專利名稱：制備吡啶衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以下通式化合物及其可藥用酸加成鹽的制備方法 其中R1是任選被低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基取代的低級烷基或芳基；R2和R2’各自獨(dú)立地是氫、鹵素、三氟甲基、低級烷氧基或氰基；或R2和R2’可以一起是-CH=CH-CH=CH-，其可任選被低級烷基或低級烷氧基取代；R3/R3’各自獨(dú)立地是氫、低級烷基或與連接它們的碳原子一起形成環(huán)烷基；R4是氫，低級烷基，-N(R5)2,-N(R5)(CH2)nOH,-N(R5)S(O)2-苯基，-N(R5)S(O)2-低級烷基，-N=CH-N(R5)2,-N(R5)C(O)R5或環(huán)狀叔胺基團(tuán) R5各自獨(dú)立地是氫、低級烷基、或芐基、其可任選被低級烷基取代；R6是氫、羥基、低級烷基、-(CH2)nCOO-低級烷基、-N(R5)CO-低級烷基、羥基-低級烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO、或5-或6元雜環(huán)基，其可任選經(jīng)由亞烷基連接，X是-C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；n是0-4。
式Ⅰ化合物及其鹽的特征在于有價(jià)值的治療性質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是神經(jīng)激肽1(NK-1，物質(zhì)P)受體拮抗劑。
最優(yōu)選的適應(yīng)癥是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病在內(nèi)的那些疾病，例如通過給藥NK-1受體拮抗劑治療或預(yù)防某些抑郁癥，焦慮或嘔吐。
本發(fā)明目的是制備式Ⅰ化合物及其可藥用鹽的新方法。
在本說明書中使用下列定義的一般術(shù)語適用無論所述術(shù)語單獨(dú)使用還是結(jié)合使用的情況。
這里所用術(shù)語“低級烷基”指含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基等。
低級烷基優(yōu)選是具有1-4個(gè)碳原子的烷基。
術(shù)語“低級烷氧基”指其中烷基如上定義并且與氧原子連接的基團(tuán)。
術(shù)語“鹵素”指氟，氯，溴和碘。
術(shù)語“環(huán)烷基”指含有3-6個(gè)碳原子的飽和的碳環(huán)基團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)狀叔胺”指例如吡咯-1-基，咪唑-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，其可任選被低級烷基取代，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基；1-氧代-硫代嗎啉-4-基或1,1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。環(huán)狀叔胺優(yōu)選哌嗪基和嗎啉基。
術(shù)語“芳基”意指單環(huán)或雙環(huán)芳香環(huán)，如苯基，芐基，萘基等。優(yōu)選苯基。
術(shù)語“5-或6員雜環(huán)基”指例如吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，異噻唑基，哌嗪基或哌啶基。
術(shù)語“可藥用酸加成鹽”包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸，如鹽酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，富馬酸，馬來酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對-甲磺酸等形成的鹽。
已知本發(fā)明式Ⅰ化合物及其可藥用鹽可以通過類似方法(EP1035115)制備，例如通過下列流程1和2所述方法制備在流程1中使用下列縮寫PivCl新戊酰氯THF 氫呋喃TMEDAN,N,N’,N’-四甲基乙二胺DIPEAN-二異丙基乙胺KHMDS六甲基二硅氮烷鉀流程1 其中各取代基定義如上。
流程2 其它取代基的定義如上。
如流程1和2中所述已知方法可知，基團(tuán)R1(可以是低級烷基或者任選被取代的芳基)的引入是用活化吡啶環(huán)進(jìn)行的，其中活化基團(tuán)是鹵素原子，如溴或碘。
現(xiàn)在已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)制備式Ⅰ可以根據(jù)下述流程3和4所述方法進(jìn)行。
起始化合物式Ⅱ或其它起始原料(Ⅲ,Ⅴ和Ⅶ)是已知化合物或者可以用已知方法制備。
流程3
流程4
在流程3和4中，取代基R1,R2,R2’,R3,R3’,R4和R5定義如上和在流程3中的R5’與R5具有相同含義，其中R5和R5’彼此獨(dú)立。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式Ⅰ化合物的制備可以經(jīng)過在下式化合物的吡啶環(huán) 在4-位上經(jīng)過1,4-加成引入R1而沒有活化吡啶環(huán)來進(jìn)行。
