降膽固醇劑的應(yīng)用的制作方法

專利名稱：降膽固醇劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及降膽固醇劑的應(yīng)用，更具體來說涉及特定劑量或劑量范圍的HMG CoA還原酶抑制劑(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸及其可藥用鹽的使用，該抑制劑在下文中稱為“該治療劑”，并且在下文的式I中對(duì)其作了說明(作為鈣鹽進(jìn)行了說明)。本發(fā)明還涉及該治療劑的劑量范圍、起始劑量和劑型。
該治療劑作為膽固醇生物合成中的主要限速酶-3-羥基-3-甲基戊二酸單酰CoA還原酶(HMG-CoA還原酶)的抑制劑公開在第0521471號(hào)歐洲專利申請(qǐng)，和Bioorganic and Medicinal Chemistry，(1997)，5(2)，437-444中。其中指出該治療劑可用于治療高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥和動(dòng)脈粥樣硬化。HMG-CoA還原酶抑制劑是使用最廣泛的治療高膽固醇血癥的處方藥物。有多種市售的HMG-CoA還原酶抑制劑，即洛伐他汀、帕伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀(atorvastatin)和cerivastatin，它們統(tǒng)稱為“他汀類藥物(statins)”。盡管使用他汀類藥物的治療能帶來有益效果，但是由于在目前市售的他汀類藥物的推薦劑量下所達(dá)到的效力和安全性水平，在患者中很少能夠獲得最佳結(jié)果。因此，找到另外的他汀類藥物的劑量是很重要的，其中與目前使用的他汀類藥物的類似劑量相比，這種劑量能在更大程度上有益地改變脂質(zhì)水平，并且該劑量具有類似或提高了的安全性。
令人驚奇的是，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以特定劑量或特定劑量范圍給高膽固醇血癥患者口服施用時(shí)，該治療劑能在料想不到的程度上降低總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，同時(shí)沒有顯著的不良副作用。當(dāng)以該相同劑量或相同劑量范圍給藥時(shí)，該治療劑還在料想不到且有益程度上改變其它脂蛋白水平(例如增加高密度脂質(zhì)膽固醇(HDL-C)水平、降低甘油三酯(TG)水平和降低載脂蛋白B-100(Apo-B)水平)，同時(shí)沒有顯著的不良副作用。據(jù)報(bào)道，其它HMG-CoA還原酶抑制劑會(huì)增加丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)肝臟酶水平。令人驚奇的是，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以本文所述劑量或劑量范圍施用該治療劑時(shí)，臨床上很少觀察到這些水平明顯升高。
因此，本發(fā)明一個(gè)方面包括將患者中LDL-C水平降低40％或更多、和/或?qū)⒖偰懝檀妓浇档?0％或更多、和/或?qū)⒏视腿ニ浇档?0％或更多、和/或?qū)⑤d脂蛋白B-100水平降低30％或更多、和/或?qū)DL-C水平提高5％或更多的方法，所述方法包括每天施用5-80mg該治療劑。
本發(fā)明另一方面包括通過每天施用5-80mg該治療劑來治療患者中高膽固醇血癥的方法。
本發(fā)明另一方面包括通過每天施用5-80mg該治療劑來將患者中LDL-C水平降低40％或更多的方法。
本發(fā)明另一方面包括通過每天施用10-80mg該治療劑來將患者中LDL-C水平降低45％或更多的方法。
本發(fā)明另一方面包括通過每天施用10-80mg該治療劑來將患者中LDL-C水平降低50％或更多的方法。
本發(fā)明另一方面包括通過每天施用20-80mg該治療劑來將患者中LDL-C水平降低55％或更多的方法。
本發(fā)明另一方面包括通過每天施用40-80mg該治療劑來將患者中LDL-C水平降低60％或更多的方法。
本發(fā)明優(yōu)選的特征包括如上所述的治療方法，其中在用該治療劑治療前，當(dāng)禁食(容許攝取水)12小時(shí)后測(cè)定時(shí)，患者LDL-C水平為4.1mmol/升或更高。
本發(fā)明另一方面包括通過每天施用10-80mg該治療劑來將患者中總膽固醇水平降低30％或更多的方法。
本發(fā)明另一方面包括通過每天施用10-80mg該治療劑來將患者中總膽固醇水平降低35％或更多的方法。
本發(fā)明另一方面包括通過每天施用40-80mg該治療劑來將患者中總膽固醇水平降低40％或更多的方法。
