三唑并嘧啶醇化合物及其鹽的制作方法

專(zhuān)利名稱(chēng)：三唑并嘧啶醇化合物及其鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇及其對(duì)映體和藥學(xué)上可接受的鹽、含有它們的藥用組合物、它們的制備方法以及它們?cè)谥委煱d癇發(fā)作、神經(jīng)紊亂(如癲癇)和/或其中有神經(jīng)系統(tǒng)損傷(如中風(fēng)、腦創(chuàng)傷、頭部損傷和出血)的疾病中的用途。
WO95/10521(Knoll AG)中描述了式A的化合物 式中R1表示氫或任選的取代烷基、烷氧基或烷?；籖2和R2獨(dú)立代表氫或任選的取代烷基、烷氧基、烷?；?、烷基硫代、烷基亞磺?；蚧酋＃籖4和R5獨(dú)立代表氫、烷基或與同它們相連的碳原子一起代表任選的取代環(huán)亞烷基；R6、R7和R8獨(dú)立代表氫、鹵羥基、巰基、氰基或任選的取代烷基、烷酰基、烷氧基、烷氧羰基、羧基、烷酰氧基、烷基硫代、烷基亞磺酰、烷基磺酰、烷基磺酰氨基、氨磺酰、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；蛲轷０被?；它們的制備方法和它們?cè)谥委熀?或預(yù)防癲癇發(fā)作、神經(jīng)紊亂(如癲癇)和/或其中有神經(jīng)系統(tǒng)損傷(如中風(fēng)、腦創(chuàng)傷、頭部損傷和出血)等疾病中的用途。制備這些化合物的方法在WO98/07724(Knoll AG)中公開(kāi)。
在WO95/10521中令人特別感興趣的一種化合物是(R)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。在代謝研究中，已發(fā)現(xiàn)這種化合物的代謝物，令人驚奇的是，該代謝物也具有活性。
本發(fā)明特別提供具有獨(dú)立對(duì)映體和包括外消旋混合物的混合體形式的已分離的7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇及其藥學(xué)上可接受的鹽。
術(shù)語(yǔ)“已分離的”用來(lái)表示本發(fā)明的化合物是純凈形式，不以游離態(tài)或以締合態(tài)形式存在于人體或動(dòng)物體內(nèi)。
7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇可以與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿形成鹽。與酸形成的該化合物特別合適的鹽包括例如與無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸和磷酸)形成的鹽、有機(jī)酸(如馬來(lái)酸、醋酸、檸檬酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸、撲酸、棕櫚酸、甲基硫酸和十二烷酸)以及與氨基酸(如谷氨酸)形成的鹽。本發(fā)明優(yōu)選的化合物是該化合物與堿所形成的鹽(如鉀鹽、鈉鹽)或與堿性氨基酸所形成的鹽。該鹽是通過(guò)本發(fā)明的化合物與合適的酸或堿按常規(guī)方法反應(yīng)制備的。
7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇或其鹽可以以一種以上的晶形存在，本發(fā)明包括每種晶形及其混合體。
7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇或其鹽也可以以溶劑合物(如水合物)的形式存在，本發(fā)明包括每種溶劑合物及其混合體。溶解度(degree of solution)可以是非化學(xué)計(jì)量的，優(yōu)選范圍為0-3，如半水合物、一水合物或二水合物。
7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇含有一個(gè)手性中心并以不同的對(duì)映體形式((+)形式和(-)形式)存在。本發(fā)明包括每種對(duì)映體及其混合體。
