專利名稱：新的羧酸衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物及其制備方法。
本發(fā)明者發(fā)明了作為對(duì)第2組代謝趨向性(メタボロトピツク)谷氨酸受體有作用的化合物，2-氨基-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(7)(特愿平10-246344號(hào))。在特愿平10-246344號(hào)說明書中，作為其制備方法，提出了如下所述的，向烯酮衍生物(8)中加成芐基醇得到芐氧化合物(9)后，通過乙內(nèi)酰脲化得到乙內(nèi)酰脲衍生物(10)，脫芐基、氧化并通過酮縮硫醇化轉(zhuǎn)化為酮縮硫醇-乙內(nèi)酰脲衍生物(11)，進(jìn)一步水解的合成方法(下述反應(yīng)式中、R2、R3和R5可相同或不同，表示碳原子數(shù)1～10的低級(jí)烷基。條件是，R2和R3一起形成-(CH2)n-(n表示2或3))。
本發(fā)明者經(jīng)過深刻研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過糠醇很容易得到作為起始原料的4-羥基-2-環(huán)戊烯酮或其羥基被保護(hù)的化合物，2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物(1)在高效合成2-氨基-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(7)中是有用的，并因此完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明的一個(gè)方案是式(1)所示2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物 [式中，R1表示氫原子、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基、芳基、芳基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C1～C6羥基烷基、C1～C6烷硫基C1～C6烷基、C1～C6巰基烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基。R2和R3可相同或不同，表示C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基、芳基或芳基C1～C6烷基，或一起形成-(CH2)n-(n是2或3)。Y1和Y2可相同或不同，表示硫原子、氧原子或氮原子。]。
另外，本發(fā)明的另一方案是2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物(1)的制備方法，包括通過使式(2)所示的環(huán)戊烯酮衍生物 [式中，R4表示氫原子或羥基保護(hù)基。]與Me2S＝CHCO2R5[式中，R5表示C1～C6烷基，C3～C6環(huán)烷基，C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基、芳基、芳基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C1～C6羥基烷基、C1～C6烷硫基C1～C6烷基、C1～C6巰基烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基。]所示的锍內(nèi)鎓鹽反應(yīng)，或與Me2S+CH2CO2R5·X-[式中，R5定義同前。X表示氯原子、溴原子或碘原子。]所示的锍鹽反應(yīng)，得到式(3)所示二環(huán)化合物的步驟， [式中，R4、R5定義同前。]和通過將前述二環(huán)化合物的羰基進(jìn)行保護(hù)得到式(4)所示衍生物的步驟， [式中，R2和R3可相同或不同，表示C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基、芳基或芳基C1～C6烷基，或一起形成-(CH2)n-(n是2或3)。Y1和Y2可相同或不同，表示硫原子、氧原子或氮原子。R4和R5定義同前。]和將前述衍生物中R4不是氫原子的化合物轉(zhuǎn)化為氫原子后，將前述衍生物氧化的步驟。
本發(fā)明的另一方案是從羧酸衍生物(1)可得到式(5)所示的雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物。 [式中，R1表示氫原子、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基、芳基、芳基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C1～C6羥基烷基、C1～C6烷硫基C1～C6烷基、C1～C6巰基烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基。R2和R3可相同或不同，表示C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基、芳基或芳基C1～C6烷基，或一起形成-(CH2)n-(n是2或3)。Y1和Y2可相同或不同，表示硫原子、氧原子或氮原子。]本發(fā)明中使用的術(shù)語定義如下。在本發(fā)明中，“Cn～Cm”是指其后連接的基團(tuán)具有n～m個(gè)碳原子。