本發(fā)明另一方面包括通過每天施用5-80mg該治療劑來治療高膽固醇血癥患者，以使所述患者達(dá)到推薦的NCEP指標(biāo)(或其它公認(rèn)指標(biāo)的)的方法。推薦的NCEP指標(biāo)是指National Cholesterol EducationProgram-Adult Treatment Panel(NCEP-ATP) II的目標(biāo)LDL-C水平，將它們引入本發(fā)明以作參考。這些指標(biāo)的總結(jié)描述在JAMA，June16，1993-Vol 629，No.23，第3015-3023頁(yè)，特別是附

圖1，第3018-3019頁(yè)中。對(duì)于在臨床上表現(xiàn)出明顯冠心病(CHD)例如確診的動(dòng)脈粥樣硬化的患者，用滴定法測(cè)定的推薦NCEP指標(biāo)是，LDL-C濃度低于或等于100 mg/dl。其它公認(rèn)的指標(biāo)包括European Atherosclerosis Society(EAS)指標(biāo)，其推薦了在這類患者中目標(biāo)LDL-C水平為115mg/dl的積極脂質(zhì)控制。對(duì)于在臨床上沒有表現(xiàn)出明顯CHD、但是具有2個(gè)或更多個(gè)患有這類疾病的危險(xiǎn)因素的患者，用滴定法測(cè)定的推薦NCEP指標(biāo)是，LDL-C濃度低于130mg/ml。對(duì)于在臨床上沒有表現(xiàn)出明顯CHD、并且具有1個(gè)或沒有任何危險(xiǎn)因素的患者，該目標(biāo)NCEP指標(biāo)是低于160mg/dl。
本發(fā)明另一方面包括通過每天施用5-80mg該治療劑來治療高甘油三酯血癥的方法。
本發(fā)明另一方面包括通過每天施用5-80mg該治療劑來提高患者中高密度脂質(zhì)(HDL)水平的方法。
本發(fā)明另一方面包括通過每天施用5-80mg該治療劑來提高或維持患者中HDL水平、同時(shí)降低LDL-G水平的方法。在維持或提高HDL水平的同時(shí)，LDL-C水平降低的優(yōu)選程度包括在上述方法中給出的LDL-C下降的百分比程度。
本發(fā)明另一方面包括通過每天施用5-80mg該治療劑來降低患者中載脂蛋白B水平的方法。
本發(fā)明另一方面包括通過每天施用5-80mg該治療劑來治療患者中混合高脂血癥的方法。
本發(fā)明另一方面包括通過每天施用5-80mg該治療劑來治療患者中動(dòng)脈粥樣硬化的方法。
當(dāng)在本文中提及5-80mg/天、10-80mg/天、20-80mg/天或40-80mg/天的劑量范圍時(shí)，作為本發(fā)明另外的獨(dú)立方面的其它特定劑量范圍包括(視情況而定)10-80mg/天、10-60mg/天、10-40mg/天、5-40mg/天、5-20mg/天、10-20mg/天、20-60mg/天、20-40mg/天和40-60mg/天。
因此，為了避免引起疑問，本發(fā)明的特定獨(dú)立方面包括(1)降低患者中LDL-C水平的方法，(i)通過每天施用5-20mg該治療劑來將LDL-C水平降低40％或更多的方法；
(ii)通過每天施用10-20(優(yōu)選10)mg該治療劑來將LDL-C水平降低45％或更多的方法；(iii)通過每天施用10-20(優(yōu)選10)mg該治療劑來將LDL-C水平降低50％或更多的方法；(iv)通過每天施用20-40mg該治療劑來將LDL-C水平降低55％或更多的方法；或(v)通過每天施用40-80mg該治療劑來將LDL-C水平降低60％或更多的方法；(2)降低患者中總膽固醇水平的方法，(i)通過每天施用5-10mg該治療劑來將總膽固醇水平降低30％或更多的方法；(ii)通過每天施用10-20mg該治療劑來將總膽固醇水平降低35％或更多的方法；(iii)通過每天施用20-40mg該治療劑來將總膽固醇水平降低40％或更多的方法；或(iv)通過每天施用40-80mg該治療劑來將總膽固醇水平降低45％或更多的方法；(3)提高患者中HDL-C水平的方法，(i)通過每天施用5-80mg(特別是每天5-40mg、更特別是每天10-20mg、尤其是每天10mg)該治療劑來將HDL-C水平提高5％或更多的方法；(ii)通過每天施用5-20mg該治療劑來將HDL-C水平提高8％或更多的方法；或(iii)通過每天施用5-10mg(尤其是每天10mg)該治療劑來將HDL-C水平提高10％或更多的方法；(4)降低患者中載脂蛋白B-100水平的方法，(i)通過每天施用5-80mg(特別是每天5-40mg、更特別是每天10-20mg、尤其是每天10mg)該治療劑來將載脂蛋白B-100水平降低30％或更多的方法；(ii)通過每天施用5-80mg(特別是每天5-40mg、更特別是每天10-20mg、尤其是每天10mg)該治療劑來將載脂蛋白B-100水平降低35％或更多的方法；
