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4，6-二醇(8.65g)。深紅漸褐色的溶液加熱至120℃并攪拌3小時。冷卻混合物，并蒸發(fā)過量的POCl3。殘余物經(jīng)過冰-水(400ml)處理，然后用EA(200ml)萃取兩次。有機相經(jīng)水沖洗并蒸發(fā)。粗制產(chǎn)物的提純，是經(jīng)過柱色譜法在硅膠上用庚烷∶EA 7∶3洗提。分離出的產(chǎn)物懸浮于甲醇中，過濾，甲醇、二乙醚/己烷沖洗，干燥得到4，6-二氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶(8.23g)的淡黃色粉末。1H-NMR(CDCl3)3.72(s，3H)，6.05(d，J＝2.7，1H)，6.62(dd，J＝2.7，8.8，1H)，7.38(d，J＝8.8，1H)，8.69(s，1H)。
d)溫度保持在0-4℃，將叔丁醇(5.56g)逐滴添加到氯代磺酰異氰酸酯(10.61g)的DCM(40ml)溶液中。于0℃持續(xù)攪拌30min后，將混合物的溫度保持在0-2℃，逐滴添加2-甲氧基-乙胺(5.63g)和三乙基胺(8.35g)的DCM(80ml)液組成的冰冷溶液。然后混合物升溫至室溫并繼續(xù)攪拌72小時?；旌衔镉盟?15ml)沖洗兩次，水相隨后用DCM(50ml)萃取。有機相經(jīng)過MgSO4干燥并蒸發(fā)。所剩的油狀物經(jīng)過高真空干燥后，溶解于2-丙醇(200ml)中。溶液冷卻至-70℃，然后用5-6N HCl的2-丙醇(80ml)液處理。混合物升溫至室溫并繼續(xù)攪拌18小時后，蒸發(fā)溶劑。殘余物溶解于甲醇(150ml)，并逐份添加叔丁醇鉀(8.42g)。溶液攪拌10min，蒸發(fā)溶劑。所剩的殘余物經(jīng)過高真空干燥，得到2-甲氧基-乙氨基磺酸酰胺鉀鹽(15.51g).1H-NMR(D6-DMSO)2.88-2.96(m，2H)，3.15(s，3H)，3.32-3.40(m，2H)；13C-NMR(D6-DMSO)43.7，58.6，72.3。
e)4，6-二氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶(1.00g)和2-甲氧基-乙氨基磺酸酰胺鉀鹽(1.38g)的DMSO(15ml)溶液在室溫攪拌18小時后，用10％aq.檸檬酸溶液(100ml)稀釋，并用EA(100ml)萃取兩次。有機相經(jīng)水(100ml)沖洗兩次，經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)。產(chǎn)物由二乙醚/己烷中結晶。收集晶體，用另外的二乙醚沖洗，高真空干燥得到2-甲氧基-乙氨基磺酸[6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺(1.19g)的米色粉末。LC-MS1tR＝1.02min，[M+1]+＝422.92.1H-NMR(CDCl3)3.20-3.28(m，2H)，3.27(s，3H)，3.44-3.50(m，2H)，3.72(s，3H)，5.90-5.96(m br，1H)，6.18(d，2.9，1H)，6.65(dd，2.9，8.8，1H)，7.37(d，8.8，1H)，7.91(s br，1H)，8.54(s，1H)；13C-NMR(CDCl3)44.1，56.1，59.1，70.2，102.9，110.0，114.7，131.5，132.2，151.3，152.4，152.8，153.9，159.6.