對(duì)映體可通過(guò)本領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員所知的方法獲得。上述方法通常包括以下任何一種通過(guò)形成可分離(如通過(guò)結(jié)晶)的非對(duì)映異構(gòu)鹽或絡(luò)合物而拆分；形成可分離(如通過(guò)結(jié)晶、氣-液色譜法或液相色譜法)的非對(duì)映異構(gòu)衍生物或絡(luò)合物，接著從已分離的衍生物中釋放出所需對(duì)映體；一種對(duì)映體通過(guò)與對(duì)映體特定試劑反應(yīng)(如酶催化酯化、氧化或還原)進(jìn)行選擇性衍生作用，接著分離已改性的或未改性的對(duì)映體；在手性環(huán)境中(例如在采用結(jié)合手性配位體的手性載體如二氧化硅上或在手性溶劑的存在下)使用氣-液或液相色譜法；使用光學(xué)活性試劑、基質(zhì)、催化劑、溶劑或酶催化方法不對(duì)稱(chēng)合成特定對(duì)映體；以及一種對(duì)映體向另一種對(duì)映體的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)變。
應(yīng)該知道，在通過(guò)上述分離步驟轉(zhuǎn)變活性部分的地方，需要另一步驟來(lái)將轉(zhuǎn)化產(chǎn)物轉(zhuǎn)變回活性部分。
7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇可以以不同的互變異構(gòu)形式或不同的幾何異構(gòu)體形式存在，本發(fā)明包括每種互變異構(gòu)體和/或幾何異構(gòu)體及其混合體。
7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇可以以?xún)尚噪x子形式存在，本發(fā)明包括每種兩性離子形式及其混合體。
本發(fā)明也涉及藥用組合物，其包括一種具有治療有效量的已分離的7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇以及一種藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。這樣的藥用組合物可用于治療癲癇發(fā)作和/或神經(jīng)紊亂(如癲癇)和/或作為防止諸如中風(fēng)等疾病的神經(jīng)防護(hù)劑。
下文所用的術(shù)語(yǔ)“活性化合物”指已分離的7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇。用于治療時(shí)，活性化合物可以口服給藥、直腸給藥或胃腸外給藥。因此本發(fā)明的治療組合物可以采取任一種已知的藥用組合物形式用于這樣的給藥方法。該組合物可按在本領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員所知的方法配制，以獲得活性化合物的受控釋放(如快速釋放或延緩釋放)。適用于這樣的組合物的藥學(xué)上可接受的載體在藥學(xué)領(lǐng)域中眾所周知。該組合物可含有從約0.1％到約99％(重量)的活性化合物，通常以單位劑量形式制備。優(yōu)選活性成分的單位劑量從約1毫克到約500毫克。在制備這些組合物中使用的賦形劑是藥劑師領(lǐng)域中已知的賦形劑。
就這種給藥而言，本發(fā)明的組合物優(yōu)選以已知的藥學(xué)形式口服給藥。適合口服給藥的劑型可以包括片劑、丸劑、膠囊、小膠囊、多顆粒藥(包括粒劑、珠粒、糖丸和微膠囊化顆粒)、粉劑、酏劑、糖漿、溶液和水性或油性懸浮液。
固態(tài)口服劑型(如片劑)，可通過(guò)混合活性化合物和下列一種或多種成分或其混合物來(lái)制備惰性稀釋劑，如碳酸鈣、硫酸鈣、可壓縮糖、糖果店的糖、dextrates、糊精、右旋糖、二水合二代磷酸鈣、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、氫化植物油、高嶺土、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露糖醇、微晶纖維素、聚甲基丙烯酸酯、氯化鉀、粉末狀纖維素、預(yù)凝膠淀粉、氯化鈉、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石和三代磷酸鈣；崩解劑，如藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、膠體狀二氧化硅、croscarmellose鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜耳膠、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、polacrilin鉀、粉末狀纖維素、預(yù)凝膠淀粉、藻酸鈉、淀粉甘醇酸鈉和淀粉，包括玉米淀粉和瓊脂；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、輕礦物油