(iii)通過每天施用10-80mg(特別是每天5-40mg、更特別是每天10-20mg、尤其是每天10mg)該治療劑來將載脂蛋白B-100水平降低40％或更多的方法；(iv)通過每天施用20-80mg該治療劑來將載脂蛋白B-100水平降低45％或更多的方法；或(v)通過每天施用40-80mg該治療劑來將載脂蛋白B-100水平降低50％或更多的方法；(5)降低患者中甘油三酯水平的方法，(i)通過每天施用5-80mg(特別是每天5-40mg、更特別是每天10-20mg、尤其是每天10mg)該治療劑來將甘油三酯水平降低10％或更多的方法；或(ii)通過每天施用20-40mg該治療劑來將甘油三酯水平降低20％或更多的方法；本發(fā)明其它獨(dú)立方面包括(1)通過每天施用1-5mg、更特別是每天施用2.5-5mg該治療劑來將患者中LDL-C水平降低30％或更多的方法；(2)通過每天施用2.5-5mg該治療劑來將患者中總膽固醇水平降低30％或更多的方法；(3)通過每天施用2.5-5mg該治療劑來將患者中HDL-C水平提高5％或更多的方法；(4)通過每天施用2.5-5mg該治療劑來將患者中載脂蛋白B-100水平降低30％或更多的方法；或(5)通過每天施用2.5-5mg該治療劑來將患者中甘油三酯水平降低10％或更多的方法。
本發(fā)明其它方面包括(1)通過每天施用1-5mg該治療劑來將患者中LDL-C水平降低30％或更多并且將HDL-C水平提高5％(更特別是8％)或更多的方法；(2)通過每天施用2.5-10mg該治療劑來將患者中LDL-C水平降低40％或更多并且將HDL-C水平提高5％(更特別是8％)或更多的方法；(3)通過每天施用5-20mg該治療劑來將患者中LDL-C水平降低45％或更多并且將HDL-C水平提高5％(更特別是8％)或更多的方法；(4)通過每天施用10-20mg該治療劑來將患者中LDL-C水平降低50％或更多并且將HDL-C水平提高5％(更特別是8％)或更多的方法；(5)通過每天施用20-40mg該治療劑來將患者中LDL-C水平降低55％或更多并且將HDL-C水平提高5％(更特別是8％)或更多的方法；或(6)通過每天施用40-80mg該治療劑來將患者中LDL-C水平降低60％或更多并且將HDL-C水平提高5％(更特別是8％)或更多的方法。
本發(fā)明其它方面包括(1)通過每天施用1-5mg該治療劑來將LDL-C水平降低30％或更多并且將載脂蛋白B-100水平降低25％或更多的方法；(2)通過每天施用5-20mg(特別是每天5-10mg)該治療劑來將LDL-C水平降低45％或更多并且將載脂蛋白B-100水平降低35％或更多的方法；(3)通過每天施用10-20mg該治療劑來將LDL-C水平降低50％或更多并且將載脂蛋白B-100水平降低40％或更多的方法；(4)通過每天施用20-40mg該治療劑來將LDL-C水平降低55％或更多并且將載脂蛋白B-100水平降低45％或更多的方法；或(5)通過每天施用40-80mg該治療劑來將LDL-C水平降低60％或更多并且將載脂蛋白B-100水平降低50％或更多的方法。
本發(fā)明其它方面包括(1)通過每天施用1-5mg該治療劑來將LDL-C水平降低30％或更多并且將甘油三酯水平降低10％或更多的方法；(2)通過每天施用5-20mg(更特別是每天5-10mg)該治療劑來將LDL-C水平降低45％或更多并且將甘油三酯水平降低10％或更多的方法；(3)通過每天施用10-20mg該治療劑來將LDL-C水平降低50％或更多并且將甘油三酯水平降低10％或更多的方法；(4)通過每天施用20-40mg該治療劑來將LDL-C水平降低55％或更多并且將甘油三酯水平降低10％(更尤其是20％)或更多的方法；或(5)通過每天施用40-80mg該治療劑來將LDL-C水平降低60％或更多并且將甘油三酯水平降低10％(更尤其是20％)或更多的方法。
本發(fā)明其它方面包括(1)通過每天施用1-5mg該治療劑來將患者中HDL-C水平提高5％(特別是8％、更特別是10％)或更多并且將載脂蛋白B-100水平降低25％或更多的方法；或(2)通過每天施用5-80mg(特別是每天5-40mg、更特別是每天10-20mg、尤其是每天10mg)該治療劑來將患者中HDL-C水平提高5％(特別是8％、更特別是10％)或更多并且將甘油三酯水平降低10％或更多的方法。
本發(fā)明其它方面包括(1)通過每天施用1-5mg該治療劑來將患者中LDL-C水平降低30％或更多、將HDL-C水平提高5％(更特別是8％)或更多并且將甘油三酯水平降低10％或更多的方法；(2)通過每天施用2.5-10mg該治療劑來將患者中LDL-C水平降低40％或更多、將HDL-C水平提高5％(更特別是8％)或更多并且將甘油三酯水平降低10％或更多的方法；(3)通過每天施用5-20mg該治療劑來將患者中LDL-C水平降低45％或更多、將HDL-C水平提高5％(更特別是8％)或更多并且將甘油三酯水平降低10％或更多的方法；(4)通過每天施用10-20mg該治療劑來將患者中LDL-C水平降低50％或更多、將HDL-C水平提高5％(更特別是8％)或更多并且將甘油三酯水平降低10％或更多的方法；(5)通過每天施用20-40mg該治療劑來將患者中LDL-C水平降低55％或更多、將HDL-C水平提高5％(更特別是8％)或更多并且將甘油三酯水平降低10％或更多的方法；或(6)通過每天施用40-80mg該治療劑來將患者中LDL-C水平降低60％或更多、將HDL-C水平提高5％(更特別是8％)或更多并且將甘油三酯水平降低10％或更多的方法。