f)向2-甲氧基-乙氨基磺酸[6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺(1.17g)的乙二醇(15ml)懸濁液中，添加叔丁醇鉀(3.10g)。所得的澄清溶液于90℃攪拌24小時，冷卻至室溫，用EA(200ml)稀釋，經(jīng)過10％aq.檸檬酸(150ml)和水(2×100ml)沖洗。水相再用EA(100ml)萃取一次。結合的有機相經(jīng)過MgSO4干燥并蒸發(fā)。殘余物的提純是通過柱色譜法，在硅膠上用庚烷∶EA 1∶3洗提，得到無色玻璃狀的2-甲氧基-乙氨基磺酸[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羥基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺(1.03g)。LC-MS1tR＝0.89min，[M+1]+＝448.92.。
g)NaH(78mg，55％礦物油分散液)添加到2-甲氧基-乙氨基磺酸[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羥基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺(200mg)的DMF(6ml)溶液中。混合物攪拌5min后，添加5-溴-2-氯-嘧啶(172mg)。混合物加熱至55℃并攪拌3小時，用EA(75ml)稀釋，經(jīng)過10％檸檬酸水溶液(50ml)和水(2×50ml)沖洗。有機相蒸發(fā)，殘余物經(jīng)過在預備好的tlc板上用庚烷∶EA 1∶2洗提的色譜法提純，得到無色泡沫狀的2-甲氧基-乙氨基磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺。LC-MS1tR＝1.07min，[M+1]+＝604.95.1H-NMR(CDCl3)3.23(d，5.3，2H)，3.29(s，3H)，3.50(t，4.7，2H)，3.67(s，3H)，4.52-4.54(m，2H)，4.68-4.74(m，2H)，5.93(t，5.9，1H)，6.24(d，2.3，1H)，6.52(dd，2.9，8.8，1H)，7.22(d，8.8，1H)，7.58(s，1H)，8.32(s，1H)，8.45(s，2H)。
實施例2 向4-溴苯基乙酸(50g)的甲醇(250ml)溶液中，逐滴添加亞硫酰氯(34.2ml)，并將反應混合物的溫度保持在0-5℃。完全添加之后，去除冷卻，混合物允許升至室溫。繼續(xù)攪拌75min后，真空去除溶劑。黃色油狀物溶解于苯，并蒸發(fā)。殘余物溶解于EA，經(jīng)過水、鹽水、2N aq.Na2CO3和鹽水沖洗。有機相經(jīng)過MgSO4干燥并蒸發(fā)，在85℃高真空干燥30min，得到黃色油狀的4-溴苯基乙酸甲酯(52.4g)。1H-NMR(D6-DMSO)3.60(s，3H)，3.67(s，2H)，7.22(d，8.5，2H)，7.50(d，8.5，2H)。
b)4-溴苯基乙酸甲酯(52g)的THF(100ml)溶液于40℃、在40min時間內(nèi)小心添加到(15.6g)的無水THF(450ml)懸濁液。不加熱繼續(xù)攪拌70min，溫度降到27℃。氣體釋放終止后，逐滴添加碳酸二甲酯(76.42ml)，并將混合物的溫度保持在29-31℃。在室溫繼續(xù)攪拌22小時?；旌衔锪韰s至-10℃，然后用aq.HCl小心中和到pH 6-7后，真空去除大量的THF。殘余物溶解于EA(700ml)，用1N aq.HCl沖洗三次、鹽水沖洗一次，經(jīng)過MgSO4干燥。蒸發(fā)掉大部分EA后，加入己烷。產(chǎn)物于4℃結晶一整夜。收集晶體，用己烷沖洗，干燥得到2-(4-溴苯基)-丙二酸二甲酯(45.9g)的淡黃色晶體。1H-NMR(D6-DMSO)3.66(s，6H)，5.07(s，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.55-7.59(m，2H)。