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅；粘結(jié)料，如阿拉伯樹(shù)膠、藻酸、羧乙烯材料、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、液態(tài)葡萄糖、硅酸鋁鎂、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)凝膠淀粉、藻酸鈉、淀粉(包括玉米淀粉)、玉米朊、糖(如蔗糖、糖蜜和乳糖)、天然或合成樹(shù)膠(如愛(ài)爾蘭蘚的提取物、聚乙二醇、蠟、微晶纖維素和聚乙烯吡咯烷酮)；著色劑，如通常藥學(xué)上可接受的染料；甜味劑和調(diào)味劑；防腐劑；一種或多種藥學(xué)上可接受的couple(如含有酸及碳酸鹽或碳酸氫鹽的那些物質(zhì))，當(dāng)將固態(tài)劑型加入水中時(shí)，其泡騰以幫助溶解；以及其它在本領(lǐng)域中已知的任選成分以允許用已知方法(如壓片)來(lái)生產(chǎn)口服劑型。
固態(tài)口服劑型可以用在本領(lǐng)域中那些技術(shù)人員所知的方法配制，以便獲得本發(fā)明化合物的延緩釋放。根據(jù)活性化合物的性質(zhì)，以膜涂覆的含有本發(fā)明組合物的固態(tài)劑型可以是有利的。許多物質(zhì)(如紫膠和/或糖)，可以以涂層的形式存在，或者在其它方面改變口服劑型的物理形式。例如片劑或丸劑，如果需要，可通過(guò)已知方法提供腸包衣，如使用鄰苯二甲酸醋酸纖維素和/或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。
含有活性化合物(有或沒(méi)有附加賦形劑如脂肪油)的膠囊或小膠囊(如硬或軟明膠膠囊)可用常規(guī)方法制備，如果需要，通過(guò)已知方法提供腸包衣。可使用已知方法配制膠囊或小膠囊的內(nèi)容物以獲得活性化合物的延緩釋放。
含有本發(fā)明組合物的液態(tài)口服劑型可以是酏劑、懸浮液或糖漿(如在無(wú)毒懸浮劑(如羧甲基纖維素鈉)的存在下在水性介質(zhì)中的含有活性化合物的水性懸浮液)或在合適的植物油(如花生油或向日葵油)中的含有活性化合物的油性懸浮液。液態(tài)口服劑型也可以含有一種或多種甜味劑、調(diào)味劑、防腐劑及其混合物。
活性化合物可以配制成含有或不含附加賦形劑的顆?；蚍勰Ｔ擃w?；蚍勰┛捎苫颊咧苯臃没蛟诜们凹尤氲胶线m的液態(tài)載體(如水)中。該顆?；蚍勰┛珊斜澜鈩?如藥學(xué)上可接受的由酸和碳酸鹽或碳酸氫鹽形成的泡騰couple)以促進(jìn)在液體介質(zhì)中的分散。
上述每種口服劑型優(yōu)選可含有約1毫克到約500毫克(如10毫克、50毫克、100毫克、200毫克或400毫克)的活性化合物。
就該給藥而言，本發(fā)明的組合物可以以已知的藥學(xué)形式(如有硬脂肪、半合成甘油酯、椰子油或聚乙二醇基的栓劑)直腸給藥。
就該給藥而言，本發(fā)明的組合物也可以以已知的藥學(xué)形式胃腸外給藥(如通過(guò)靜脈注射)，例如在水性或油性介質(zhì)中的無(wú)菌懸浮液或在合適溶劑中的無(wú)菌懸浮液。
活性化合物既可從外源(如靜脈注射)也可從放置于體內(nèi)的化合物源連續(xù)輸入給藥。內(nèi)源包括含有欲注入的連續(xù)釋放的(如通過(guò)滲透作用)化合物的植入容器或植入物。植入物可以是液態(tài)，如欲注入化合物(例如以非常微溶于水的衍生物如十二烷酸鹽或酯的形式)在藥學(xué)上可接受的油中的懸浮液或溶液。植入物也可以以欲注入化合物在植入載體(如合成樹(shù)脂或蠟材料)上的固態(tài)形式存在。載體可以是含有所有化合物的單體或一系列的多個(gè)個(gè)體，其中每個(gè)含有部分將傳遞的化合物。存在于內(nèi)源中的活性化合物的量應(yīng)該足以使治療有效量的化合物可在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)傳遞。
就某些制劑而言，使用活性化合物或含有它們(如通過(guò)流能研磨獲得極小尺寸的顆粒形式)的藥用組合物可能是有益的。
在上述組合物中，如有需要，活性化合物可以與其他相容的藥學(xué)活性成分混合。
已經(jīng)指出已分離的7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇用作神經(jīng)保護(hù)劑以防止諸如中風(fēng)的疾病，以及對(duì)癲癇發(fā)作和神經(jīng)紊亂(如癲癇)的治療。