本發(fā)明其它方面包括(1)通過每天施用1-5mg該治療劑來將患者中HDL-C水平提高5％(特別是8％、更特別是10％)或更多、將載脂蛋白B-100水平降低25％或更多、并且將甘油三酯水平降低10％或更多的方法；或(2)通過每天施用5-80mg(特別是每天5-40mg、更特別是每天10-20mg、尤其是每天10mg)該治療劑來將患者中HDL-C水平提高5％(特別是8％、更特別是10％)或更多、將載脂蛋白B-100水平降低25％或更多、并且將甘油三酯水平降低10％或更多的方法。
本發(fā)明其它方面包括(1)通過每天施用1-5mg該治療劑來將患者中LDL-C/HDL-C脂質(zhì)比例降至2.2以下的方法；(2)通過每天施用5-10mg該治療劑來將患者中LDL-C/HDL-C脂質(zhì)比例降至2.0以下的方法；(3)通過每天施用20-40mg該治療劑來將患者中LDL-C/HDL-C脂質(zhì)比例降至1.5以下的方法；(4)通過每天施用80mg該治療劑來將患者中LDL-C/HDL-C脂質(zhì)比例降至1.2以下的方法；(5)通過每天施用1-5mg該治療劑來將患者中非HDL-C/HDL-C脂質(zhì)比例降至2.6以下的方法；(6)通過每天施用5-10mg該治療劑來將患者中非HDL-C/HDL-C脂質(zhì)比例降至2.2以下的方法；(7)通過每天施用20-40mg該治療劑來將患者中非HDL-C/HDL-C脂質(zhì)比例降至2.0以下的方法；(8)通過每天施用1-5mg該治療劑來將患者中非HDL-C/HDL-C脂質(zhì)比例降至1.5以下的方法；(9)通過每天施用1-5mg該治療劑來將患者中TC/HDL-C脂質(zhì)比例降至3.6以下的方法；(10)通過每天施用5-10mg該治療劑來將患者中TC/HDL-C脂質(zhì)比例降至3.3以下的方法；(11)通過每天施用20-40mg該治療劑來將患者中TC/HDL-C脂質(zhì)比例降至3.0以下的方法；或(12)通過每天施用80mg該治療劑來將患者中TC/HDL-C脂質(zhì)比例降至2.5以下的方法。
在本文所提及的方法中，該治療劑特別合適的開始劑量是5-10mg/天，尤其是10mg/天。開始和/或滴定測(cè)定該治療劑后，可分析脂質(zhì)水平并因此調(diào)節(jié)劑量。因此，本發(fā)明另一方面是其中該治療劑以5-10mg/天的開始劑量施用的如上所述的方法，例如通過每天施用5或10mg該治療劑來將患者中LDL-C水平降低40％或更多。本發(fā)明另一方面包括給藥方案，其中包括給需要治療的患者施用5或10mg/天開始劑量的該治療劑，所述患者是例如LDL-C水平為160mg/dl或更高、沒有任何慢性心臟病(CHD)或外周血管性疾病(PVD)、并且有一個(gè)或沒有任何危險(xiǎn)因素的患者，LDL-C水平大于130mg/dl、沒有任何CHD或PVD、并且具有2個(gè)或更多個(gè)危險(xiǎn)因素的患者，或LDL-C水平大于100mg/dl、有明顯的CHD或PVD臨床表現(xiàn)的患者。可通過施用5或10mg/天開始劑量的該治療劑得以有效治療的另一類特定患者包括，例如LDL-C水平＞4mmol/升的患者和/或TC水平＞5mmol/升的患者和/或HDL-C水平＜1mmol/升的患者和/或TG水平＞2mmol/升的患者。對(duì)于該治療劑，5或10mg/天的開始劑量具有出乎意料的優(yōu)良效力，并且其安全性與其它他汀類藥物的開始劑量不相上下或者具有更佳的安全性，因此具有特別優(yōu)點(diǎn)。
在實(shí)施本發(fā)明方法時(shí)，將該治療劑以藥物組合物形式給藥。因此，本發(fā)明另一方面是藥物組合物，其中含有5-80mg該治療劑和可藥用賦形劑或稀釋劑。作為本發(fā)明另外獨(dú)立方面的特定組合物含有例如5mg、10mg、20mg、40mg和80mg該治療劑以及可藥用賦形劑或稀釋劑。本發(fā)明藥物組合物可呈常規(guī)劑量單位劑型例如片劑或膠囊的形式。因此，本發(fā)明另一方面包括含有上述量該治療劑的片劑或膠囊。本發(fā)明組合物可使用本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)藥物賦形劑通過常規(guī)方法制得。該治療劑優(yōu)選以單劑量每天給藥1次。
應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于上文中提及的每一治療方法，本發(fā)明另一方面都包括所指定量的該治療劑在制備用于所述治療方法的藥物中的應(yīng)用。
該治療劑優(yōu)選為二[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽。其中在本文中，5mg、10mg、20mg、40mg或80mg劑量的該治療劑(或含有所述劑量治療劑的藥物組合物)是指分別包括5.2mg、10.4mg、20.8mg、41.6mg和83.2mg式1鈣鹽(或含有所述劑量鈣鹽的藥物組合物)的劑量。在給藥時(shí)，計(jì)算這樣的劑量或(組合物)以分別提供等價(jià)量的5mg、10mg、20mg、40mg和80mg游離酸形式。藥物組合物下述實(shí)施例舉例說明但不限制適用于本發(fā)明的藥物劑型膠囊mg該治療劑 5.0乳糖 42.5玉米淀粉 20.0微晶纖維素 32.0預(yù)凝膠化淀粉 3.3合成水滑石 1.1硬脂酸鎂 1.1可通過類似方式制得含有1、2.5或10mg該治療劑的膠囊，其中視情況而定使用更多或更少乳糖以維持105mg的總填充重量。
