專利名稱：硝苯地平的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種藥品硝苯地平的制備方法。
背景技術(shù)：
在目前公知的心血管類藥物硝苯地平的制備方法有很多，US3485847(Bayer 1968)即從鄰硝基苯甲醛(IV)、乙酰乙酸甲酯(III)和氨水在溶媒中一步反應(yīng)合成硝苯地平(I) 這一合成方法操作簡便易行，但反應(yīng)收率低、副產(chǎn)物多，粗品中雜質(zhì)含量約7％。具文獻介紹，產(chǎn)物用TLC法測定至少有7種副產(chǎn)物，鄰硝基苯甲醛(IV)與氨反應(yīng)產(chǎn)生一系列的醛亞胺化物，如 這些醛亞胺化物的生成不僅降低了主反應(yīng)的收率，且能生成多種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的副產(chǎn)物。
最近報導(dǎo)合成方法[Ger4423445(1996)，US5808084(1998)，WO99,00369(1999)]是將鄰硝基苯甲醛與乙酰乙酸甲酯反應(yīng)生成鄰硝基苯亞甲基乙酰乙酸甲酯(苯亞甲基化物II)再將乙酰乙酸甲酯與氨水反應(yīng)得到氨基丁烯酸甲酯(VII)，最后將苯亞甲基化物與氨基丁烯酸甲酯在甲醇中反應(yīng)生成硝苯地平，反應(yīng)式如下 該方法有如下缺點1 過程繁瑣，需分別制作、純化苯亞甲基化物和氨基丁烯酸甲酯兩個中間體。
2 苯亞甲基化物結(jié)晶困難，文獻報導(dǎo)其結(jié)晶過程約需18小時。
3 苯亞甲基化物與氨基丁烯酸甲酯生成硝苯地平的反應(yīng)時間長，常壓下在甲醇中回流反應(yīng)36小時，使用了催化劑，環(huán)合反應(yīng)需16小時，在壓力釜中加壓反應(yīng)尚需10小時。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為解決公知硝苯地平(I)的制備方法存在的收率低、副產(chǎn)物多、反應(yīng)過程繁瑣等缺點我們提供一種簡便有效的合成方法。
一種制備硝苯地平的方法是在同一反應(yīng)器內(nèi)，首先使鄰硝基苯甲醛(IV)與乙酰乙酸甲酯(III)在吡啶羧酸鹽的催化作用下生成苯亞甲基化物(II) 生成的苯亞甲基化物(II)不經(jīng)分離再與乙酰乙酸甲酯和氨水縮合生成硝苯地平 在苯亞甲基化反應(yīng)中，鄰硝基苯甲醛與乙酰乙酸甲酯的克分子比可以是1∶1～1∶1.2，最好是1∶1.03～1∶1.1。鄰硝基苯甲醛與吡啶羧酸鹽的克分子比可以是1∶0.02～1∶0.08，最好是1∶0.03～1∶0.05。吡啶羧酸鹽可以選自吡啶的甲酸鹽、乙酸鹽或丙酸鹽。
苯亞甲基化反應(yīng)可以在有或無其它溶媒的情況下完成，當(dāng)與縮合反應(yīng)采用同一種溶媒時，溶媒可選用乙晴、丙晴、甲醇、乙醇或異丙醇。
苯亞甲基化的反應(yīng)溫度為30℃～60℃，反應(yīng)時間為0.5～4小時，采用較高的反應(yīng)溫度則可相應(yīng)縮短反應(yīng)時間。
縮合反應(yīng)的溫度可以是60～90℃，完成反應(yīng)的時間為6～15小時，反應(yīng)時間與反應(yīng)溫度和采用的溶媒有關(guān)。
從縮合反應(yīng)液中制取粗品和粗品的重結(jié)晶均采用常規(guī)的操作方法，但兩步結(jié)晶必需冷卻至5℃以下并保持1小時，以提高產(chǎn)品收率。
考慮到原料和產(chǎn)品的光學(xué)性質(zhì)，上述合成、分離和精制操作都是在紅色光源照明下進行的。
本發(fā)明既省去了制備、分離兩個中間體(II)和(VII)的工作，又使收率由60％提高至70％以上，由于鄰硝基苯甲醛不直接與氨反應(yīng)，避免了上述醛亞胺化物的生成，有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量。
具體實施例方式
為能進一步了解本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容、特點、及功效，茲例舉以下實施例實施例1在裝有攪拌器的燒瓶中加入鄰硝基苯甲醛35g(0.23mol)、乙酰乙酸甲酯28g(0.24mol)、乙醇56ml和催化量的吡啶羧酸鹽，於60℃下攪拌反應(yīng)1小時，得淡黃色的苯亞甲基化物溶液。