c)2-(4-溴苯基)-丙二酸二甲酯(11.73g)的甲醇(100ml)溶液于0℃添加到鈉(2.83g)的甲醇(100ml)溶液中?；旌衔镌谑覝財嚢?8小時后，添加甲脒鹽酸鹽(4.10g)。懸濁液在室溫攪拌4小時。去除溶劑，殘余物懸浮于10％檸檬酸水溶液(100ml)，并攪拌10min。收集白色沉淀物，用10％aq.檸檬酸、水沖洗，由CyHex蒸發(fā)三次，于40℃高真空干燥，得到5-(4-溴苯基)-嘧啶-4，6-二醇(9.90g)的淡褐色粉末LC-MStR＝2.75min，[M+H]+＝222.96，[M-H]-＝220.92.1H-NMR(D6-DMSO)7.43-7.48(m，2H)，7.50-7.55(m，2H)，8.13(s，1H)，12.1(s br，2H)。
d)向5-(4-溴苯基)-嘧啶-4，6-二醇(9.90g)的POCl3(130ml)懸濁液中，小心添加N，N-二甲基苯胺(13.5ml)?；旌衔锛訜嶂?30℃保持2小時。深褐色溶液經(jīng)過蒸發(fā)，殘余物倒入冰/水中。懸濁液用2N HCl和水稀釋，并攪拌20min。收集沉淀物，并用水沖洗。固體物質(zhì)溶解于EA，用1N aq.HCl和鹽水沖洗。有機相經(jīng)過MgSO4干燥并蒸發(fā)。該物質(zhì)經(jīng)過在硅膠上、己烷∶EA 95∶5至1∶1洗提的柱色譜法進一步提純后，于-20℃由己烷/EA中結晶，得到4，6-二氯-5-(4-溴苯基)-嘧啶(8.3g)的淡黃色晶體。1H-NMR(D6-DMSO)7.39-7.44(m，2H)，7.72-7.76(m，2H)，8.94(s，1H)。
e)4，6-二氯-5-(4-溴苯基)-嘧啶(1.79mg)和2-甲氧基-乙氨基磺酸酰胺鉀鹽(4.54g，實施例1)的DMF(25ml)溶液在室溫攪拌24小時后，真空去除大量溶劑。殘余物用10％aq.檸檬酸處理。懸濁液經(jīng)過過濾，母液用EA萃取兩次。有機相經(jīng)過蒸發(fā)，并與早先收集的固體物質(zhì)結合。粗制產(chǎn)物在硅膠上、含4％甲醇的DCM洗提的柱色譜法提純，得到米色泡沫狀的2-甲氧基乙氨基磺酸[6-氯-5-(4-溴苯基)-嘧啶-4-基]-酰胺(640mg)。LC-MS2tR＝4.46min，[M+1]+＝422.93，[M-1]-＝420.82.。
f)向2-甲氧基乙氨基磺酸[6-氯-5-(4-溴苯基)-嘧啶-4-基]-酰胺(640mg g)的乙二醇(10ml)懸濁液中，分三份添加叔丁醇鉀(1.70g)。所得的澄清溶液于90℃攪拌17小時，冷卻至室溫，用EA(200ml)稀釋，經(jīng)過10％aq.檸檬酸(150ml)和水(2×100ml)沖洗。水相再用EA(100ml)萃取一次。結合的有機相經(jīng)過蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過在硅膠上用庚烷∶EA 2∶1至1∶3洗提的柱色譜法提出，得到無色玻璃狀的2-甲氧基-乙氨基磺酸[5-(4-溴苯基)-6-(2-羥基乙氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺(533mg)。LC-MS2tR＝3.81min，[M+3(Br同位素)]+＝449.05，[M-1+2(Br同位素)]-＝446.94.1H-NMR(CDCl3)3.14-3.22(m，2H)，3.30(s，3H)，3.47-3.53(m，2H)，3.82-3.88(m，2H)，4.47-4.52(m，2H)，5.98-6.06(m br，1H)，7.17-7.22(m，2H)，7.62-7.68(m，2H)，8.49(s，1H)。
g)NaH(59mg，55％礦物油)添加到2-甲氧基-乙氨基磺酸[5-(4-溴苯基)-6-(2-羥基乙氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺(150mg)的DMF(4ml)溶液中?；旌衔飻嚢?min后，添加5-溴-2-氯-嘧啶(130mg)?；旌衔锛訜嶂?5℃并攪拌3小時，用EA(75ml)稀釋，經(jīng)過10％檸檬酸水溶液(50ml)和水(2×50ml)沖洗。有機相蒸發(fā)，殘余物經(jīng)過在預備好的tlc板上用EA 1洗提的色譜法提純，得到米色泡沫狀的2-甲氧基-乙氨基磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺(91mg)。LC-MS1tR＝0.97min，[M+1+2(Br isotope(溴同位素))]+＝605.00，LC-MS2tR＝4.97min，[M+1]+＝602.91，[M-1]-＝601.09。
