專利名稱：制備[S－(R*,S*)]－β－[[[1－[1－氧代－3－(4－(哌啶基)丙基]－3－哌啶基]羰基]氨 ...的制作方法
相關(guān)申請的相互參照本申請要求US臨時申請60/125,671(1999年3月22日提交)作為優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)。
式I化合物及式I化合物的制備和使用方法已公開在WO97/41102，1997年11月6日。
式I化合物是血小板纖維蛋白原受體的拮抗劑(GP 11b/111a拮抗劑)。
因此，式I化合物用于治療血栓形成疾病，如血管成形術(shù)后發(fā)生血管再狹窄，不穩(wěn)定/穩(wěn)定型心絞痛及心肌梗死。
已知制備式I化合物的方法公開在WO97/41102中，該方法包括偶合對映體富集的(S)-3-氨基-3-吡啶丙酸甲酯與N-(叔丁氧羰基)-(R)-3-哌啶甲酸，然后在酸性條件下除去N-叔丁氧羰基保護基，并與3-(N叔丁氧羰基-4-哌啶基)丙酸偶合。然后將粗酯產(chǎn)物用LiOH水溶液進行水解，用三氟乙酸(″TFA″)在酸性條件下脫去N-叔丁氧羰基氨基保護基。分離出的雙三氟乙酸鹽為一白色無定形狀固體。
N-(3-哌啶基羰基)-β-丙氨酸衍生物制備方法公開在WO95/08536。
本發(fā)明涉及一種制備式I化合物更有效的方法。
另一方面，本發(fā)明涉及式VI化合物的制備方法，優(yōu)選的是(S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯，是式I化合物的合成中間體，用(+)-酒石酸，以經(jīng)典的方法拆分外消旋3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯。該新方法更加經(jīng)濟，可大量合成對映體純的(S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯，產(chǎn)率高且純度好。
本發(fā)明還涉及(R)-(-)-3-哌啶甲酸低級烷基酯(+)酒石酸鹽中間體的制備方法，該方法包括用(+)酒石酸在異丙醇與水的混合物中拆分外消旋(±)-3-哌啶甲酸低級烷基酯。
本發(fā)明還涉及式I化合物的純化方法，將式I化合物的游離堿溶于一種有機溶劑中，用一種有機胺堿調(diào)節(jié)pH范圍約在4-12，以沉淀出純化的式I化合物。
Costanzo，et al.，WO97/41102，1997年11月6日提交的專利申請中公開了式Ia化合物，為一種游離堿。本發(fā)明還涉及式Ia化合物的一種新型結(jié)晶形式。 發(fā)明詳述本文所提的″烷基″，無論單獨使用或作為取代基的一部分，均包括直鏈及支鏈烷基。如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等。除非另有說明，″低級″烷基表示1-4碳原子組成的碳鏈。
除非另有說明，本文所提的″芳烷基″指任何被芳基，如苯基、萘基等取代的低級烷基。
″鹵素″指氟、氯、碘或溴。
關(guān)于取代基，“分別地”指當存在一個以上取代基時，這些取代基可以是相同或不同的。
″氫化催化劑″指銠(Rh)、鈀(Pd)或鉑(Pt)催化劑，這些金屬吸附于一種固體支持物上，如銠/碳、鈀/碳、氫氧化鈀/碳或鉑/碳，或不含支持物的催化劑，如二氧化鉑。
本發(fā)明優(yōu)選的實施例中，制備方法涉及制備式I化合物的方法，其中，R1和R2是氫。
以下詳述本發(fā)明中制備式I化合物方法。 合成方案1上述合成方案1中，已知物3-(4-吡啶)丙烯酸在堿性溶劑中催化氫化，還原為3-(4-哌啶基)丙酸，堿性溶劑可以是無機堿，如堿金屬、堿土金屬的醇化物，氫氧化物、碳酸氫鹽、碳酸鹽或氨，也可以是有機堿，如伯、仲或叔烷基胺，在水或醇溶液中反應(yīng)，優(yōu)選氨水；氫化是在銠催化劑存在下，優(yōu)選銠/三氧化二鋁；反應(yīng)溫度范圍是室溫至約95℃，優(yōu)選80-95℃，pH約7-13，優(yōu)選約在pH7-8。