在式Ⅳ-1中，A表示基團(tuán)R或R4，其中R是鹵素原子，優(yōu)選氯和R4和R5定義如上。
根據(jù)本發(fā)明，將其中A是R4或R的相應(yīng)的式Ⅳ-1化合物用下式V化合物處理R1Mghal Ⅴ其中R1是可任選被低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基取代的低級烷基或芳基，和hal是鹵素原子，優(yōu)選氯，得到式Ⅹ-1和Ⅺ-1化合物的混合物 或者，將其中A是R的式Ⅳ-1化合物在相同反應(yīng)步驟用式Ⅴ化合物以及下式Ⅶ的化合物處理HR4Ⅶ得到式Ⅵ化合物
其中R4定義如上。
已經(jīng)顯示基團(tuán)R1選擇性被引入吡啶環(huán)的4-位而無需在該位置上或氮原子上活化吡啶環(huán)。該意想不到的反應(yīng)在溶劑，如醚類，優(yōu)選四氫呋喃(THF)中進(jìn)行。該反應(yīng)溫度約為20-60℃，優(yōu)選20-40℃。攪拌該反應(yīng)化合物約1-16小時(shí)后，以良好的產(chǎn)率得到式Ⅹ-1和Ⅺ-1化合物。
如果引入基團(tuán)R1和由R4取代基團(tuán)R發(fā)生在相同反應(yīng)步驟中，獲得式Ⅵ化合物。
如果A表示鹵素原子，該原子可以被基團(tuán)R4以常規(guī)方法通過與式Ⅶ化合物，例如HN(R5)2,HN(R5)(CH2)nOH,HN(R5)S(O)2-苯基，HN(R5)S(O)2-低級烷基，HN=CH-N(R5)2,HN(R5)C(O)R5或如下的環(huán)狀叔胺 反應(yīng)而取代。
其中各取代基定義如上。
如果該反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，適當(dāng)?shù)娜軇┦羌妆剑琓HF或EtOAc。該反應(yīng)在溫度約60-100℃下進(jìn)行。優(yōu)選的溫度是100℃。
然后將式Ⅹ-1和Ⅺ-1或Ⅵ化合物用氧化劑如Mn(OAc)3,Cu(OAc)2，碘，溴，N-溴琥珀酰亞胺，Pd/C,Pt/C,DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)，鄰-氯醌，H2O2-脲，Na2CO3-H2O2，MnO2，KMnO4，RuCl2(PPh3)3硝酸Cer(Ⅳ)銨，HNO3或S用常規(guī)方法氧化得到下式Ⅻ和Ⅷ化合物 其中各取代基的定義如上。
優(yōu)選的氧化劑是Mn(OAc)3,Cu(OAc)2，碘，DDQ，鄰-氯醌，MnO2或KMnO4。氧化以常規(guī)方法在溫度介于-100℃至40℃之間，優(yōu)選在-60℃至40℃之間進(jìn)行。
由R4取代基團(tuán)R(鹵素)可以在到目前為止的反應(yīng)的任何步驟進(jìn)行。
然后使式Ⅷ化合物與下式化合物 其中R2和R2’彼此獨(dú)立地是氫，鹵素，低級烷氧基，三氟甲基或氰基，R是鹵素，優(yōu)選氯或溴，及R3和R3’彼此獨(dú)立地是氫，低級烷基或一起形成環(huán)烷基，在溶劑，如THF中和在雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀的存在下反應(yīng)得到下式Ⅰ化合物 其中X是-CON(R5)-，其它取代基定義如上。
已經(jīng)如上所述制備的優(yōu)選化合物是N-(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙酰胺。
對于其中X是-N(R5)C(O)-的式Ⅰ化合物的制備，將式Ⅷ化合物在CH3SO3H或AcOH和H2SO4的存在下及約100℃轉(zhuǎn)化為下式化合物 然后用氧化劑如次鹵酸鹽，N-鹵代琥珀酰亞胺或高價(jià)碘苯，例如次氯酸鈉，N-溴代琥珀酰亞胺或碘苯二乙酸鹽在堿，如NaOH或CH3ONa的存在下經(jīng)過Hofmann重排引入氨基取代基得到下式化合物 或下式相應(yīng)的氨基甲酸甲酯 該反應(yīng)在水或有機(jī)溶劑如醇，二氯甲烷，THF或二噁烷中及溫度約-10℃至40℃進(jìn)行來制備式ⅩⅤ化合物，在溫度約20至80℃進(jìn)行來制備式ⅩⅣ化合物。
將式ⅩⅣ化合物用原甲酸烷基酯和催化量的酸，例如HC(OCH3)3和三氟乙酸處理，接著用LiAlH4,NaBH4,BH3-THF或Red-Al，優(yōu)選BH3-THF或LiAlH4還原進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為其中R5是甲基的下式化合物 將式ⅩⅤ化合物用LiAlH4，優(yōu)選Red-Al還原進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式ⅩⅥ化合物。
制備式Ⅰ化合物的最后一步是式ⅩⅥ化合物與下式化合物 在堿，例如叔胺存在下，溫度約0-50℃反應(yīng)得到下式化合物 其中X是-X(R5)C(O)-及其它取代基定義如上。
在上述方法中獲得的優(yōu)選化合物是2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺。
下列實(shí)施例將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