實施例3
按與實施例2類似的方法，由2-甲氧基-乙氨基磺酸[5-(4-溴苯基)-6-(2-羥基乙氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺(實施例2)和2-氯-5-甲硫基-嘧啶得到無色泡沫狀的2-甲氧基-乙氨基磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-甲硫基-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺。LC-MS2tR＝4.88min，[M+3(Br isotope)]+＝572.87，[M-1+2(Br isotope)]-＝571.12.1H-NMR(CDCl3)2.00(s，3H)，2.69-2.73(m，2H)，2.82(s，3H)，3.00-3.07(m，2H)，4.11-4.20(m，2H)，4.23-4.31(m，2H)，5.60(s br 1H)，6.67-6.74(m，2H)，7.06-7.13(m，2H)，7.99(s，2H)，8.00(s，1H)。
實施例4 按與實施例2類似的方法，由2-甲氧基-乙氨基磺酸[5-(4-溴苯基)-6-(2-羥基乙氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺(實施例2)和2-甲磺?；?5-甲氧基嘧啶得到2-甲氧基-乙氨基磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-甲氧基嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺的白色固體。LC-MS2tR＝4.56min，[M+3(Br isotope)]+＝556.97，[M-1+2(Br isotope)]-＝555.05.1H-NMR(CDCl3)3.14-3.20(m，2H)，3.28(s，3H)，3.46-3.51(m，2H)，3.87(s，3H)，4.56-4.60(m，2H)，4.68-4.73(m，2H).6.06(s br，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.52-7.56(m，2H)，8.15(s，2H)，8.47(s，1H)。
權利要求
1.通式I化合物， 分子式I其中R1代表短鏈烷基-O-(CH2)n-、環(huán)烷基-O-(CH2)n-、環(huán)烷基-CH2-O-(CH2)n-；R2代表-CH3；Ra-Y-(CH2)m-；R3代表芳基；雜芳基；R4代表氫、三氟甲基、短鏈烷基、短鏈烷基-氨基、短鏈烷氧基、短鏈烷氧基-短鏈烷氧基、羥基-短鏈烷氧基、短鏈烷基-亞磺?；?、短鏈烷基硫代、短鏈烷基硫代-短鏈烷基、羥基-短鏈烷基、短鏈烷氧基-短鏈烷基、羥基-短鏈烷氧基-短鏈烷基、羥基-短鏈烷氨基、短鏈烷氨基-短鏈烷基、氨基、二-短鏈烷氨基、[N-(羥基-短鏈烷基)-N-短鏈烷基]-氨基、芳基、芳氨基、芳基-短鏈烷氨基、芳基-硫代、芳基-短鏈烷基-硫代、芳氧基、芳基-短鏈烷氧基、芳基-短鏈烷基、芳基-亞磺酰基、雜芳基、雜芳基-氧代、雜芳基-氨基、雜芳基-硫代、雜芳基-短鏈烷基、雜芳基-亞磺?；?、雜環(huán)基、雜環(huán)基-短鏈烷氧基、雜環(huán)基-氧代、雜環(huán)基-氨基、雜環(huán)基-短鏈烷氨基、雜環(huán)基-硫代、雜環(huán)基-短鏈烷基-硫代、雜環(huán)基-短鏈烷基、雜環(huán)基--亞磺酰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-氧代、環(huán)烷基-短鏈烷氧基、環(huán)烷基-氨基、環(huán)烷基-短鏈烷氨基、環(huán)烷基-硫代、環(huán)烷基-短鏈烷基硫代、環(huán)烷基-短鏈烷基、環(huán)烷基-亞磺?