專利名稱：噻唑烷衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備噻唑烷衍生物的方法，更具體地說，本發(fā)明涉及式(I)化合物(其中的符號定義如下)的制備方法，該化合物 用作非胰島素依賴性糖尿病的藥物。
背景技術(shù)：
在WO97/47612說明書中，描述了包括式(I)化合物的噻唑烷衍生物被描述為可降低血糖水平并因而用于非胰島素依賴性糖尿病的治療。在該說明書中，說明了制備噻唑烷衍生物的許多方法。其中的式(I)化合物的某些制備方法被引用于下列反應(yīng)圖式1和2中。
在反應(yīng)式1中，D環(huán)為 (其中R為氫、Cl-4烷基、鹵素或氰基。)或 A為C2-6亞烷基且X為鹵素。在反應(yīng)圖式2中，R1為烷基而其余符號定義如上。
圖式1 圖式2 然而，用反應(yīng)圖式1和2表述的方法得到的式(I)化合物的得率低，因此它們不適合于工業(yè)上的大量合成。比如，根據(jù)上述說明書，作為反應(yīng)圖式1的實例，式(I-1)化合物 由式(II-1)化合物 制得，得率約為23％。
作為反應(yīng)圖式2的實例，式(I-2)化合物 由式(II-2)化合物 制得，得率約為23％。
因此，希望有一種可提高化學(xué)得率并可應(yīng)用于工業(yè)上大量合成的方法。
本發(fā)明公開本發(fā)明者積極研究以解決此問題，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)在加入堿金屬的氨存在下可大大提高得率從而完成本發(fā)明。
本發(fā)明涉及式(I)化合物的制備方法 (其中D環(huán)為 (其中R為氫、C1-4烷基、鹵素或氰基。)或 和A為C2-6亞烷基。)，該方法包括使式(II)化合物 (其中X為鹵素，其它符號定義如上。)與式(V)化合物 在堿金屬存在下，采用液氨反應(yīng)后生成。
由式(II)化合物和式(V)化合物制備式(I)化合物的反應(yīng)，比如，在液氨存在下，采用堿金屬(鋰、鈉等，優(yōu)選鋰)和催化劑(無水硝酸鐵(III)等)，有或無溶劑(四氫呋喃、乙醚、二氧雜環(huán)己烷等)時，在-78℃至-60℃的溫度下，優(yōu)選在-70℃至-60℃溫度下(該反應(yīng)在《合成》，310(1971)中有說明)，通過使式(II)化合物和式(V)化合物反應(yīng)而進(jìn)行。
在上述反應(yīng)中用作原料的式(II)化合物是已知的，且如根據(jù)上述反應(yīng)圖式1來制備。
在本說明書中，C1-4烷基為甲基、乙基、丙基、丁基和它們的異構(gòu)體。
在本說明書中，C2-6亞烷基為1，2-亞乙基、1，2-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基和它們的異構(gòu)體。
在本說明書中，鹵素為氟、氯、溴和碘。
在根據(jù)本發(fā)明制備的式(I)化合物中，D環(huán)優(yōu)選為 或 在根據(jù)本發(fā)明制備的式(I)化合物中，A優(yōu)選為C2-3亞烷基。作為式(I)化合物，優(yōu)選 或 工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明給出了制備為目標(biāo)化合物的式(I)化合物的優(yōu)異方法。本發(fā)明的方法以為先前已知方法的得率的約2至3倍得到式(I)化合物(即，通過本方法式(I)化合物的得率約為60-90％；而先前的方法的得率約為20-30％)。
因此，本發(fā)明的方法比先前的方法更加優(yōu)異且適于工業(yè)上的大規(guī)模合成。
實施本發(fā)明的最佳方式下列實施例旨在說明而不是限止本發(fā)明。括號中的溶劑表示色譜分離中使用的展開溶劑或洗脫溶劑及所用溶劑的體積比。
NMR的括號中的溶劑表示測量所用的溶劑。
參考實施例11-(2-溴乙氧基)-4-苯甲腈的制備 在回流條件下，向二溴乙烷(2.5L)中的碳酸鉀(622g)懸浮液中用9個小時時間逐滴加入乙腈(0.7L)中的4-氰基苯酚(357g)溶液。再攪拌該混合物2.5小時。將該混合物冷卻到室溫并濾去沉淀。在降壓下濃縮濾液。向殘余物中加入乙酸乙酯-己烷混合物(1.5L，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，并在室溫下徹夜攪拌該混合物。除去沉淀。在降壓條件下，約一半體積的母液的溶劑被蒸發(fā)。濾出晶體。生成的晶體在減壓條件下干燥得到白色晶體的目標(biāo)化合物(386g，63％得率)。TLCRf0.55(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.60(d，J＝7.5Hz，2H)，7.00(d，J＝7.5Hz，2H)，4.35(t，J＝5Hz，2H)，3.65(t，J＝5Hz，2H)實施例15-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-噻唑烷-2，4-二酮的制備 在-70℃至-60℃溫度下，向液氨(2.5L)中加入金屬鋰(5.8g)。向混合物中加入無水硝酸鐵(III)(150mg)。向該混合物中加入金屬鋰(23.3g)并將混合物攪拌到深藍(lán)色消失。再向該混合物中加入無水硝酸鐵(三價)(150mg)，并將其攪拌20分鐘。用15分鐘的時間向該混合物中加入1，3-噻唑烷-2，4-二酮(234g)，再將該混合物攪拌30分鐘。用5分鐘時間向該反應(yīng)混合物中加入溶于四氫呋喃(420ml)中的、在參考實施例1中制備的化合物(348g)溶液。于-60℃至-50℃溫度下攪拌該反應(yīng)混合物一個小時。