3-(4-哌啶基)丙酸與能夠在胺上置換苯甲氧基羰基保護基的一種試劑進行反應(yīng)，如N-(苯甲氧基羰基氧)琥珀酰亞胺(CbzOSu)，N-苯甲氧基羰基氧-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞胺，或氯甲酸芐酯，優(yōu)選用氯甲酸芐酯，反應(yīng)在一種堿性鈣鹽作用下，如氫氧化鈣或碳酸鈣水溶液，優(yōu)選氫氧化鈣；反應(yīng)溫度0至室溫，優(yōu)選0-10℃；優(yōu)選pH范圍是8-14，更優(yōu)選約在11-14，形成式II 3-(N-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)丙酸鈣鹽。
式II的鹽與式III(R)-(-)-3-哌啶甲酸低級烷基酯酒石酸鹽(為一已知物，或用已知方法制備的化合物，見J.Org.Chem.，1974，39(7)，893；Eur.，J.Pharmacol.，1983，89(3-4)217)進行反應(yīng)，在一種偶合劑作用下，如1，3-二環(huán)已基碳化二亞胺(DCC)，六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(HBTU)，或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，優(yōu)選DCC，用0-1當量，優(yōu)選0.1當量的添加劑，如1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)或3，4-二氫-3-羥基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪(HOOBT)，優(yōu)選HOBT，在一種有機溶劑和水的混合溶劑中進行反應(yīng)，如乙酸乙酯/水或四氫呋喃/水，或一種極性有機溶劑，如二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中，反應(yīng)溫度0-50℃，優(yōu)選15-25℃；優(yōu)選pH范圍是6-10，更優(yōu)選約在6-7，形成相應(yīng)的式IV化合物。
式IV化合物在一種無機堿，如氫氧化鋰，氫氧化鈉，優(yōu)選在氫氧化鋰存在下進行水解，溶劑是有機溶劑，如THF或二氧六環(huán)，反應(yīng)溫度0-50℃，優(yōu)選5-25℃；優(yōu)選pH范圍約10-13，形成化合物V。
化合物V與式VI化合物的羧酸鹽反應(yīng)，優(yōu)選的是酒石酸鹽，在偶合劑存在下，如1，3-二環(huán)已基碳化二亞胺(DCC)，六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(HBTU)，或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，優(yōu)選DCC，在0-1當量，優(yōu)選0.1當量的添加劑如1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)或3，4-二氫-3-羥基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪(HOOBT)存在下，優(yōu)選HOBT，優(yōu)選DCC及HOBT，在鈣鹽如氫氧化鈣，碳酸鈣等存在下，優(yōu)選氫氧化鈣，用量為至少1當量，形成相應(yīng)的式VII化合物，在一種有機溶劑和水的混合溶劑中進行反應(yīng)，如乙酸乙酯/水或四氫呋喃/水，或一種極性有機溶劑，如二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中，反應(yīng)溫度0-50℃，優(yōu)選15-25℃；pH范圍是6-10，更優(yōu)選約在6-7。
可選擇另一種方式式V化合物與式VI化合物或其一種無機鹽反應(yīng)，優(yōu)選HCl鹽(為一已知物，或用已知方法制備的化合物，見WO97/41102)，在一種偶合劑存在下，如1，3-二環(huán)已基碳化二亞胺(DCC)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)，或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，優(yōu)選DCC，在0-1當量，優(yōu)選0.1當量的添加劑如1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)或3，4-二氫-3-羥基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪(HOOBT)存在下，優(yōu)選HOBT，優(yōu)選DCC與HOBT，形成相應(yīng)的式VII化合物，用一種極性有機溶劑，如乙腈，DMF，NMP，優(yōu)選乙腈中，在一種有機堿如三乙胺，二異丙基乙基胺(DIPEA)或4-甲基嗎啉(NMM)存在下，優(yōu)選NMM，反應(yīng)溫度0-35℃，pH范圍約7-11，優(yōu)選約在8-10。