；籖6代表氫或甲基；X代表氧；硫；-CH2-或一個鍵；Y代表一個鍵；-O-；-NH-；-SO2-NH-；-NH-SO2-NH-；-O-CO-；-CO-O-；-O-CO-NH-；-NH-CO-O-；-NH-CO-NH-；n代表整數(shù)2、3或4；m代表整數(shù)2、3或4；Ra代表芳基、雜芳基、短鏈烷基、環(huán)烷基、氫；及其光學純的對映異構體、對映異構體的混合物例如外消旋物、光學純的非對映異構體、非對映異構體的混合物，非對映異構體的外消旋物，非對映異構體外消旋物和內(nèi)消旋物的混合物及其藥用許可的鹽類。
2.權利要求1中的通式I化合物，其中R1、R2、R4和R6同權利要求1中通式I中的定義，R3代表苯基，被乙氧基、甲氧基或氯所一取代或者二取代的苯基，X代表氧，及其藥用許可的鹽類衍生物。
3.權利要求1中的通式I化合物，其中R1、R4和R6同權利要求1中通式I中的定義，R3代表苯基，被乙氧基、甲氧基或氯所一取代或者二取代的苯基，X代表氧，R2代表-(CH2)m-Y-Ra，及其藥用許可的鹽類。
4.權利要求1中的通式I化合物，其中R1、R4和R6同權利要求1中通式I中的定義，R3代表苯基，被乙氧基、甲氧基或氯所一取代或者二取代的苯基，X代表氧，R2代表-(CH2)2-O-Ra且Ra是雜芳基，及其藥用許可的鹽類。
5.通式II化合物 分子式II其中R1、R2、R3和R4同權利要求1中通式I中的定義，以及通式II化合物的藥用許可的鹽類。
6.通式III化合物 其中R1、R2和R4同權利要求1中通式I中的定義，A代表氫、甲基、乙基、氯、溴、氟、三氟甲基或甲氧基，以及通式III化合物的藥用許可的鹽類。
7.通式IV化合物 其中R1、R4和m同權利要求1中通式I中的定義，A代表氫、甲基、乙基、氯、溴、氟、三氟甲基或甲氧基，R5代表芳基或雜芳基，以及通式IV化合物的藥用許可的鹽類。
8.通式V化合物 其中R1同權利要求1中通式I中的定義，A代表氫、甲基、乙基、氯、溴、氟、三氟甲基或甲氧基，R5代表芳基或雜芳基，以及通式V化合物的藥用許可的鹽類。
9.通式V化合物，其中R1同權利要求1中通式I中的定義，A代表氫、甲基、乙基、氯、溴、氟、三氟甲基或甲氧基，R5代表有取代基的嘧啶，以及通式V化合物的藥用許可的鹽類。
10.權利要求1中通式I化合物，其中R1代表CH3-O-CH2CH2-，R6代表氫，R2、R3和R4同權利要求1中通式I中的定義，及其藥用許可的鹽類。
11.權利要求8中通式V化合物，其中R1代表CH3-O-CH2CH2-，A代表氫、甲基、乙基、氯、溴、氟、三氟甲基或甲氧基，R5代表芳基或雜芳基，以及權利要求8中通式V化合物的藥用許可的鹽類。
12.化合物選自2-甲氧基-乙氨基磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺；2-甲氧基-乙氨基磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺；2-甲氧基-乙氨基磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-甲硫基-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺；2-甲氧基-乙氨基磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-甲氧基嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺。
13.權利要求1至12中任一項的化合物作為治療與內(nèi)皮素作用有關病癥的藥物的應用。
14.權利要求1至12中任一項的化合物作為治療與內(nèi)皮素作用有關的循環(huán)系統(tǒng)病癥的藥物的應用。
15.權利要求1至12中任一項的化合物作為治療與內(nèi)皮素作用有關的炎癥的藥物的應用。
16.權利要求1至12中任一項的化合物作為治療與內(nèi)皮素作用有關的增生性病癥的藥物的應用。