向該混合物中加入氯化銨(269g)并將該混合物置于室溫下過夜。向該殘余物中加入水(2L)和乙酸乙酯-乙醚混合物(1.5L；乙酸乙酯∶乙醚＝1∶1)并分離含水層。在用冰冷卻的條件下，加入濃鹽酸(2.5L)將含水層酸化到pH為2-3。收集生成的晶體，并用水和乙醇連續(xù)洗滌，減壓干燥生成粗品晶體。在回流條件下將粗品晶體溶于乙醇。將活性碳加入混合物中。在相同溫度下攪拌該混合物并加熱過濾。將濾液在室溫下攪拌5小時。濾出生成的晶體并減壓干燥，得到本發(fā)明的化合物(303g，得率為75％)，它具有下列物理數(shù)據(jù)。TLCRf0.46(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(DMSO-d6)δ12.20-11.90(br.s，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，2H)，7.10(d，J＝7.5Hz，2H)，4.70(dd，J＝5.0，2.5Hz，1H)，4.25(t，J＝5.0Hz，2H)，2.60-2.30(m，2H)；IR(KBr)3181，2229，1746，1697，1606，1509，1305，1257，1180，1154，1029，829，669，549cm-1.
參考實施例22-(2-溴乙氧基)萘的制備 用β-萘酚取代4-氰基酚，通過在參考實施例1中所述的同樣方法得到目標(biāo)化合物，其物理數(shù)據(jù)如下。TLCRf0.50(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.80-7.65(m，3H)，7.50-7.05(m，4H)，4.40(t，2H，J＝7Hz)，3.70(t，2H，J＝7Hz)。
實施例25-[2-(萘-2-基氧基)乙基]噻唑啉-2，4-二酮的制備 在-70℃至-60℃溫度下向液氨(1.5L)中連續(xù)加入金屬鋰(1.32g)、無水硝酸鐵(III)(35mg)和金屬鋰(5.28g)，并將混合物攪拌至深藍(lán)色消失。再向該混合物中加入無水硝酸鐵(III)(35mg)，并將其攪拌20分鐘。向該混合物中加入1，3-噻唑烷-2，4-二酮(52.7g)，再將該混合物攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入溶于無水四氫呋喃(250ml)中的、在參考實施例2中制備的化合物(75.4g)。于室溫下攪拌該混合物2.5小時。將該混合物冷卻到-70℃，再向其中加入氯化銨(50.6g)并將該混合物置于室溫下過夜。將該混合物減壓濃縮。向該殘余物中加入正己烷-乙酸乙酯混合物(500ml；正己烷∶乙酸乙酯∶＝1∶1)和5N氫氧化鈉水溶液(300ml)。在用冰冷卻的條件下，加入濃鹽酸將含水層酸化。并用乙酸乙酯萃取該混合物。將有機層用2N的鹽酸洗滌，并用無水硫酸鎂干燥，再減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析法提純(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1)。用乙醇(400ml)將殘余物再結(jié)晶，得到本發(fā)明的化合物(56g，65％)，它具有下列物理數(shù)據(jù)。TLCRf0.33(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1)；NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ10.50(br.s，1H)，7.75(m，3H)，7.44(m，1H)，7.35(m，1H)，7.12(m，2H)，4.51(m，1H)；4.32(m，1H)，4.20(m，1H)，2.75(m，1H)，2.40(m，1H)；IR(KBr)3171，3058，1747，1688，1626，1600，1259，1216，1184，1030，839，752，656cm-1。
權(quán)利要求
1.一種制備(I)化合物的方法 (其中D環(huán)為 (其中R為氫、Cl-4烷基、鹵素或氰基)或 且A為C2-6亞烷基)，其特征在于，使式(II)化合物 (其中X為鹵素且其它符號如上定義)與式(V)化合物 在液氨中的堿金屬的存在下反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于使用鋰作為堿金屬。
3.權(quán)利要求1的制備式(I)化合物的方法，其中的D環(huán)為 且A為亞乙基。
4.權(quán)利要求1的制備式(I)化合物的方法，其中的D環(huán)為 且A為1，2-亞乙基。
5.權(quán)利要求1的制備方法，該方法用于制備5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-噻唑烷-2，4-二酮。
6.權(quán)利要求1的制備方法，該方法用于制備5-[2-(萘-2-基氧基)乙基]噻唑啉-2，4-二酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)噻唑烷化合物的制備,其中D環(huán)為(i):其中R為氫;C1－4烷基,鹵素或氰基;或為(ii)且A為C2－6亞烷基。根據(jù)本方法,式(I)化合物以較以往方法更高的得率獲得。
文檔編號C07D277/34GK1350526SQ00807522
公開日2002年5月22日 申請日期2000年3月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月18日
發(fā)明者奧本五夫, 中村信之 申請人:小野藥品工業(yè)株式會社