C1～C6烷基表示具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基等。
C3～C6環(huán)烷基表示具有3～6個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基，例如有環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基是指具有C3～C6環(huán)烷基和C1～C6烷基復(fù)合形式的基團(tuán)，例如有環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基等。
芳基有苯基、萘基等，優(yōu)選苯基。芳基C1～C6烷基表示被至少一個(gè)以上的芳基，優(yōu)選苯基取代的具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如有芐基、二苯基甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基等。
C1～C6烷氧基C1～C6烷基是指具有C1～C6烷氧基和C1～C6烷基復(fù)合形式的基團(tuán)。這里，C1～C6烷氧基是指具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如有，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基等。因此，在C1～C6烷氧基C1～C6烷基的例子中包括甲氧甲基、乙氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、丙氧乙基、異丙氧乙基、丁氧乙基、異丁氧乙基、戊氧乙基、異戊氧乙基等。
C1～C6羥基烷基表示至少被一個(gè)羥基取代的C1～C6烷基。因此，在C1～C6羥基烷基的例子中包括2-羥基乙基、3-羥基丙基、2，3-二羥基丙基等。
C1～C6烷硫基C1～C6烷基是指具有C1～C6烷硫基和C1～C6烷基復(fù)合形式的基團(tuán)。這里，C1～C6烷硫基是指具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，例如有，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙基硫基、丁硫基、異丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、異戊硫基等。因此，在C1～C6烷硫基C1～C6烷基的例子中，包括甲硫基甲基、2-甲硫基乙基等。
C1～C6巰基烷基表示至少被一個(gè)巰基取代的C1～C6烷基。因此，在C1～C6巰基烷基的例子中，包括2-巰基乙基、3-巰基丙基、2，3-二巰基丙基等。
上述各基團(tuán)中的至少一個(gè)氫原子可被例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子；硝基；氨基；羥基；硫醇基；甲酰基；羧基；氰基；氨基甲?；?；甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基等烷基；苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、吡咯基、吡啶基、噻吩基等芳基和雜環(huán)基；甲氧羰基、乙氧羰基等烷氧基羰基；乙?；?、苯甲酰基等?；?；甲氧基、乙氧基、丙氧基等烷氧基；甲硫基、乙硫基、丙基硫基等烷硫基；等非氫原子或基團(tuán)取代。因此，例如，2，2，2-三氯乙基、苯甲酰甲基、2，6-二甲基環(huán)己基和4-甲氧芐基等也包括在R1和R2的范圍內(nèi)。而且，這些取代基中的碳原子數(shù)不包括在上述n或m內(nèi)。
在本發(fā)明中，羥基保護(hù)基除了上述C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基、芳基、芳基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C1～C6羥基烷基、C1～C6烷硫基C1～C6烷基、C1～C6巰基烷基、四氫呋喃基和四氫吡喃基之外，包括酰基或三取代的甲硅烷基等通常使用的保護(hù)基。這里，酰基是指碳原子數(shù)1～6的直鏈或支鏈脂肪族或芳香族?；?，例如有，乙?；?、三甲基乙?；⒈郊柞；?。另外，三取代的甲硅烷基是指具有3個(gè)任意選自碳原子數(shù)1～6的烷基或苯基的取代基的甲硅烷基，例如有三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。