式VII化合物在一種有機溶劑中進行反應(yīng)，如THF，二氧六環(huán)，或DMF，優(yōu)選THF，反應(yīng)在一種無機堿存在下進行，如氫氧化鈉，或氫氧化鋰，優(yōu)選氫氧化鋰，反應(yīng)溫度0-40℃，優(yōu)選10-15℃，優(yōu)選pH范圍約8-11。用一種無機酸將反應(yīng)混合物酸化，如硫酸、鹽酸等，優(yōu)選pH范圍約3-5，得到相應(yīng)的式VIII化合物。當用硫酸將反應(yīng)混合物酸化時，酸化產(chǎn)生沉淀物N，N’-雙(2，2，2-三氯-1-羥基乙基)脲(DCU)，優(yōu)選將該物質(zhì)在下步反應(yīng)之前除去。
將式VIII化合物用氫化催化劑進行催化氫化，得到相應(yīng)的式I化合物，優(yōu)選用鈀催化劑，如Pd/C，在極性溶劑如醇中反應(yīng)，優(yōu)選用甲醇或乙醇，反應(yīng)溫度30-50℃。
式I化合物的純化是將式I化合物置于一種有機溶劑中加熱，溶劑如乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、正丁醇等，優(yōu)選用正丁醇。反應(yīng)溫度最高85℃，優(yōu)選75-85℃。然后將溶液冷卻至20-30℃。加入一種胺類有機堿，如三乙胺、環(huán)已胺、叔丁胺等，優(yōu)選叔丁基胺，用量為足以調(diào)節(jié)pH范圍在4-12，優(yōu)選約在7-11，最優(yōu)選7.5。 合成方案2在上述合成方案2中，將式IX化合物(為一已知物，或用已知方法制備的化合物，參見J.Am.Chem Soc 1957，Vol.79，p.159)溶于有機溶劑如，甲醇，異丙醇，甲苯及其混合物中，用至少1當量氨氣將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式X化合物，反應(yīng)溫度40-100℃，優(yōu)選60-65℃，在一種羧酸如乙酸或甲酸存在下反應(yīng)。
化合物X還原為相應(yīng)的式XI化合物，優(yōu)選與硼氫化物，如硼氫化鈉，在有機溶劑如THF中反應(yīng)，在有機酸存在下，如丙酸、苯甲酸、乙酸或三氟乙酸(TFA)，優(yōu)選乙酸或TFA，反應(yīng)溫度-5-10℃，pH范圍是約1-6。
當式X化合物用硼氫化物試劑還原時，用一種醇，優(yōu)選甲醇和一種強酸，如鹽酸或硫酸，優(yōu)選鹽酸終止反應(yīng)，得到化合物XI，為一種鹽。化合物XI的鹽與一種叔胺反應(yīng)游離出胺，如用三乙胺，DIPEA，或NMM，優(yōu)選三乙胺，在有機溶劑如乙腈，THF，或二氧六環(huán)中進行，優(yōu)選乙腈。所產(chǎn)生的叔胺鹽用常規(guī)方法分離，如過濾、萃取等方法，優(yōu)選過濾，得到化合物XI，為游離氨基酯。
化合物XI在(+)-酒石酸存在下加熱到某一溫度，(+)酒石酸量優(yōu)選為0.25當量，形成在一種極性溶劑中的溶液。所述極性溶劑可以是醇，如甲醇或乙醇，或醇水混合物，如甲醇/水或乙醇/水，優(yōu)選乙醇/水混合物，比例是90∶10至100％乙醇，優(yōu)選比例是97∶3，然后冷卻至25-30℃，形成相應(yīng)的式XII的鹽。