優(yōu)選的這類制劑是其中該治療劑為二[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽的制劑。
為了舉例說明本發(fā)明，用二[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽(在下文中稱為ZD4522)和阿伐他汀(ATORV)在原發(fā)性高膽固醇血癥患者中進(jìn)行隨機(jī)的劑量反應(yīng)平行-組試驗(yàn)。主要目標(biāo)該試驗(yàn)的主要目標(biāo)是評(píng)價(jià)ZD4522劑量與LDL-C下降百分比(相對(duì)于使用無效對(duì)照劑所獲得的基準(zhǔn)值)之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系。次要目標(biāo)該試驗(yàn)的次要目標(biāo)包括評(píng)價(jià)10和80mg劑量的阿伐他汀對(duì)LDL-C水平的影響；評(píng)價(jià)ZD4522與阿伐他汀對(duì)HDL-C、TG、TC、載脂蛋白A-l、載脂蛋白Lp(a)、載脂蛋白B-100水平和LDL-C的影響(通過間接方法)；確定在6周治療期間1、2.5、5、10、20、和40mg口服劑量的ZD4522(膠囊制劑)的藥物動(dòng)力學(xué)；和確定與無效對(duì)照劑相比ZD4522的耐受性和安全性。試驗(yàn)設(shè)計(jì)6周的飲食適應(yīng)后，讓受試者隨機(jī)接受阿伐他汀劑量(10或80mg)(以對(duì)受試者公開的方式供給)、無效對(duì)照劑、或1或6 ZD4522劑量(以盲方式供給)。分析試驗(yàn)的盲部分以實(shí)現(xiàn)主要目標(biāo)。將公開的阿伐他汀組包括在內(nèi)，以獲得關(guān)于在該患者群體中已證實(shí)的降膽固醇劑的開始和高劑量的另外數(shù)據(jù)。試驗(yàn)方案每一臨床試驗(yàn)作總共10次檢查。其中3次是在無效對(duì)照劑對(duì)照的飲食適應(yīng)期間進(jìn)行(第-6、-2和-1周)，5次在治療期間進(jìn)行(第0周＝隨機(jī)檢查、第+1、+2、+4和+6周)和2次跟蹤檢查(第+8和+10周)。受試者數(shù)目樣本量所基于的主要終點(diǎn)是相對(duì)于基準(zhǔn)的LDL-C(LDL膽固醇)值下降百分比。使用具有0.05雙側(cè)顯著性水平的2組t-檢驗(yàn)，假定一般標(biāo)準(zhǔn)偏差為15％，每組9名受試者的樣本量對(duì)于檢查2組間的差異(平均25％)有90％效率。為了適應(yīng)與無效對(duì)照劑的組間多重比較，同時(shí)將保持至少90％(基于模擬)的效率，將樣本量增加到每組12名受試者。該樣本量還使得對(duì)于大部分劑量范圍，能夠以低于10％的置信帶寬度評(píng)價(jià)關(guān)于LDL-C下降百分比的劑量-反應(yīng)曲線。包括標(biāo)準(zhǔn)為了包括在飲食適應(yīng)期，受試者必須符合所有下述標(biāo)準(zhǔn)(1)禁食LDL膽固醇(＞4.14但是＜6.21mmol/L)；(2)禁食甘油三酯水平(＜3.39mmol/L)；(3)男性受試者年齡18-70歲，女性受試者年齡50-70歲；(4)絕經(jīng)至少2年，并且促卵泡激素(FSH)、促黃體激素(LH)和雌二醇在絕經(jīng)后范圍內(nèi)(使用當(dāng)?shù)貦z驗(yàn)室范圍)；(5)體重指數(shù)≤30kg/m2。
為了包括在該試驗(yàn)的隨機(jī)治療期，受試者必須符合所有下述標(biāo)準(zhǔn)(6)隨機(jī)分配前，在第-2和-1周測(cè)定的禁食LDL膽固醇＞4.14mmol/L但是＜5.69mmol/L，同時(shí)較小值在較大值的15％范圍內(nèi)；(7)隨機(jī)分配前，在第-6、-2和-1周的禁食TG＜3.39mmol/L；(8)隨機(jī)分配前，在第-2和-1周的Food Record Rating Score(FRR)≤15，以證明符合美國(guó)心臟協(xié)會(huì)第1階段(American Heart AssociationStep-1)飲食。排除標(biāo)準(zhǔn)任一下述標(biāo)準(zhǔn)都視為從該試驗(yàn)中排除的標(biāo)準(zhǔn)(1)試驗(yàn)降膽固醇藥物的患者(該治療必須在開始飲食適應(yīng)期之前至少4周停止。服用普羅布考的受試者必須在參加該試驗(yàn)之前12個(gè)月停止使用該藥物)。