在式(1)所示化合物中，R2-Y1-和R3-Y2-表示同一基團(tuán)時(shí)，或Y1和Y2相同且R2和R3一起形成-(CH2)n-(n是2或3)時(shí)，在1，5，6位存在3個(gè)不對(duì)稱碳原子。另外，Y1和Y2，或R2和R3不同時(shí)，在1，4，5和6位存在4個(gè)不對(duì)稱碳原子。因此，本發(fā)明化合物可以光學(xué)活性體、外消旋體等對(duì)映體混合物或非對(duì)映體混合物存在。即，本發(fā)明化合物包括式(1)所示化合物的所有光學(xué)活性體、外消旋體等對(duì)映體混合物或非對(duì)映體混合物。發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明涉及的式(1)化合物可通過以下反應(yīng)制備。(下述反應(yīng)式中，R1、R2、R3、R4、R5、Y1和Y2定義同前。) 步驟1將通過糠醇用一步(R4為氫原子時(shí))或兩步(R4不是氫原子時(shí))得到烯酮衍生物(2)(參照特開昭57-62236號(hào)公報(bào))，在惰性溶劑中與預(yù)先配制的Me2S＝CHCO2R5所示的锍內(nèi)鎓鹽反應(yīng)[式中，R5定義同前。]，或與Me2S+CH2CO2R5·X-[式中，R5定義同前。X表示氯原子、溴原子或碘原子。]所示的锍鹽在惰性溶劑中，在堿存在下反應(yīng)，得到二環(huán)式化合物(3)。
作為惰性溶劑可使用例如苯、甲苯、己烷等烴類溶劑，例如二氯甲烷、氯仿等鹵素類溶劑，例如四氫呋喃、乙醚等醚類溶劑，乙腈等或這些溶劑的混合溶劑。另外，作為堿可使用，例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯等有機(jī)堿類，或例如碳酸鉀、氫氧化鈉等無機(jī)堿類。反應(yīng)優(yōu)選在0-30℃的溫度下進(jìn)行，另外，使用Me2S＝CHCO2R5所示的锍內(nèi)鎓鹽時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)12小時(shí)到3天。
步驟2通過將二環(huán)化合物(3)的羰基用Protecting Groups inOrganic Synthesis(Theodora W.Greene著、John Wilely & Sons Inc.)中記載的一般方法進(jìn)行保護(hù)，得到衍生物(4)。作為羰基保護(hù)基的形態(tài)一般可采用例如二甲基縮酮、二乙基縮酮，1，3-二噁烷，1，3-二氧戊環(huán)，S，S’-二甲基縮酮，1，3-二噻烷，1，3-二硫雜環(huán)戊烷，1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，噁唑烷，N-甲基噁唑烷等一般環(huán)狀或非環(huán)狀的保護(hù)形態(tài)。
另外，例如R4為甲硅烷基類保護(hù)基等在路易斯酸存在下與氫原子容易置換的保護(hù)基時(shí)，例如可通過在三氟化硼乙醚絡(luò)合物等路易斯酸存在下進(jìn)行羰基部位的保護(hù)，同時(shí)除去羥基側(cè)的保護(hù)基，可得到R4＝H。
步驟3衍生物(4)中R4不是氫原子時(shí)，將羥基的保護(hù)基R4脫保護(hù)使得R4＝H，接著氧化，可得到本發(fā)明化合物(±)-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物(1)。這里、羥基保護(hù)基R4的脫保護(hù)，例如，R4為?；鶗r(shí)，可在例如甲醇、乙醇等醇類溶劑，例如丙酮、甲乙酮等酮類，例如四氫呋喃等醚類溶劑，水或與這些有機(jī)溶劑的混合溶劑中，在例如碳酸鉀或氫氧化鈉等無機(jī)堿存在下進(jìn)行。另外，例如R4是芐基時(shí)，可在例如將鈀作為催化劑通過加氫還原或伯奇還原法(バ一チ還元)等進(jìn)行脫保護(hù)。另外，R4是甲硅烷基類保護(hù)基時(shí)，可使用例如四正丁基氟化銨等脫甲硅烷基化試劑進(jìn)行脫保護(hù)。(參照ProtectingGroups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene著、John Wilely& Sons Inc.))。
這里的氧化，可列舉將例如瓊斯氧化、科林氧化、或吡啶鎓鉻酸氯(PCC)、吡啶鎓二鉻酸鹽(PDC)等代表的鉻系氧化劑，例如高錳酸鉀、二氧化錳等錳氧化劑，例如草酰氯、乙酸酐、五氧化二磷、磺胺-三氧化物-吡啶(スルフ ア一トリオキサィド一ピ リジン)等作為活性化劑使用的二甲基亞砜類氧化劑、例如鈀、鉑等作為催化劑使用的氧氧化，例如硝酸二銨鈰、硫酸鈰等鈰類氧化劑，過釕酸四丙基銨、氧化釕等釕類氧化劑、例如Dess-Martin試劑等(參照OXIDATIONS INORGANIC CHEMISTRY，AMERICAN CHEMICAL SOCIETY，WASHINGTON，DC，1990，MILOS HUDLICKY著)的氧化劑，在例如四氫呋喃、乙醚等醚類，例如甲苯、苯等烴類，例如二氯甲烷、氯仿等鹵素溶劑、例如丙酮、甲乙酮等酮類、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸、吡啶、水、或這些溶劑的混合溶劑等惰性溶劑中反應(yīng)。
這里、R1為低級(jí)烷基或芐基時(shí)，可通過在酸性或堿性條件下水解酯將R1轉(zhuǎn)化為氫原子。另外，R1為芐基時(shí)，也可通過氫化將R1轉(zhuǎn)化為氫原子。