用已知方法將式XII酒石酸鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式VI化合物或其鹽，優(yōu)選將式XII的鹽與至少2當量，優(yōu)選8-11當量氣體HCl在一種極性溶劑中反應(yīng)，如甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯或其混合物，反應(yīng)溫度0-50℃，優(yōu)選約在10℃，形成相應(yīng)的式VI二鹽酸鹽，R4是甲基時，優(yōu)選的溶劑是甲醇。 合成方案3上述合成方案3中，化合物XIII(為一已知物，或用已知方法制備的化合物，見Eur.J.Pharmacol.，1983，89(3-4)，217)，與(+)酒石酸進行反應(yīng)，優(yōu)選用1當量(+)酒石酸，溶劑是異丙醇(IPA)與水的混合物，優(yōu)選比例是90∶10至100％異丙醇，更優(yōu)選的比例是94∶6，加熱以形成溶液，優(yōu)選反應(yīng)溫度在73-77℃，然后冷卻至不低于20℃，優(yōu)選26-30℃，形成相應(yīng)的式III的鹽。
本發(fā)明還提供了一種式Ia化合物新結(jié)晶形式，其特征由X-射線粉末衍射花樣確定。測定儀是Philips PW3710粉末衍射儀，用CuKa射線及如下系統(tǒng)條件a)CuKa射線，30mA，50KVb)光學參數(shù)1/12°發(fā)散隙0.2接收隙c)掃描 5.01-34.97°2θ，掃描速度0.020°/1.25秒 2θ/秒d)鋁樣品槽新型式Ia化合物結(jié)晶形是無規(guī)則針狀顆粒形結(jié)晶，可用X-射線衍射花樣進行鑒定粉末X-射線衍射結(jié)果
以下實施例對本發(fā)明的詳述是為了說明本發(fā)明，而非進行限制。
實施例13-(4-哌啶基)丙酸將3-(4-吡啶)丙烯酸(18kg)加入75kg水中，攪拌得到的懸浮液，用6.8kg 25％氨水中和至pH 7.5。反應(yīng)混合物中加入在5kg水中的Rh/三氧化二鋁(0.9kg)漿狀物，然后用氮氣封閉空氣。混合物在3-3.5 bar壓力下于85-95℃氫化。8小時后，觀察到壓力不再變化時，將混合物冷卻至25-35℃。濾除催化劑，用4.0kg水洗，在80-90℃真空蒸除反應(yīng)混合物中的氨和大部分水，開始沉淀出產(chǎn)物。將乙腈(116kg)加至混合物中，進行真空濃縮(至體積約為原體積的50％)。再加入乙腈(57.1kg)以助于結(jié)晶。將反應(yīng)混合物在15-25℃攪拌1-4小時直到沉淀出現(xiàn)完全。將產(chǎn)物離心，并在45-55℃真空烘干，得到19.1kg(100％)標題化合物。
實施例2二3-(N-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)丙酸鈣鹽
3-(4-哌啶基)丙酸(20.0g，0.12mol)和氫氧化鈣(14.1g，0.19mol)在15-25℃懸浮于47g水和195g乙腈中，然后冷卻至0-10℃，在30分鐘內(nèi)加入氯甲酸芐酯(23.9g，0.14mol)，在0-5℃攪拌2小時。過濾分離出反應(yīng)沉淀出的產(chǎn)物，得到標題化合物，產(chǎn)率95％。
實施例3(R)-(-)-3-哌啶甲酸乙酯酒石酸鹽L-(+)-酒石酸(47.74g，318mmol)懸浮于265g異丙醇和16.91g水中，加熱混合物至60-65℃，得到均勻的溶液。溫度保持等于或低于75℃的同時，加入1當量(±)-3-哌啶甲酸乙酯(50g，318mmol)，將混合物在70-75℃攪拌20-30分鐘，然后用60分鐘冷卻至60℃。加入(R)(-)-3-哌啶甲酸乙酯-L-(+)-酒石酸鹽(25mg，0.08mmol)晶種，用3小時將反應(yīng)液冷卻至26-30℃。在26-30℃保溫30分鐘，直到完成沉淀。分離出產(chǎn)物(62.0g，94.8％de)，用異丙醇(21.05g)和水(1.34g)混合物洗兩次，在73-77℃，在粗產(chǎn)物中加入異丙醇(188g)和水(12g)的混合物進行漿化。攪拌10-20分鐘后，將該懸浮液冷卻至26-30℃，若溫度超過30℃，將導(dǎo)致產(chǎn)率下降。若溫度低于25℃，de低于98％。過濾分離產(chǎn)物，用異丙醇(21.05g)和水(1.34g)的混合物洗兩次。得到的標題化合物為一白色粉末，產(chǎn)率72％，98.8％de。