(2)對(duì)其它HMG-CoA還原酶抑制劑有嚴(yán)重或過敏性反應(yīng)的病史。(3)具有活性動(dòng)脈疾病例如不穩(wěn)定的心絞痛、心肌梗塞、暫時(shí)性局部缺血發(fā)作(TIA)、腦血管意外(CVA)或在試驗(yàn)前6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過冠狀動(dòng)脈旁路移植(CABG)或者在3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過血管成形術(shù)的患者。(4)有惡性腫瘤病病史的患者，但是其僅有的惡性腫瘤是基底或鱗狀細(xì)胞皮膚癌的受試者除外。有子宮頸發(fā)育異常病史的女性受試者，除非在試驗(yàn)前報(bào)告有3個(gè)連續(xù)的正常子宮頸涂片，否則排除在外。(5)失控的高血壓(舒張壓≥95mmHg)。服用噻嗪類利尿劑和β阻斷劑的受試者只要在開始該試驗(yàn)前3個(gè)月和整個(gè)試驗(yàn)期間能維持穩(wěn)定劑量就可以不被排除在外。(6)糖尿病和/或已知與血漿脂質(zhì)水平改變有關(guān)的其它代謝性內(nèi)分泌性疾病(失控的甲狀腺功能減退，且定義為在第-6周TSH＞ULN的1.5倍，腎病綜合征患者)。(7)已知的純合型家族性高膽固醇血癥或已知的III型高脂蛋白血癥(家族性血β脂蛋白異常)。(8)使用如下詳述的伴行藥物治療不允許的藥物治療
(9)酒精和/或藥物濫用史。(10)患有活性肝臟疾病或者肝機(jī)能障礙的患者，肝機(jī)能障礙定義為在第4次檢查的隨機(jī)分配前任何時(shí)間，肝臟酶(ALT，AST，γGT，ALP)或膽紅素＞＝ULN的1.5倍。(11)在隨機(jī)分配前血清肌酸酐＞180μmol/L的受試者。(12)在參加飲食適應(yīng)期之前不到3個(gè)月時(shí)間內(nèi)參加了另一試驗(yàn)。(13)在第-6和-1周(第1和3次檢查)時(shí)血清CK＞ULN的3倍。(14)臨床顯著的眼睛異常，單純的屈光誤差可以允許。(15)已經(jīng)接受了隨機(jī)治療的受試者不能再參與該試驗(yàn)。(16)已經(jīng)患有嚴(yán)重或不穩(wěn)定身體或心理病癥的受試者，按研究人員的意見，這將危害受試者的安全性或成功參與該試驗(yàn)。(17)正在接受激素替代治療(HRT)的受試者。(18)正在接受地高辛和/或香豆素抗凝血?jiǎng)┑氖茉囌?。試?yàn)方法概述要求受試者每天服用一次試驗(yàn)藥物，在晚餐后至少3小時(shí)服用。在第1、2、3、4、6、7、8、9和10次檢查時(shí)，受試者在禁食(容許攝取水)12小時(shí)后向臨床報(bào)告，并抽血以測(cè)定禁食脂質(zhì)水平。受試者提供尿樣、和用于血液學(xué)與臨床生化評(píng)價(jià)的血樣。當(dāng)脂質(zhì)和臨床生化測(cè)定在相同檢查時(shí)間進(jìn)行時(shí)，則僅取一個(gè)樣本。在第4、6、7和8次檢查時(shí)，收集藥代動(dòng)力學(xué)樣本。在所有各次檢查時(shí)，都測(cè)定體重、血壓和心率。在第1和10次檢查時(shí)進(jìn)行ECG。
按照疾病控制和預(yù)防中心(Centres for Disease Control andPrevention)和國(guó)家心臟、肺和血液學(xué)會(huì)(National Heart，Lung andBlood Institute)的標(biāo)準(zhǔn)綱要所詳細(xì)說明的標(biāo)準(zhǔn)，所用的分析實(shí)驗(yàn)室被證明能用于標(biāo)準(zhǔn)脂質(zhì)分析。分析(a)脂質(zhì)測(cè)定下述脂質(zhì)的濃度LDL-C、HDL-C、TG、TC、apo A-I、apo A-II、Lp(a)、apo B、LDL-C(通過Friedewald等式和β-定量法)。(b)生化測(cè)定下述生化濃度AST、ALT、CK1、γGT、ALP和總膽紅素、鈉、鉀、鈣、氯化物、磷酸鹽、碳酸氫鹽、肌酸酐、禁食血糖和血清甲狀腺素(T4)和促甲狀腺激素(TSH)。
除非手術(shù)絕育，否則通過在第1次檢查時(shí)測(cè)定FSH、LH和雌二醇來證實(shí)女性受試者處于絕經(jīng)后狀態(tài)。血液學(xué)進(jìn)行全血計(jì)數(shù)，并包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板、紅細(xì)胞分布寬度、分化的白細(xì)胞計(jì)數(shù)百分比(包括大的未染色細(xì)胞的百分比)、平均小體體積、平均小體血紅蛋白、平均小體血紅蛋白濃度。僅在第1和10次檢查時(shí)篩選血凝。尿分析在第1、3、4、5、6、7、8、9和10次檢查時(shí)，用10ml中間流出的尿樣來進(jìn)行尿分析，并使用labstix/dipstix測(cè)定下述臨床指標(biāo)pH、葡萄糖、血、酮、蛋白、和膽紅素。