已經(jīng)通過(guò)許多在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物的體內(nèi)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明了該化合物的治療活性。這樣的實(shí)驗(yàn)包括下述引起小鼠驚厥作用的那些實(shí)驗(yàn)。
因此，本發(fā)明的另一方面提供了治療動(dòng)物(包括人類(lèi))癲癇發(fā)作和/或神經(jīng)紊亂(如癲癇)的方法和/或防止諸如中風(fēng)等疾病的神經(jīng)保護(hù)方法，其包括給患者使用其具有治療有效量的活性化合物和/或含有治療有效量的活性化合物的一種或多種組合物。因此這樣已分離的7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇對(duì)于阻止動(dòng)物(包括人類(lèi))癲癇發(fā)作和/或神經(jīng)紊亂(如癲癇)和/或作為神經(jīng)保護(hù)劑以防止如中風(fēng)的疾病是有用的。
然而上面簡(jiǎn)述的在治療過(guò)程中給藥的活性化合物的精確數(shù)量取決于許多因素，如疾病的嚴(yán)重程度、患者的年齡和過(guò)去用藥史，并且通常也在給藥藥劑師、內(nèi)科醫(yī)生或獸醫(yī)的合理的決定權(quán)范圍內(nèi)。人類(lèi)用藥時(shí)，活性化合物合適的日劑量通常從約1毫克到約5000毫克，更通常從約5毫克到約1000毫克，每天單劑量用藥或每日一次或多次的分開(kāi)劑量。優(yōu)選口服用藥。
活性化合物可以與一種或多種對(duì)治療動(dòng)物(包括人類(lèi))癲癇發(fā)作和/或神經(jīng)紊亂(如癲癇)具有活性和/或作為防止諸如中風(fēng)等疾病的神經(jīng)保護(hù)劑的其它化合物結(jié)合使用作輔助治療。應(yīng)該知道，這里使用的術(shù)語(yǔ)“治療”包括活性化合物或含有治療有效量的活性化合物的一種或多種藥用組合物的預(yù)防疾病的用途，例如防止動(dòng)物(包括人類(lèi))神經(jīng)紊亂(如癲癇)的發(fā)作，或用作神經(jīng)保護(hù)劑以防止如中風(fēng)的疾病?；钚曰衔锖?或含有治療有效量的活性化合物的一種或多種藥學(xué)組合物可用來(lái)提供局部和/或全身的治療效果。
本發(fā)明另一方面提供了治療動(dòng)物(包括人類(lèi))癲癇發(fā)作和/或神經(jīng)紊亂(如癲癇)和/或作為防止諸如中風(fēng)等疾病的神經(jīng)保護(hù)劑的藥物制備過(guò)程中的活性化合物的用途。
上述化合物的制備方法是本發(fā)明的部分內(nèi)容。7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇可任選在酸的存在下通過(guò)式II的化合物 的環(huán)化來(lái)制備。該方法優(yōu)選在0-250℃的溫度范圍下進(jìn)行，更優(yōu)選范圍為50-150℃。優(yōu)選的酸為多磷酸。
下面的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明了7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇的抗驚厥活性。
抗驚厥活性包括觀(guān)測(cè)實(shí)驗(yàn)化合物防止小鼠因最大電休克而引起的癲癇發(fā)作的能力。該實(shí)驗(yàn)在下文以“MESM”表示。
在MESM實(shí)驗(yàn)中，重量范圍從25到30克的雄性小鼠群可自由獲得水和食物直至實(shí)驗(yàn)開(kāi)始。將小鼠分為兩組，對(duì)比組和以實(shí)驗(yàn)化合物給藥的測(cè)試組。對(duì)比組獲得以1％的水性甲基纖維素溶液為載體的10毫升/千克的口服劑量。測(cè)試組要么在實(shí)驗(yàn)初期時(shí)口服獲得劑量為100毫克/千克的懸浮在同樣劑量甲基纖維素載體中的實(shí)驗(yàn)化合物，要么如果有足夠化合物，在某劑量范圍內(nèi)測(cè)定ED50(如下所示)。所有藥服用1小時(shí)后，給兩組所有小鼠用鹽水潤(rùn)濕的耳夾電極施加持續(xù)時(shí)間為1.0秒的電休克。電休克強(qiáng)度為99毫安，頻率為50赫茲，脈沖寬度為0.4毫秒。預(yù)計(jì)該電擊通常可以引發(fā)小鼠的癲癇發(fā)作。