實施例4(R)-1-[3-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)-丙?；鵠-3-哌啶羧酸將3-(N-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)丙酸鈣鹽(21.9g，32.2mmol)、(R)-3-哌啶甲酸乙酯(21.7g，70.8mmol)、羥基芐基三唑(HOBT)(1.30g，9.65mmol)懸浮于水(40g)和THF(80g)中，將所得懸浮物用Ca(OH)2調(diào)至pH7。濾集沉淀出的酒石酸鈣，用10gTHF洗，于0-5℃在濾液中緩慢加入DCC(19.9g，96.5mmol)在40g THF中的溶液。將反應(yīng)混合物緩慢加熱至20-25℃，沉淀出N，N-dichlorourethane(DCU)。4小時后，過濾出DCU，用8g THF洗，將濾液冷卻至0-5℃。在0-5℃加入氫氧化鋰(6.67g，159.0mmol)在60.38g水中的溶液，加熱該淡黃色溶液至室溫。3小時后，在等于或低于55℃時真空蒸除溶劑。加入乙酸乙酯(45.4g)，用約18.6g濃鹽酸準確調(diào)節(jié)pH至4.0。將DCU沉淀并從混合物中過濾。濾液分層，分出的水層用31.8g乙酸乙酯洗兩次。用15.8g NaCl在47.2g水中的溶液兩次洗合并的有機層。分出乙酸乙酯層，在等于或低于55℃真空蒸除溶劑。產(chǎn)物為粘稠物。加入MTBE(70.8g)，在45-50℃攪拌該懸浮物30分鐘，然后冷卻至15-25℃，攪拌1小時，直到完成結(jié)晶。將產(chǎn)物離心，并用6.3g MTBE洗，然后在40-50℃真空干燥，得到標題化合物，產(chǎn)率92％，對映體過量值為98％。
實施例5(S)-3-氨基-3-(3-吡啶)丙酸甲酯二鹽酸鹽該化合物有兩種不同的合成方法。第一種方法(A)包括經(jīng)NaBH4還原，兩步產(chǎn)生對映體純(s)-3氨基-3-(3-吡啶)丙酸甲酯二鹽酸鹽。第二種方法(B)包括經(jīng)氫化，三步產(chǎn)生對映體純(S)-3氨基-3-(3-吡啶)丙酸甲酯二鹽酸鹽。
方法A3-氨基-3-(3-吡啶)-2-丙烯酸甲酯將煙酰乙酸甲酯二鹽酸鹽(50.0g，0.23mol，無水)和乙酸鈉(19.0g，0.23mol)冰乙酸(1.4g，0.02mol)溶液、甲苯(50g)、甲醇(50g)的懸浮液加熱至60-65℃。通入(14.0g，0.82mol)氨水至懸浮液中，4小時后，經(jīng)HPLC測試無反應(yīng)起始物存在時，蒸除2/3溶劑。在0℃攪拌溶液1小時，濾集沉淀，干燥，得83％3-氨基-3-(3-吡啶)-2-丙烯酸甲酯，粗品可以應(yīng)用，無需進一步純化。
3-氨基-3-(3-吡啶)丙酸甲酯二鹽酸鹽在低于-5℃，將冰乙酸(526.9g，8.78mol)滴加至3-氨基-3-(3-吡啶)-2-丙烯酸甲酯(0.45mol)和硼氫化鈉(44.3g，1.17mol)在THF(500g)中的懸浮液中，在-5-0℃攪拌所得反應(yīng)混合物。5小時后，在-5-0℃將甲醇(600g)滴加到該溶液中，0.5小時后，通入HCl(163g，4.47mol)并在0℃攪拌，8小時后，濾除白色沉淀物，在40℃干燥，得到101.6g(89％)3-氨基-3-(3-吡啶)丙酸甲酯二鹽酸鹽。
方法B3-氨基-3-(3-吡啶)-2-丙烯酸甲酯將煙酰乙酸甲酯(88g，0.5mol)溶于甲苯(200g)、異丙醇(200g)、甲酸(98-100％，1.22g，0.03mol)的混合液中，加熱至60-65℃，在溶液中通入氨氣(23g，1.35mol)15分鐘，在65℃攪拌產(chǎn)生的白色懸浮液直至形成均勻溶液。在65℃攪拌該溶液2小時，然后濃縮至約200g。攪拌下冷卻該殘存物至-5℃，析出3-氨基-3-(3-吡啶)-2-丙烯酸甲酯結(jié)晶，為無色針狀。將母液體積減少50％，然后冷卻，重復(fù)進行三次。過濾，用甲苯洗，在30℃干燥，得到77.74g(88.8％)3-氨基-3-(3-吡啶)-2-丙烯酸甲酯，為無色結(jié)晶。
3-氨基-3-(3-吡啶)丙酸甲酯二鹽酸鹽在一個450ml派克斯高壓瓶中，將無水鈀碳(0.54g，由Degussa制備，5％ Pd/C)加至3-氨基-3-(3-吡啶)-2-丙烯酸甲酯(5.4g30mmol)在13g無水乙酸的溶液中。反應(yīng)混合物在3-3.2 bar壓力下氫化。1.5-2小時后，濾除催化劑，用20g異丙醇洗，直到洗滌溶劑不再變黃。在5-15℃，攪拌下在濾液中通入氯化氫氣體(10.6g，0.3mol)。冷卻該懸浮液至0-5℃，攪拌2小時。過濾產(chǎn)生的白色沉淀，用5g異丙醇洗，在45℃干燥，得5.95g(78.4％)3-氨基-3-(3-吡啶)丙酸甲酯二鹽酸鹽。