向上述反應(yīng)液中加入乙酰乙酸甲酯和氨水21ml，升溫回流反應(yīng)7小時，過濾得硝苯地平粗品濕重70g。粗品不經(jīng)干燥，加5倍量(V/W)乙醇和1g活性碳，加熱煮沸15分鐘，趁熱過濾，用20ml熱乙醇洗滌碳層，濾液冷卻至5℃，抽濾洗滌濕品於60℃下干燥，得硝苯地平57g，mp172℃～173℃，收率71.1％實施例2在裝有攪拌器的燒瓶中加入鄰硝基苯甲醛35g(0.23mol)、乙酰乙酸甲酯28g(0.24mol)、丙晴35ml和催化量的吡啶羧酸鹽，於50℃下攪拌反應(yīng)2小時，得淡黃色的苯亞甲基化物溶液。
向上述反應(yīng)液中加入乙酰乙酸甲酯和氨水21ml，升溫，於85℃下反應(yīng)5小時，攪拌降溫至5℃，過濾得硝苯地平粗品濕重62g。粗品不經(jīng)干燥，加5倍量(V/W)乙醇和1g活性碳，加熱煮沸15分鐘，趁熱過濾，用20ml熱乙醇洗滌碳層，濾液冷卻至5℃，抽濾洗滌濕品於60℃下干燥，得硝苯地平52.3g，mp172℃～173℃，收率65.2％。
實施例3在裝有攪拌器的燒瓶中加入鄰硝基苯甲醛35g(0.23mol)、乙酰乙酸甲酯28g(0.24mol)、甲醇58ml和催化量的吡啶羧酸鹽，於50℃下攪拌反應(yīng)2小時，得淡黃色的苯亞甲基化物溶液。
向上述反應(yīng)液中加入乙酰乙酸甲酯和氨水21ml，升溫回流反應(yīng)7小時，攪拌降溫至5℃，過濾得硝苯地平粗品濕重70.5g。粗品不經(jīng)干燥，加5倍量(V/W)乙醇和1g活性碳，加熱煮沸15分鐘，趁熱過濾，用20ml熱乙醇洗滌碳層，濾液冷卻至5℃，抽濾洗滌濕品於60℃下干燥，得硝苯地平57.1g，mp172℃～173℃，收率71.2％。
實施例4在裝有攪拌器的燒瓶中加入鄰硝基甲醛35g(0.23mol)、乙酰乙酸甲酯28g(0.24mol)和催化量的吡啶羧酸鹽，於60℃下攪拌反應(yīng)1小時，得淡黃色的苯亞甲基化物溶液。
向上述反應(yīng)液中加入乙酰乙酸乙酯和氨水21ml，升溫，於78℃下反應(yīng)7小時，攪拌降溫至5℃，過濾得硝苯地平粗品濕重59g。粗品不經(jīng)干燥，加5倍量(V/W)乙醇和1g活性碳，加熱煮沸15分鐘，趁熱過濾，用20ml熱乙醇洗滌碳層，濾液冷卻至5℃，抽濾洗滌濕品於60℃下干燥，得硝苯地平48.8g，mp171.5℃～173℃，收率60.8％。
權(quán)利要求
1 式(I)的硝苯地平的制備方法，其特征是用制得的(II)的苯亞甲基化物不經(jīng)分離，在有或無溶媒時，直接與式(III)的乙酰乙酸甲酯和氨水進行環(huán)合反應(yīng)，然后經(jīng)冷卻，過濾，得到硝苯地平。
2 照按權(quán)力要求1所述的制備方法，其特征還在于制備苯亞甲基化物(II)所使用的催化劑選自吡啶羧酸鹽，如甲酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽。
3 照按權(quán)力要求1所述的制備方法，其特征還在于生成苯亞甲基藝物(II)和硝苯地平(I)的反應(yīng)是在無其它溶劑或在同一溶劑中完成的，溶劑選自乙晴、丙晴、甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇。
4 照按權(quán)力要求1所述的制備方法，其特征還在于生成苯亞甲基化物(II)的反應(yīng)溫度為30～60℃，反應(yīng)時間為0.5～4小時。
5 照按權(quán)力要求1所述的制備方法，其特征還在于生成硝苯地平(I)的反應(yīng)溫度為60～90℃，反應(yīng)時間為6～15小時。
全文摘要
本發(fā)明硝苯地平的制備方法，涉及有機化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。鄰硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯在催化量的吡啶羧酸鹽的作用下，得到苯亞甲基化物中間體，不經(jīng)分離，直接與乙酰乙酸甲酯和氨反應(yīng)生成硝苯地平，以鄰硝基苯甲醛計，重結(jié)晶后硝苯地平的總收率可達70％以上。
文檔編號C07D211/90GK1421434SQ01139968
公開日2003年6月4日 申請日期2001年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月22日
發(fā)明者李世發(fā), 倪鐘, 賈立森, 房洪濱 申請人:天津市河北制藥廠第一分廠