在隨后的兩分鐘內(nèi)，觀(guān)察每組小鼠，記錄每組中表現(xiàn)出緊張的后肢伸展的小鼠的數(shù)量，從而計(jì)算出抑制癲癇發(fā)作的小鼠百分比。實(shí)驗(yàn)化合物的抗驚厥活性越強(qiáng)，MESM實(shí)驗(yàn)錄得的百分比越高。
如果可以得到一個(gè)以上劑量的結(jié)果，則抑制50％小鼠癲癇發(fā)作的劑量值(ED50)可從小鼠百分?jǐn)?shù)的回歸直線(xiàn)圖中(其中給藥測(cè)試化合物的劑量可抑制癲癇發(fā)作)計(jì)算出。
7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇在實(shí)驗(yàn)前以用藥劑量為100毫克/千克60分鐘通過(guò)腹腔進(jìn)入(i.p.)或口服進(jìn)入(p.o.)。兩種用藥后，實(shí)驗(yàn)化合物明顯提高了最大電休克所引起的癲癇發(fā)作的臨界值，即在i.p.用藥后(增加77％)和p.o.用藥后(增加22％)。
通過(guò)下列非限制性的實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。使用下列一種或多種技術(shù)表征每個(gè)實(shí)施例的最終產(chǎn)品元素分析法、紅外光譜法、核磁共振光譜法、氣-液色譜法和液相色譜法。溫度為攝氏度。實(shí)施例11 a)在60-70℃下，將2-(4-氯苯氧基)丙酸(30.0克)在甲苯(300毫升)中的混合物在攪拌的情況下加到亞硫酰氯(22.0毫升)和二甲基甲酰胺(2毫升)在甲苯(150毫升)中的溶液中。在70-80℃下將混合物攪拌18小時(shí)，然后在減壓下蒸發(fā)得到酰氯。將Meldrum酸(23.5克)在二氯甲烷(90毫升)中的溶液在氮?dú)庀吕鋮s至0-5℃，并在0-5℃下加入吡啶(33毫升)。保持溫度在5℃以下，將上面制備的酰氯在二氯甲烷(90毫升)中的溶液滴加到該混合物中。在0-5℃下將該混合物攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌18小時(shí)?；旌衔镉枚燃淄?150毫升)稀釋并用2摩爾/升的鹽酸(2×100毫升)，隨后用飽和碳酸氫鈉溶液(100毫升)和水(100毫升)洗滌。碳酸氫鈉洗液用5摩爾/升的鹽酸酸化，并萃取到二氯甲烷(2×50毫升)中。這些二氯甲烷萃取物與最初的二氯甲烷溶液混合在一起，在硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)得到粗中間產(chǎn)品Meldrum酸衍生物。該衍生物與甲醇(400毫升)和甲醇化的氯化氫溶液(10毫升)在回流下沸騰6小時(shí)，隨后在室溫下放置66小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)混合物，將殘留物在醋酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)之間分配。分離醋酸乙酯層，以碳酸氫鈉溶液(0.5摩爾/升，100毫升)、鹽水洗滌，隨后在硫酸鎂上干燥并在減壓下蒸發(fā)，獲得在高真空下蒸餾出的油狀產(chǎn)物。餾出液通過(guò)硅膠上的快速柱層析(用石油醚b.p.60-80℃/醋酸乙酯20∶1作為流動(dòng)相)提純以獲得油狀的甲基4-(4-氯苯氧基)-3-氧代戊酸鹽。
b)在攪拌下將鹽酸胍(1.87克)加入鈉(0.41克)在乙醇(15毫升)中的溶液。攪拌混合物15分鐘，隨后將甲基4-(4-氯苯氧基)-3-氧代戊酸鹽(5.0克)在乙醇(15毫升)中的溶液加入。攪拌該混合物并在回流下沸騰16小時(shí)。冷卻混合物隨后在減壓下蒸發(fā)至干獲得一種固體。用含冰醋酸(2毫升)的水(10毫升)和二氯甲烷(20毫升)研磨該固體1小時(shí)隨后過(guò)濾。所獲殘留物用水(20毫升)洗滌，再用二氯甲烷(20毫升)洗滌，再在真空下干燥獲得2-氨基-4-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-6-羥基嘧啶，m.p.125℃。
c)攪拌2-氨基-4-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-6-羥基嘧啶(0.5克)、二甲基甲酰胺二甲縮醛(0.5毫升)和甲苯(5毫升)的混合物并在回流下沸騰8小時(shí)。將混合物在室溫下放置24小時(shí)，隨后在減壓下蒸發(fā)至干，獲得一種固體，用乙醚(2×5毫升)研磨該固體并過(guò)濾，獲得N-{4-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-6-羥基嘧啶-2-基}-N’N’-二甲基甲脒，m.p.190℃。