實(shí)施例1N-(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基煙酰胺a)氯-N-甲基-煙酰胺向63.0g(0.40mol)6-氯煙酸和37.7ml(0.52mol)亞硫酰氯的混合物中加入340ml甲苯和0.92ml(12.0mmol)DMF。將棕色懸浮液加熱至95℃并在95℃攪拌1.5小時(shí)。然后除去溶劑并將剩余物用340ml CH2Cl2處理。將該溶液冷卻至2℃并用81.0g(1.2mol)甲胺鹽酸鹽處理。在-2℃至-6℃及75分鐘內(nèi)向如此形成的棕色懸浮液中滴加167.5ml(1.2mol)NEt3(該反應(yīng)進(jìn)行30分鐘后完成)。將該反應(yīng)混合物倒入400ml鹽水和100ml飽和碳酸鈉水溶液并萃取。水相用總量2.4L CH2Cl2萃取。有機(jī)相用400ml飽和碳酸鈉和400ml鹽水洗滌，合并，用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑得到67.5g(98.9％)產(chǎn)物，為棕色晶體，m.p.147.5-148.0℃。
MS(EI):m/e=172(13),171(18),170([M]37),169(47),142(34),140(100),135(67),112(43)。
b)(RS)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-4,5-二氫-吡啶-3-羧酸甲基酰胺將3.0(17.6mmol)6-氯-N-甲基-煙酰胺的42.0ml THF溶液在4℃和15分鐘內(nèi)滴加43.8ml(43.8mmol)鄰-甲苯基氯化鎂溶液(1M的THF溶液)處理。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，冷卻至0℃并通過滴加50ml 5％NH4Cl水溶液進(jìn)行處理。分離水相并用甲苯萃取兩次然后用5％NH4Cl水溶液洗滌有機(jī)相兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并過濾。用9.8ml(88.3mmol)1-甲基哌嗪處理濾液并在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。用40ml 5％NH4Cl水溶液處理反應(yīng)混合物并用NaOH(28％)調(diào)節(jié)pH至10。分離水相并用CH2Cl2萃取然后用鹽水洗滌有機(jī)相兩次。用硫酸鈉干燥并過濾合并的有機(jī)相。減壓除去溶劑得到5.4g(94.6％)產(chǎn)物，為淡黃色晶體，m.p.137.0-138.0℃。
MS(ISP):m/e=328(24),327([M+H+]100),270(12)。
c)N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙酰胺將1.5g(4.6mmol)(RS)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-4,5-二氫-吡啶-3-羧酸甲基酰胺的15ml CHCl3溶液用2.3g(23.0mmol)MnO2處理。將黑色懸浮液加熱至65℃，在65℃攪拌3小時(shí)并再用2.3g(23.0mmol)MnO2處理，攪拌3小時(shí)并再加入0.9g(9.2mmol)MnO2。將該反應(yīng)混合物在65℃攪拌10.5小時(shí)，用0.9g(9.2mmol)MnO2處理，在65℃攪拌1小時(shí)并冷卻至室溫。過濾MnO2后減壓除去溶劑并將剩余物用硅膠色譜純化(CHCl3:MeOH)得到1.24g(83.2％)產(chǎn)物，為淺褐色泡沫。
MS(ISP):m/e=326(18),325([M+H+]100),268(31)。
d)6-氯-N-甲基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺將1.5g(8.8mmol)6-氯-N-甲基煙酰胺的18ml THF溶液在4℃和15分鐘內(nèi)加到21.9ml(21.9mmol)鄰-甲苯基氯化鎂的1M THF溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，冷卻至4℃并在大約10分鐘內(nèi)滴加30.0ml 5％NH4Cl水溶液處理。分離水相并用THF萃取兩次，然后用5％NH4Cl水溶液洗滌有機(jī)相兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相然后在室溫和10小時(shí)內(nèi)將0.9g(5.7mmol)KMnO4分成4份進(jìn)行處理。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，過濾并除去溶劑。用硅膠色譜(CHCl3)純化剩余物得到1.8g(78.9％)產(chǎn)物，為黃色油狀物。
MS(EI):m/e=260([M]12),245(17),230(100),194(18),166(32),139(27)。
e)N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙酰胺將3.2g(12.2mmol)6-氯-N-甲基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺的6.7ml(60.3mmol)1-甲基哌嗪溶液在100℃攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用10ml 0.1N NaOH處理并萃取。分離水相并用THF萃取兩次然后用鹽水洗滌有機(jī)相兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，減壓除去溶劑然后用硅膠色譜(CH2Cl2∶MeOH=99∶1)純化得到3.3g(83.7％)產(chǎn)物，為淺褐色泡沫。