結(jié)果1 試驗(yàn)Arm在第6周LDL-C降低的平均％(Friedewald方法)無效對(duì)照劑 8ZD4522 1mg 36ZD4522 2.5mg 43ZD4522 5mg 45ZD4522 10mg 52ZD4522 20mg 59ZD4522 40mg 63阿伐他汀10mg 44阿伐他汀80mg 592試驗(yàn)Arm脂質(zhì)參數(shù)(在第6周與基準(zhǔn)相比的平均％改變)TC TG HDL-C Apo-B無效對(duì)照劑 -5.3 -1.7 +2.8 -2.8ZD4522 1mg -25.3-16.9 +8.8 -28.8ZD4522 2.5mg-30.8-12.3 +8.8 -34.6ZD4522 5mg -32.9-34.8 +13.2 -37.6ZD4522 10mg 36.7-12.0 +13.7 -42.3ZD4522 20mg -41.9-26.2 +9.2 -48.9ZD4522 40mg 46.1-25.5 +9.4 -54.6阿伐他汀10mg-32.0-13.6 +6.8 -36.4阿伐他汀80mg-46.1-30.7 -3.2 -50.2注釋在2中，正值是指脂質(zhì)參數(shù)的平均增加％，負(fù)值是指脂質(zhì)參數(shù)的平均降低％。3試驗(yàn)Arm 脂質(zhì)比例(在第6周的平均值)非HDL-C/HDL-CTC/HDL-CLDL-C/HDL-C無效對(duì)照劑4.3 5.3 3.8ZD4522 1mg2.5 3.5 2.2ZD4522 2.5mg 2.5 3.5 2.1ZD4522 5mg 2.23.21.9ZD4522 10mg 2.23.21.8ZD4522 20mg 1.82.81.4ZD4522 40mg 1.52.51.3阿伐他汀10mg2.53.52.1阿伐他汀80mg2.13.11.74 每一試驗(yàn)arm對(duì)總膽固醇水平相對(duì)于基準(zhǔn)的％改變的作用如附圖1所示。按照上述臨床方案，在最初的6周飲食適應(yīng)后，在基線開始給藥治療。在基線后的第6周停止給藥治療。5 每一試驗(yàn)arm對(duì)LDL膽固醇水平(Friedewald等式計(jì)算)相對(duì)于基準(zhǔn)的％改變的作用如附圖2所示。按照上述臨床方案，在最初的6周飲食適應(yīng)后，在基線開始給藥治療。在基線后的第6周停止給藥治療。6 每一試驗(yàn)arm對(duì)HDL膽固醇水平相對(duì)于基準(zhǔn)的％改變的作用如附圖3所示。按照上述臨床方案，在最初的6周飲食適應(yīng)后，在基線開始給藥治療。在基線后的第6周停止給藥治療。7 每一試驗(yàn)arm對(duì)載脂蛋白B-100水平相對(duì)于基準(zhǔn)的％改變的作用如附圖4所示。按照上述臨床方案，在最初的6周飲食適應(yīng)后，在基線開始給藥治療。在基線后的第6周停止給藥治療。8. 每一試驗(yàn)arm對(duì)甘油三酯水平相對(duì)于基準(zhǔn)的％改變的作用如附圖5所示。按照上述臨床方案，在最初的6周飲食適應(yīng)后，在基線開始給藥治療。在基線后的第6周停止給藥治療。
應(yīng)當(dāng)理解，可用該治療劑進(jìn)行供選擇的或其它更短或更長(zhǎng)的試驗(yàn)以證實(shí)本發(fā)明，例如其它隨機(jī)雙盲、任選無效對(duì)照劑對(duì)照的試驗(yàn)，這樣的試驗(yàn)使用所選劑量的該治療劑和所選劑量的市售他汀類藥物(例如阿伐他汀、帕伐他汀、辛伐他汀)作為比較物，在具有或不具有CHD或PVD病史或其危險(xiǎn)因素的高膽固醇血癥受試者中進(jìn)行試驗(yàn)，以測(cè)定LDL-C和其它脂質(zhì)或脂蛋白部分的變化，以及該治療劑的安全性、例如血清轉(zhuǎn)氨酶水平。 式I
權(quán)利要求
1.化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽在制備含有5-80mg該化合物、用于將人患者中LDL-C水平降低40％或更多、和/或?qū)⒖偰懝檀妓浇档?0％或更多、和/或?qū)⒏视腿ニ浇档?0％或更多、和/或?qū)⑤d脂蛋白B-100水平降低30％或更多、和/或?qū)DL-C水平提高5％或更多的口服劑型中的應(yīng)用，其中該化合物每天施用5-80mg。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽在制備含有5-10mg該化合物、用于將人患者中LDL-C水平降低40％或更多、和/或?qū)⒖偰懝檀妓浇档?0％或更多、和/或?qū)⒏视腿ニ浇档?0％或更多、和/或?qū)⑤d脂蛋白B-100水平降低30％或更多、和/或?qū)DL-C水平提高5％或更多的口服劑型中的應(yīng)用，其中該化合物每天施用5-10mg。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用鹽在制備含有5-10mg該化合物、用于將人患者中LDL-C水平降低45％或更多的口服劑型中的應(yīng)用。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用鹽在制備含有5-10mg該化合物、用于將人患者中總膽固醇水平降低35％或更多的口服劑型中的應(yīng)用。