實施例6(S)-3-氨基-3-(3-吡啶)丙酸甲酯二鹽酸鹽將外消旋3-氨基-3-(3-吡啶)丙酸甲酯二鹽酸鹽(150g，0.563mol)懸浮于乙腈(425g)，當溫度保持在35℃或更低時，滴加三乙胺(125.3g，1.239mol)。在20℃攪拌反應(yīng)物至少2小時，然后冷卻至5℃。0.5小時后，離心所產(chǎn)生的沉淀物，用50g乙腈洗。在40-45℃蒸除乙腈，得到粗品3-氨基-3-(3-吡啶)丙酸甲酯二鹽酸鹽游離堿。將該游離堿(約105g)溶于80g乙醇，加入(+)-酒石酸(21.1g，0.141mol)的80g乙醇和5g水的溶液，將反應(yīng)混合物在20-23℃攪拌4小時。緩慢冷卻該懸浮液至10-15℃，然后再攪拌2小時。濾除沉淀，并用30g乙醇洗。
該粗品酒石酸鹽在35-40℃加入150g乙醇和4.6g水的混合物，成為漿狀。2小時后將該混合物在25℃攪拌0.5小時。分離所得的沉淀，用30g乙醇洗?？赡苤炼嘈枰沃茲{才能達到＞98％de.將該沉淀懸浮于甲醇(100g)，加入至少10當量HCl氣體(51.3g，1.408mol)。在22-28℃攪拌該反應(yīng)混合物，直到經(jīng)HPLC檢測反應(yīng)進行完全。加入乙酸乙酯(160g)，在0-5℃攪拌反應(yīng)混合物3小時，濾除沉淀，用30g冷(0-5℃)甲醇洗。產(chǎn)物在35-45℃真空干燥，得到39.46g標題化合物，為白色固體(28％，含55％所需S-對映體)。
實施例7[S-(R*，S*)]-β-[[[1-[1-氧代-3-(4-哌啶基)丙基]-3-哌啶基]羰基]氨基]-3-吡啶丙酸在0-5℃，將(R)-1-[3-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)-丙?；鵠-3-哌啶羧酸(60kg，149mol)和HOBT(1.98kg，14.8mol)懸浮于乙腈(164kg)。加入NMM(33.2kg，328.5mol)和(S)-3-氨基-3-(3-吡啶)丙酸甲酯二鹽酸鹽(39.2kg，154.9mol)至反應(yīng)混合物中。1小時后，在0-5℃加入DCC(37.2kg，180.3mol)的乙腈(117kg)溶液。加熱該混合物至20-25℃，攪拌12小時，將該懸浮液冷卻至0-5℃。濾除DCU沉淀，用81kg預(yù)冷過的乙酸乙酯洗。蒸去濾液中的溶劑，將殘余油狀物溶于50kg乙酸乙酯并蒸除溶劑，此操作進行二次。將所得油狀物溶于162kg乙酸乙酯，用6.3kg NaHCO3在120kg水中的溶液洗三次，以除去過量的HOBT。從有機層中除去溶劑，將所得油狀和/或泡沫狀物質(zhì)溶于50kg THF并蒸干溶劑，此操作進行二次。得到[S-(R*，S*)-β-[[[1-[1-氧代-3-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)丙基]-3-哌啶基]羰基]氨基]-3-吡啶丙酸甲酯，為一油狀物。
將粗品[S-(R*，S*)-β-[[[1-[1-氧代-3-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)丙基]-3-哌啶基]羰基]氨基]-3-吡啶丙酸甲酯在45℃溶于163kg THF。冷卻該澄明液至0-5℃。在30-60分鐘內(nèi)，反應(yīng)混合物中加入氫氧化鋰一水合物(14.3kg，340.8mol)在151kg水的溶液。在20-25℃攪拌該淡黃色溶液2小時，加入HCl(36-38％，38kg)，使pH為4.1。加入NaCl(7.2kg)，使溶液分層，用36.4kg NaCl在72.6kg水中的溶液洗有機層兩次。蒸餾該有機層，將所得的油狀物溶于75kg THF，蒸除溶劑，直到含水量低于2％。除去沉淀出的無機鹽，用9kg THF洗。在45℃真空蒸發(fā)濾液，得到[S-(R*，S*)-β-[[[1-[1-氧代-3-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)丙基]-3-哌啶基]羰基]氨基]-3-吡啶丙酸，為油狀物。
將粗品[S-(R*，S*)-β-[[[1-[1-氧代-3-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)丙基]-3-哌啶基]羰基]氨基]-3-吡啶丙酸溶于312kg甲醇，反應(yīng)混合物中加入60kg甲醇和15kg Pd/C漿的懸浮液，然后在38-42℃、2-3巴氣壓下攪拌氫化。完成氫化后，用Hyflo SuperCel濾除催化劑，用39kg甲醇洗。