d)將氫化鈉(62毫克的在礦物油中60％分散體，并且已用石油將礦物油洗滌去除)溶解于甲醇(10毫升)中，并加入鹽酸羥胺(0.12克)。攪拌混合物5分鐘，加入從c)中所獲的甲脒(0.5克)。在室溫下攪拌混合物72小時(shí)，隨后在減壓下蒸發(fā)，獲得殘留物，用水(2×5毫升)洗滌該殘留物并在真空下干燥，獲得N-{4-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-6-羥基嘧啶-2-基}甲脒肟，m.p.120℃。
e)攪拌從d)所獲的產(chǎn)品(5.0克)和多磷酸(100克)并在蒸汽浴中加熱4小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，隨后加入冰(100克)和醋酸乙酯(100毫升)。滴加碳酸鉀(110克)的水溶液(總體積100毫升)15分鐘中和混合物。將混合物分離并用醋酸乙酯(100毫升)萃取水層。將結(jié)合的醋酸乙酯層在硫酸鎂上干燥并在減壓下蒸發(fā)獲得一種固體，用硅膠上的快速柱層析(用二氯甲烷/甲醇75∶3作為流動(dòng)相)提純?cè)摴腆w，獲得7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇，m.p.190℃。
a)膠囊在膠囊的制備中，將10份(重量)的活性化合物和240份(重量)的乳糖解聚并混合。將混合物裝入硬質(zhì)明膠膠囊里，每個(gè)膠囊含有單位劑量或部分單位劑量的活性化合物。
b)片劑從下列成分制備片劑。
份數(shù)(重量)活性化合物 10乳糖190玉米淀粉22聚乙烯吡咯烷酮 10硬脂酸鎂3將活性化合物、乳糖和一些淀粉解聚并混合，所得混合物用聚乙烯吡咯烷酮在乙醇中的溶液粒化。將干的顆粒與硬脂酸鎂和剩余淀粉混合。隨后混合物在壓片機(jī)上壓縮獲得每個(gè)都含單位劑量或部分單位劑量活性化合物的片劑。
c)腸包衣片劑通過(guò)上面(b)所述方法制備片劑。使用20％醋酸鄰苯二甲酸纖維素和3％鄰苯二甲酸二乙酯在乙醇∶二氯甲烷(1∶1)的溶液以常規(guī)方法將該片劑進(jìn)行腸包衣。
d)栓劑在栓劑的制備中，將100份(重量)的活性化合物添加到1300份(重量)的三酸甘油酯栓劑基質(zhì)中，混合物形成每個(gè)都含有治療有效量活性化合物的栓劑。
權(quán)利要求
1.具有獨(dú)立對(duì)映體和包括外消旋混合物的混合體形式的已分離的7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇及其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.治療癲癇發(fā)作和/或神經(jīng)紊亂如癲癇和/或周作神經(jīng)保護(hù)劑以防止諸如中風(fēng)等疾病的藥用組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
3.權(quán)利要求1的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，該藥物用于治療動(dòng)物包括人類(lèi)的癲癇發(fā)作和/或神經(jīng)紊亂如癲癇，和/或用于神經(jīng)保護(hù)以防止諸如中風(fēng)等疾病。
4.一種用于治療動(dòng)物包括人類(lèi)的癲癇發(fā)作和/或神經(jīng)紊亂如癲癇，和/或用于神經(jīng)保護(hù)以防止諸如中風(fēng)等疾病的方法，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
5.一種權(quán)利要求1的化合物的制備方法， 其包括任選在酸的存在下環(huán)化式II化合物。
全文摘要
具有獨(dú)立對(duì)映體和包括外消旋混合物的混合體形式的已分離的7－[1－(4－氯苯氧基)乙基]－1,2,4－三唑并[1,5－a]嘧啶－5－醇及其藥學(xué)上可接受的鹽,描述了含有該化合物的藥學(xué)制劑以及該化合物在治療癲癇發(fā)作、神經(jīng)紊亂(如癲癇)和/或神經(jīng)系統(tǒng)破壞如中風(fēng)、腦創(chuàng)傷、頭部受傷和出血等疾病的用途。
文檔編號(hào)C07B61/00GK1353714SQ00807525
公開(kāi)日2002年6月12日 申請(qǐng)日期2000年3月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月18日
發(fā)明者H·J·巴恩斯, G·哈倫, N·J·霍爾曼, D·T·沃斯斯 申請(qǐng)人:克諾爾有限公司