(±)體的羧酸衍生物(1)，例如可利用使用纖維素氨基甲酸酯衍生物、直鏈淀粉氨基甲酸酯衍生物等キラル載體的HPLC法分別光學(xué)分割為(+)體和(-)體。另外，R1為氫原子的(±)體的羧酸衍生物(1)，可通過與例如(+)或(-)-1-苯基乙胺、(+)或(-)-苯基グリシノ一ル、(+)或(-)-2-氨基-1-丁醇、(+)或(-)-アラニノ一ル、番木鱉堿、辛可尼丁、辛可寧、奎寧、奎尼丁、脫氫松香胺等光學(xué)活性胺形成鹽，或與光學(xué)活性的一級(jí)或二級(jí)胺形成酰胺衍生物，光學(xué)分割為(+)體和(-)體。
2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物(1)，如下所示，通過R2-Y1和R3-Y2保護(hù)的羰基部位與無保護(hù)的羰基部位相互轉(zhuǎn)換，可將(-)體的羧酸衍生物(1)轉(zhuǎn)換為(+)體的(1)和等價(jià)化合物(12)，或可將(+)體的羧酸衍生物(1)轉(zhuǎn)換為(-)體的(1)和等價(jià)化合物(12)。(下式中，R1、R2、R3、Y1和Y2定義同前，R6和R7與R2和R3定義的基團(tuán)相同，Y3和Y4與Y1和Y2定義的基團(tuán)相同。) 即，從(±)體分離得到的各(+)和(-)光學(xué)活性體在2-氨基-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(7)的光學(xué)活性體的合成中可有效利用。這樣，本發(fā)明的羧酸衍生物(1)在光學(xué)活性的2-氨基-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(7)的合成中是極其有用的。
這樣的轉(zhuǎn)換例如可如下進(jìn)行。即，例如在一方的羰基用R2-Y1-和R3-Y2-一起形成的-SCH2CH2S-保護(hù)基保護(hù)時(shí)，無保護(hù)的其他羰基例如用-OCH2CH2O-基團(tuán)保護(hù)，只對(duì)-SCH2CH2S-基部分選擇性脫保護(hù)(參照Protecting Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene著、John Wilely & Sons Inc.))。這樣，當(dāng)初被-SCH2CH2S-基保護(hù)的羰基變?yōu)闊o保護(hù)狀態(tài)，另一方面，無保護(hù)狀態(tài)的羰基變?yōu)楸?OCH2CH2O-基團(tuán)保護(hù)。通過這樣轉(zhuǎn)換光學(xué)活性的羧酸衍生物(1)的羰基保護(hù)位置，可有效利用羧酸衍生物(1)。
本發(fā)明的羧酸衍生物(1)，例如經(jīng)過以下步驟，可轉(zhuǎn)換為2-氨基-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(7)。
步驟4(±)、(+)或(-)羧酸衍生物(1)，可通過斯特雷克爾氨基酸合成(Strecker Amino Acid Synthesis)(Ann.，75，27(1850)；91，349(1850))，布赫爾-伯格反應(yīng)(Bucherer-BergsReaction)(J.Prakt.Chem.，140，69(1934))或這些方法的演變方法，轉(zhuǎn)化為乙內(nèi)酰脲衍生物(5)或氨基氰化物衍生物(6)。
步驟5通過將乙內(nèi)酰脲衍生物(5)或氨基氰化物衍生物(6)對(duì)R2-Y1-和R3-Y2-保護(hù)的羰基部位脫保護(hù)，并水解，導(dǎo)出(±)、(+)或(-)-2-氨基-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(7)。
這里，前述水解可在使用例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等酸的酸性條件下，或使用例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等堿的堿性條件下進(jìn)行。另外，羰基部分的脫保護(hù)可適當(dāng)使用一般的脫保護(hù)條件(參照Protecting Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene著、John Wilely & Sons Inc.))。另外，例如R2-Y1-和R3-Y2-一起形成-SCH2CH2S-時(shí)，例如可采用使用硫酸的水解條件，在乙內(nèi)酰脲或氨基氰化物部分水解的同時(shí)除去-SCH2CH2S-基。
2-氨基-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(7)，由于在1、2、5和6位存在4個(gè)不對(duì)稱碳原子，因此可以光學(xué)活性體、外消旋體的2種對(duì)映體混合物和非對(duì)映體混合物存在。這里，前述非對(duì)映體可使用例如使用硅膠的色譜法或重結(jié)晶等一般方法進(jìn)行分離。分離的各非對(duì)映體可通過使用堿性キラル分割劑分割等一般分割方法分割為相應(yīng)的對(duì)映體。這里、堿性キラル分割劑是指、例如(+)或(-)-1-苯基乙胺、(+)或(-)-2-氨基-1-丁醇、(+)或(-)-アラニノ一ル、番木鱉堿、辛可尼丁、辛可寧、奎寧、奎尼丁、脫氫松香胺等光學(xué)活性的胺類。