在40-50℃減壓蒸餾后，濾液減少為無色油狀物，將粗產(chǎn)物溶于60kg正丁醇，并濃縮成為開始出現(xiàn)泡沫的油狀物，將該粗產(chǎn)物加入756kg正丁醇，成為漿狀，在75-85℃加熱15-20分鐘，然后冷卻至20-30℃。加入叔丁胺(0.7kg)，(pH 7.5)，攪拌反應(yīng)混合物，然后冷卻至0-5℃，再攪拌1小時。分出沉淀物，用102kg MTBE洗，在60-80℃真空干燥，得到36kg(58％)標題化合物，為白色晶狀固體。
實施例8[S-(R*，S*)]-β-[[[1-[1-氧代-3-(4-哌啶基)丙基]-3-哌啶基]羰基]氨基]-3-吡啶丙酸將(R)-]-[3-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)丙?；鵠-3-哌啶羧酸(1kg，2.48mol)、(S)-3-氨基-3-(3-吡啶)丙酸甲酯酒石酸鹽(此處的酒石酸鹽是以半鹽形式存在的)(0.7kg，2.73mol)和HOBT(38g，0.25mol)加入到反應(yīng)容器中，將已預(yù)備的冷(0-5℃)KH2PO4(96.8g，0.71mol)和Na2HPO4(69.2g，0.49mol)在水(3kg)和THF(2kg)中的溶液加入該混合物中。用氫氧化鈣(110g)調(diào)節(jié)pH至6.0-6.4，將所得懸浮液冷卻至0-5℃，加入DCC(564g，2.73mol)的THF(1kg)溶液。混合物在0-5℃攪拌1小時后，再溫熱至20-25℃攪拌4小時。將懸浮液冷卻至0-5℃，加入乙酸乙酯(2kg)，過15分鐘，沉淀物(酒石酸鈣與DCU的混合物)被濾除，用預(yù)冷過的THF(1kg)洗。分出有機相，用5％NaHCO3洗。在40-50℃濃縮有機相，將殘存油狀物溶于THF(1kg)并蒸發(fā)至干，得到[S-(R*，S*)-β-[[[1-[1-氧代-3-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)丙基]-3-哌啶基]羰基]氨基]-3-吡啶丙酸甲酯，為一油狀物。
在45℃將粗品[S-(R*，S*)-β-[[[1-[1-氧代-3-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)丙基]-3-哌啶基]羰基]氨基]-3-吡啶丙酸甲酯溶于THF(1.4kg)，冷卻該澄明液至0-5℃。在30-90分鐘內(nèi)，將已冷卻至5℃的氫氧化鋰一水合物(182g，4.21mol)的水(1.9kg)溶液加至反應(yīng)混合物中。在0-5℃攪拌該溶液0.5小時，然后加熱至20-25℃，再攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0-5℃，加入硫酸(250g)在水(1.14kg)中的溶液，使pH調(diào)至3.9-4.1，過濾收集沉淀出的DCU，用THF(400g)洗。分出層，用飽和NaCl溶液(1kg)洗有機層。蒸餾該有機層，將所得油狀物溶于THF(2kg)。除去溶劑直到含水量低于2％。除去沉淀出的無機鹽，濃縮濾液，將所得的油狀物溶于甲醇(2kg)中。在45℃真空蒸餾溶液，得到[S-(R*，S*)-β-[[[1-[1-氧代-3-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)丙基]-3-哌啶基]羰基]氨基]-3-吡啶丙酸，為一油狀物。
粗品[S-(R*，S*)-β-[[[1-[1-氧代-3-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)丙基]-3-哌啶基]羰基]氨基]-3-吡啶丙酸溶于Pd/C(261g)在甲醇(3kg)中的懸浮液中，在氣壓為2-3巴時，攪拌下，在30-40℃將反應(yīng)混合物氫化。6小時后，經(jīng)Hyflo SuperCel濾除催化劑，用甲醇(1.04kg)洗。在40-50℃減壓濃縮濾液。粗品產(chǎn)物溶于正丁醇(1kg)，然后濃縮成為一油狀物。將粗品產(chǎn)物溶入正丁醇(1.7kg)中，加熱至75-85℃1-3小時，然后冷卻至20-30℃2-3小時。所得的懸浮液冷卻至0-5℃，再攪拌1小時。分離出沉淀物，用MTBE(1.7kg)洗，在60-80℃真空條件下干燥，得到36kg(53％)標題化合物，為一白色晶狀固體。