17.權利要求1至12中任一項的化合物作為治療高血壓、冠心病、心機能不全、腎和心肌缺血、腎衰竭、大腦局部缺血、癡呆、偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下出血、雷諾氏綜合征、門靜脈高血壓、肺動脈高血壓、動脈硬化癥，和預防氣囊或擴張方法血管重建術后的再狹窄、炎癥、肺纖維化、結締組織疾病、胃和十二指腸潰瘍、手指潰瘍、癌癥、前列腺肥大、勃起功能障礙、聽力喪失、全盲、慢性支氣管炎、哮喘、革蘭氏陰性敗血癥、休克、鐮刀形紅細胞貧血病、腎小球性腎炎、腎絞痛、青光眼、血管或心臟外科手術或器官移植后并發(fā)癥、環(huán)孢子菌素并發(fā)癥，以及治療和預防糖尿病并發(fā)癥的藥物的應用。
18.權利要求1至12中任一項的化合物作為治療與內(nèi)皮素作用有關的病癥，并且治療中需要復合的ETA和ETB阻斷作用的藥物的應用。
19.權利要求1至12中任一項的化合物作為治療與內(nèi)皮素作用有關的病癥，并且治療中需要選擇性的ETA阻斷作用的藥物的應用。
20.權利要求1至12中任一項的化合物作為治療與內(nèi)皮素作用有關的病癥，并且治療中需要選擇性的ETB阻斷作用的藥物的應用。
21.權利要求1至12中任一項的一個或多個化合物作為活性組分用于制備治療與內(nèi)皮素作用有關的病癥的藥物組合物。
22.權利要求1至12中任一項的一個或多個化合物作為活性組分用于制備治療與內(nèi)皮素作用有關的循環(huán)系統(tǒng)病癥的藥物組合物。
23.權利要求1至12中任一項的一個或多個化合物作為活性組分用于制備治療與內(nèi)皮素作用有關的炎癥的藥物組合物。
24.權利要求1至12中任一項的一個或多個化合物作為活性組分用于制備治療與內(nèi)皮素作用有關的增生性病癥的藥物組合物。
25.權利要求1至12中任一項的一個或多個化合物作為活性組分用于制備治療高血壓、冠心病、心機能不全、腎和心肌缺血、腎衰竭、大腦局部缺血、癡呆、偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下出血、雷諾氏綜合征、門靜脈高血壓、肺動脈高血壓、動脈硬化癥，和預防氣囊或擴張方法血管重建術后的再狹窄、炎癥、肺纖維化、結締組織疾病、胃和十二指腸潰瘍、手指潰瘍、癌癥、前列腺肥大、勃起功能障礙、聽力喪失、全盲、慢性支氣管炎、哮喘、革蘭氏陰性敗血癥、休克、鐮刀形紅細胞貧血病、腎小球性腎炎、腎絞痛、青光眼，以及治療和預防糖尿病并發(fā)癥、血管或心臟外科手術或器官移植后并發(fā)癥和環(huán)孢子菌素并發(fā)癥的藥物組合物。
26.權利要求1至12中任一項的一個或多個化合物作為活性組分，與一種或多種在治療高血壓、冠心病、心機能不全、腎和心肌缺血、腎衰竭、大腦局部缺血、癡呆、偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下出血、雷諾氏綜合征、門靜脈高血壓、肺動脈高血壓、動脈硬化癥和預防氣囊或擴張方法血管重建術后的再狹窄、炎癥、肺纖維化、結締組織疾病、胃和十二指腸潰瘍、手指潰瘍、癌癥、前列腺肥大、勃起功能障礙、聽力喪失、全盲、慢性支氣管炎、哮喘、革蘭氏陰性敗血癥、休克、鐮刀形紅細胞貧血病、腎小球性腎炎、腎絞痛、青光眼以及治療和預防糖尿病并發(fā)癥、血管或心臟外科手術或器官移植后并發(fā)癥、和環(huán)孢子菌素并發(fā)癥有療效的其它物質(zhì)協(xié)同應用。
27.用于治療與內(nèi)皮素作用有關的病癥，且含有權利要求1至12中任一項的一個或多個化合物作為活性組分的藥物組合物的制備步驟包括按已知方式將一個或多個活性組分與藥用許可的賦形劑混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型氨基磺酸酰胺，及其作為活性組分在制備藥物組合物中的應用。本發(fā)明還涉及相關方面包括這些化合物的制備工藝，含有一種或多種上述化合物的藥物組合物，尤其是這些藥物組合物作為內(nèi)皮素受體拮抗藥的應用。
文檔編號C07D239/52GK1711248SQ200380103469
公開日2005年12月21日 申請日期2003年11月10日 優(yōu)先權日2002年12月2日
發(fā)明者馬丁·博利, 克里斯托夫·博斯, 馬丁內(nèi)·克洛澤爾, 瓦爾特·菲施利, 托馬斯·韋勒 申請人:埃科特萊茵藥品有限公司