這樣得到的2-氨基-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(7)，可以藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式，與例如載體、稀釋劑或賦形劑等組合作為藥物組合物使用。這里，作為藥學(xué)上可接受的鹽，可列舉例如與硫酸、鹽酸、磷酸等無機(jī)酸形成的鹽；與乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸等有機(jī)酸形成的鹽；例如與三乙胺、甲基胺等胺形成的鹽，或與鈉離子、鉀離子、鈣離子等金屬離子形成的鹽。
實(shí)施例下面顯示本發(fā)明的代表性實(shí)施例，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1(1SR，4RS，5RS，6SR)-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯和(1SR，4SR，5RS，6SR)-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的合成在冰冷卻下，向(二甲基磺胺酰亞基)醋酸乙酯(エチル(ジメチルスルフアニリデン)アセタ一ト)13.6g的甲苯120mL溶液中，加入4-叔丁基二甲基甲硅烷氧-2-環(huán)戊烯酮18g的60mL甲苯溶液。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在0℃，進(jìn)一步向反應(yīng)混合物中加入(二甲基磺胺酰亞基)醋酸乙酯24.0g的甲苯120mL溶液，在室溫?cái)嚢枰粫円?。將反?yīng)液倒入1當(dāng)量的鹽酸中，進(jìn)行分液。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，濾除干燥劑，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化(和光凝膠C 200(和光純藥工業(yè))、展開溶劑；己烷-乙酸乙酯＝15∶1)，得到含有(1SR，4RS，5RS，6SR)-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯和(1SR，4SR，5RS，6SR)-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的混合物19.0g。
下面顯示所得化合物的1H-NMR譜數(shù)據(jù)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.08(3H×5/8，s)，0.11(3H×3/8，s)，0.90(9H×5/8，s)，0.92(9H×3/8，s)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.85(1H×5/8，dd，J＝3.5，2.6Hz)，1.92-2.70(4H+1H×3/8，m)，4.17(2H×5/8，q，J＝7.3Hz)，4.20(2H×3/8，q，J＝7.3Hz)，4.52(1H×5/8，d，J＝4.8Hz)，4.73(1H×3/8，m)實(shí)施例2(1RS，4RS，5RS，6RS)-2，2-亞乙基二硫-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯和(1RS，4SR，5RS，6RS)-2，2-亞乙基二硫-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的合成以下反應(yīng)在氮?dú)夥諊逻M(jìn)行。向(1SR，4RS，5RS，6SR)-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯和(1SR，4SR，5RS，6SR)-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的混合物16.8g和乙二硫醇5.7mL的二氯甲烷168mL溶液中，在室溫加入三氟化硼-乙醚絡(luò)合物2.1mL，攪拌2天。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液和氯仿分液。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，濾除干燥劑，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化(和光凝膠C 200(和光純藥工業(yè))、展開溶劑；己烷-乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)，得到(1RS，4RS，5RS，6SR)-2，2-亞乙基二硫-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯和(1RS，4SR，5RS，6RS)-2，2-亞乙基二硫-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的混合物13.7g。