權(quán)利要求
1.制備式I化合物的方法， 其中，R1和R2分別選自氫、低級烷基和鹵素，所述方法包括式II的鹽與式III的鹽在pH范圍為6-10范圍內(nèi)反應(yīng)，生成式IV化合物， 式IV化合物反應(yīng)，形成化合物V， 化合物V與式VI化合物在pH范圍為7-11范圍內(nèi)反應(yīng)，形成式VII化合物， 式VII化合物反應(yīng)，形成式VIII化合物， 在氫化催化劑作用下，式VIII化合物與氫反應(yīng)，形成式I化合物。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中，式I化合物中R1和R2是氫。
3.式VI化合物或其鹽的制備方法， 其中，R1和R2分別選自氫、低級烷基和鹵素，R4是低級烷基或芳烷基，所述方法包括化合物XI與(+)酒石酸反應(yīng)，生成式XII的鹽， 式XII的鹽反應(yīng)，形成式VI化合物，或其鹽。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中，在化合物XI中，R4是甲基，所述(+)酒石酸用量為0.25當量。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中，中式VI化合物中，R1和R2是氫，R4是甲基。
6.權(quán)利要求4所述的方法，其中式XII的鹽與氣態(tài)HCl在甲醇中反應(yīng)，形成式VI二鹽酸鹽。
7.式III的鹽的制備方法， 其中，R3是低級烷基，所述方法包括化合物XIII與(+)酒石酸在異丙醇和水的混合物中進行反應(yīng)，
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中，在式III的鹽中，R3是乙基。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其中在異丙醇與水的混合物中，異丙醇與水的比例是90∶10至100％的異丙醇。
10.式I化合物的純化方法， 其中，R1和R2分別選自氫、低級烷基和鹵素，所述方法包括式I的游離堿在pH約4-12范圍內(nèi)，在有機胺堿存在下反應(yīng)。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中，式I化合物中R1和R2是氫。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中，有機胺堿是三乙胺、環(huán)已胺或叔丁胺，反應(yīng)在pH約為7-11范圍內(nèi)進行。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中反應(yīng)在pH為7.5時進行。
14.權(quán)利要求13所述的方法，其中，有機胺堿是叔丁胺。
15.式VIII化合物的制備方法， 其中，R1和R2分別選自氫、低級烷基和鹵素，所述方法包括化合物V與式VI化合物的羧酸鹽反應(yīng) 其中，Ph是苯基， 其中，R1和R2分別選自氫、低級烷基和鹵素，R4是低級烷基或芳烷基，反應(yīng)在至少1當量鈣鹽存在下、pH約為6-10范圍內(nèi)進行。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其中，式VI化合物的羧酸鹽是酒石酸鹽。
17.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述鈣鹽是氫氧化鈣。
18.權(quán)利要求15所述的方法，其中，pH范圍約在6-7。
19.式Ia化合物的一種結(jié)晶形式，特征是其X射線衍射花樣如下表所示
全文摘要
制備式(I)化合物的方法,其中R
文檔編號C07D213/55GK1351600SQ00807617
公開日2002年5月29日 申請日期2000年3月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月22日
發(fā)明者J·H·科亨, M·朱斯圖斯, C·A·馬亞諾夫, A·羅斯勒, F·H·施羅德, K·L·索爾吉, 小F·J·維拉尼, C·維 申請人:奧索一麥克尼爾藥品公司