5.如權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用鹽在制備含有5-10mg該化合物、用于將人患者中甘油三酯水平降低10％或更多的口服劑型中的應(yīng)用。
6.如權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用鹽在制備含有5-10mg該化合物、用于將人患者中載脂蛋白B-100水平降低35％或更多的口服劑型中的應(yīng)用。
7.如權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用鹽在制備含有5-10mg該化合物、用于將人患者中HDL-C水平提高8％或更多的口服劑型中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述口服劑型以單劑量的形式每天施用1次。
9.適于口服給藥的藥物組合物，其中包含5-80mg(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽和可藥用稀釋劑或載體。
10.適于口服給藥的藥物組合物，其中包含5-10mg(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽和可藥用稀釋劑或載體。
11.權(quán)利要求9或10的藥物組合物，其中包含5.2-10.4mg(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的鈣鹽和可藥用稀釋劑或載體。
12.制備權(quán)利要求9、10或11的藥物組合物的方法，包括將所述化合物或其可藥用鹽與可藥用稀釋劑或載體混合。
13.通過每天口服施用5-80mg(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽來將人患者中LDL-C水平降低40％或更多、和/或?qū)⒖偰懝檀妓浇档?0％或更多、和/或?qū)⒏视腿ニ浇档?0％或更多、和/或?qū)⑤d脂蛋白B-100水平降低30％或更多、和/或?qū)DL-C水平提高5％或更多的方法。
14.權(quán)利要求13的方法，其中每天施用5-10 mg(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽。
15.權(quán)利要求14的方法，所述方法是將LDL-C水平降低45％或更多的方法。
16.權(quán)利要求14的方法，所述方法是將總膽固醇水平降低35％或更多的方法。
17.權(quán)利要求14的方法，所述方法是將甘油三酯水平降低10％或更多的方法。
18.權(quán)利要求14的方法，所述方法是將載脂蛋白B-100水平降低35％或更多的方法。
19.權(quán)利要求14的方法，所述方法是將HDL-C水平提高10％或更多的方法。
20.通過每天施用5-10mg(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽來將患者中LDL-C/HDL-C脂質(zhì)比例降至2.0以下的方法。
21.給藥治療方法，包括對(duì)下述患者每天施用5-10mg(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽(i)LDL-C水平為160mg/dl或更高、沒有任何慢性心臟病或外周血管性疾病、并且有一個(gè)或沒有任何患這種疾病危險(xiǎn)因素的患者；(ii)LDL-C水平大于130mg/dl、沒有任何慢性心臟病或外周血管性疾病、并且有兩個(gè)或更多個(gè)患這種疾病危險(xiǎn)因素的患者；或(iii)LDL-C水平大于100mg/dl、有明顯的慢性心臟病或外周血管性疾病臨床表現(xiàn)的患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及特定口服劑量或劑量范圍的化合物(E)－7－[4－(4－氟苯基)－6－異丙基－2－[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶－5－基]－(3R,5S)－3,5－二羥基庚－6－烯酸或其可藥用鹽在有益改變病人脂質(zhì)水平或脂質(zhì)比例中的應(yīng)用,和含有所述劑量該化合物或其鹽的適于口服給藥的藥物組合物,及其制備方法。
文檔編號(hào)C07D239/00GK1347320SQ00803519
公開日2002年5月1日 申請(qǐng)日期2000年2月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月6日
發(fā)明者A·拉扎 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司