下面顯示所得化合物的1H-NMR譜數(shù)據(jù)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.26(3H×5/8，t，J＝7.1Hz)，1.28(3H×3/8，t，J＝7.1Hz)，1.53(1H×5/8，t，J＝3.1Hz)，1.70-2.54(5H+1H×3/8，m)，3.28-3.50(4H，m)，4.13(2H×3/8，q，J＝7.1Hz)，4.14(2H×5/8，q，J＝7.1Hz)，4.36(1H×5/8，dd，J＝7.5，4.8Hz)，4.64(1H×3/8，m)實(shí)施例3(1RS，5RS，6RS)-4，4-亞乙基二硫-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的合成向(1RS，4RS，5RS，6RS)-2，2-亞乙基二硫-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯和(1RS，4SR，5RS，6RS)-2，2-亞乙基二硫-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯混合物13.1g的二甲基亞砜520mL溶液中，在15℃依次加入40.5g二環(huán)己基碳化二亞胺，5.0mL的吡啶和2.8mL三氟乙酸。將反應(yīng)液在室溫?cái)嚢枰粫円购螅瑸V出析出的固體，用乙酸乙酯將固體洗凈。合并濾液和洗滌液倒入水中，用氯仿萃取。有機(jī)層用水洗滌3次，用無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜純化(和光凝膠C 200(和光純藥工業(yè))、展開溶劑；己烷-乙酸乙酯＝5∶1)，得到(1RS，5RS，6RS)-4，4-亞乙基二硫-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯10.5g。
下面顯示所得化合物的1H-NMR譜數(shù)據(jù)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.25(1H，dd，J＝3.3，2.8Hz)，2.53(1H，dd，J＝5.5，2.8Hz)，2.75(2H，s)，3.01(1H，dd，J＝5.5，3.3Hz)，3.37-3.53(4H，m)，4.18(2H，dq，J＝2.2，7.1Hz)MS(FAB)(Pos.)m/e；259(M++1)另外，(1RS，5RS，6RS)-4，4-亞乙基二硫-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯用HPLC(CHIRALPAKAD0.46*25cm(グィセル化學(xué)工業(yè))、洗脫劑∶正己烷/2-丙醇＝3∶1，流速1.0mL/min，溫度室溫，檢測UV210nm)可光學(xué)分割為(1R*，5R*，6R*)-4，4-亞乙基二硫-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(tR7.65min)和(1R*，5R*，6R*)-4，4-亞乙基二硫-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(tR9.17min)。
實(shí)施例4(1RS，2RS，5RS，6RS)-2-螺-5’-乙內(nèi)酰脲-4，4-亞乙基二硫雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的合成將(1RS，5RS，6RS)-4，4-亞乙基二硫-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯73.2g，碳酸銨68.1g和氰化鉀20.8g的混合物在乙醇460mL-水307mL的混合溶劑中在35℃攪拌3天。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)，過濾析出的固體。將所得固體在氯仿-甲醇(9∶1)的混合溶劑1.1L中在65℃攪拌1.5小時(shí)后，冷卻至室溫，過濾收集結(jié)晶。將該結(jié)晶在氯仿-甲醇(9∶1)的混合溶劑100mL中進(jìn)行同樣的操作。得到(1RS，2SR，5RS，6SR)-2-螺-5’-乙內(nèi)酰脲-4，4-亞乙基二硫雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯35.2g。
下面顯示所得化合物的1H-NMR譜和MS譜數(shù)據(jù)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，2.00(1H，t，J＝3.1Hz)，2.21(1H，d，J＝16Hz)，2.25-2.29(1H，m，J＝3.1Hz)，2.46(1H，dd，J＝6.2Hz，3.1Hz)，2.60(1H，d，J＝16Hz)，3.20-3.42(4H，m)，4.07(2H，q，J＝7.0Hz)，7.91(1H，s)，10.70(1H，s).
MS(Ion Spray)(Nega)m//e；327(M+-1)實(shí)施例5(+)-(1S，2S，5R，6R)-2-氨基-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的合成(1)將(1RS，2SR，5RS，6SR)-2-螺-5’-乙內(nèi)酰脲-4，4-亞乙基二硫雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯2.10g和2當(dāng)量氫氧化鈉水溶液13ml的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入濃鹽酸調(diào)整至PH1.0。過濾生成的結(jié)晶，用水70ml洗凈，干燥，得到(1RS，2SR，5RS，6RS)-2-螺-5’-乙內(nèi)酰脲-4，4-亞乙基二硫雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸1.87g。
(2)將(1RS，2SR，5RS，6RS)-2-螺-5’-乙內(nèi)酰脲-4，4-亞乙基二硫雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸1.87g和(R)-(+)-1-苯基乙胺0.91g溶解于N，N-二甲基甲酰胺50ml中，在冰冷卻下加入1-羥基苯并三唑1水合物1.05g和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽1.43g，在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。向1當(dāng)量鹽酸中加入反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鈉干燥，濾出干燥劑后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化(硅膠MSG40-60A(洞?；瘜W(xué)工業(yè))、展開劑∶氯仿一甲醇＝40∶1～25∶1)，分離出(1S，2R，5S，6S)-2-螺-5’-乙內(nèi)酰脲-4，4-亞乙基二硫-N-((R)-1-苯乙基)-雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(Rf值0.54(TLC硅膠60F254(メルク製)，展開劑∶氯仿-甲醇＝9∶1))1.17g和(1R，2S，5R，6R)-2-螺-5’-乙內(nèi)酰脲-4，4-亞乙基二硫-N-((R)-1-苯乙基)-雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(Rf值0.51(TLC硅膠60F254(メルク製)，展開劑∶氯仿-甲醇＝9∶1))1.10g。
(3)將上述(2)得到的(1R，2S，5R，6R)-2-螺-5’-乙內(nèi)酰脲-4，4-亞乙基二硫-N-((R)-1-苯乙基)[3.1.0]己烷-6-羧酸胺1.10g懸浮于60％(w/v％)硫酸水溶液20ml中，在145℃攪拌4天。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，用5當(dāng)量的氫氧化鈉水溶液調(diào)至PH7后，通過離子交換色譜(AG1-X8陰離子交換樹脂(Bio-Rad)OH-型，溶出溶劑水～50％四氫呋喃-水～水～30％醋酸水溶液)，得到結(jié)晶0.37g。向該結(jié)晶中加入丙酮10ml，在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，過濾結(jié)晶，用5ml丙酮，5ml四氫呋喃和5ml丙酮洗凈后，干燥，得到(+)-(1S，2S，5R，6R)-2-氨基-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸0.30g。
下面顯示所得化合物的1H-NMR、MS譜和比旋光度數(shù)據(jù)。
1H-NMR(pyridine-d6/D2O＝1/1)δ(ppm)；2.86(1H，dd，J＝3.5Hz，2.7Hz)，2.93(1H，d，J＝18Hz)，3.00(1H，dd，J＝5.7Hz，2.7Hz)，3.05(1H，d，J＝18Hz)，3.30(1H，dd，J＝5.7Hz，3.5Hz)MS(FAB)(Nega.)m/e；198(M+-1)[α]D32＝+43.06(c＝0.20，H2O)產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的化合物雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物作為對(duì)精神分裂癥，焦慮及其相關(guān)疾病，憂郁癥，二極性障礙，癲癇等精神醫(yī)學(xué)障礙，藥物依賴癥，認(rèn)知障礙，阿爾茨海默氏病，亨亭頓氏舞蹈病，帕金森氏病，伴有肌肉僵直的運(yùn)動(dòng)障礙，腦缺血，腦不全，脊髓障礙，頭部障礙等神經(jīng)學(xué)疾病有治療和預(yù)防效果的第2組代謝趨向性谷氨酸受體有作用的4-取代-2-氨基雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的合成中間體是有用的。
因此，將2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物作為原料使用時(shí)，可高效制造2-氨基-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸，特別是可高效合成光學(xué)活性體。
權(quán)利要求
1.式(1)所示2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物 式中，R1表示氫原子、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基、芳基、芳基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C1～C6羥基烷基、C1～C6烷硫基C1～C6烷基、C1～C6巰基烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；R2和R3可相同或不同，表示C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基、芳基或芳基C1～C6烷基，或一起形成-(CH2)n-(n是2或3)；Y1和Y2可相同或不同，表示硫原子、氧原子或氮原子。
2.權(quán)利要求1記載的羧酸衍生物的制備方法，包括通過使式(2)所示的環(huán)戊烯酮衍生物 式中，R4表示氫原子或羥基保護(hù)基；與Me2S＝CHCO2R5，式中，R5表示C1～C6烷基，C3～C6環(huán)烷基，C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基、芳基、芳基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C1～C6羥基烷基、C1～C6烷硫基C1～C6烷基、C1～C6巰基烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；所示的锍內(nèi)鎓鹽反應(yīng)，或與Me2S+CH2CO2R5·X-，式中，R5定義同前；X表示氯原子、溴原子或碘原子；所示的锍鹽反應(yīng)，得到式(3)所示二環(huán)化合物的步驟， 式中，R4、R5定義同前；和通過將前述二環(huán)化合物的羰基進(jìn)行保護(hù)得到式(4)所示衍生物的步驟， 式中，R2和R3可相同或不同，表示C1～C6烷基、芳基或芳基C1～C6烷基，或一起形成-(CH2)n-，n是2或3；Y1和Y2可相同或不同，表示硫原子、氧原子或氮原子；R4和R5定義同前；和將前述衍生物中R4不是氫原子的化合物轉(zhuǎn)化為氫原子后，將前述衍生物氧化的步驟。
3.式(5)所示的雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物 式中，R1表示氫原子、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基、芳基、芳基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C1～C6羥基烷基、C1～C6烷硫基C1～C6烷基、C1～C6巰基烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；R2和R3可相同或不同，表示C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基、芳基或芳基C1～C6烷基，或一起形成-(CH2)n-，n是2或3；Y1和Y2可相同或不同，表示硫原子、氧原子或氮原子。
全文摘要
本發(fā)明涉及有效合成2－氨基－4－氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷－2,6－二羧酸中有用的化合物。本發(fā)明的化合物包括右式所示2－氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷－6－羧酸衍生物:[式中,R
文檔編號(hào)C07D495/10GK1351581SQ00808034
公開日2002年5月29日 申請(qǐng)日期2000年2月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月25日
發(fā)明者中里篤郎, 熊谷利仁, 坂上一成, 富澤一雪 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社