MS(EI):m/e=324([M]10),268(12),254(100)。
f)N-(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙酰胺向2.5g(7.7mmol)N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙酰胺的51ml THF溶液中在4℃和30分鐘內(nèi)滴加10.2ml(10.2mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀(1M的THF)中。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘然后在4℃和30分鐘滴加1.46ml(7.7mmol)3,5-雙-三氟甲基-芐基溴處理。將反應(yīng)混合物在4℃攪拌1.5小時(shí)，用31ml水處理并萃取。分離水相并用2N NaOH調(diào)節(jié)pH為12，然后用30ml乙酸乙酯萃取。分離水相，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，減壓除去溶劑并用硅膠色譜(CH2Cl2∶MeOH=99∶1)純化剩余物得到3.6g(84.1％)產(chǎn)物，為淺褐色泡沫。
MS(ISP):m/e=552(47),551([M+H+]100)。
實(shí)施例2甲基-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-胺a)6-氯-4-鄰-甲苯基-煙酸將13.0g(82.5mMol)6-氯-煙酸的65ml THF溶液冷卻至0℃并在大約45分鐘內(nèi)加入206.3ml(206.3mMol)鄰-甲苯基氯化鎂溶液(1M的THF)。將所得溶液在0℃再攪拌3小時(shí)及在室溫?cái)嚢柽^夜。冷卻至-60℃加入103.8ml(1.8Mol)乙酸，然后加入35ml THF和44.24g(165mMol)乙酸錳(Ⅲ)二水合物。在-60℃30分鐘及室溫1小時(shí)后，過濾反應(yīng)混合物并減壓除去THF。將剩余物分配在水和二氯甲烷之間并萃取。在硅膠上過濾粗產(chǎn)物(洗脫劑乙酸乙酯/甲苯/甲酸20∶75∶5)然后分配在200ml半飽和的碳酸鈉水溶液和100ml二氯甲烷之間。用50ml半飽和碳酸鈉水溶液洗滌有機(jī)相。用25ml HCl 25％酸化合并的水相并用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸鈉)有機(jī)萃取液并減壓濃縮得到10.4g(51％)6-氯-4-鄰-甲苯基-煙酸，為黃色泡沫。
MS(ISN):246(M-H,100),202(M-CO2H,85),166(36)。
b)6-氯-4-鄰-甲苯基-煙酰胺向8.0g(32.3mMol)6-氯-4-鄰-甲苯基-煙酸的48.0ml THF的溶液中加入3.1ml(42.0mMol)亞硫酰氯和143μl(1.8mMol)DMF。在50℃反應(yīng)2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入冷卻至0℃的96ml水和72.5ml 25％氫氧化銨水溶液。在0℃30分鐘后，減壓除去THF并用乙酸乙酯萃取水相。除去溶劑得到7.8g(98％)6-氯-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，為淺褐色結(jié)晶泡沫體。
MS(ISP):247(M+H+,100)。
c)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙酰胺將1.0g(4.05mMol)6-氯-4-鄰-甲苯基-煙酰胺于9.0ml 1-甲基-哌嗪中的混合物加熱至100℃反應(yīng)2小時(shí)。在高真空除去過量的N-甲基-哌嗪并在硅膠上過濾剩余物(洗脫劑二氯甲烷)得到1.2g(95％)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，為淡黃色晶體泡沫。
MS(ISP):311(M+H+,100),254(62)。
d)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基胺將0.2g(0.6m Mol)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙酰胺的1.0ml甲醇溶液加到103mg(2.6mMol)氫氧化鈉的1.47ml(3.2mMol)NaOCl(13％)溶液中并在70℃加熱2小時(shí)。除去甲醇后，用乙酸乙酯萃取水相。干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)萃取物，減壓濃縮并在硅膠上過濾剩余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇4∶1)得到100mg(70％)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基胺，為棕色樹脂狀物。
MS(ISP):283(M+H+,100),226(42)。
e)[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-氨基甲酸甲酯將2.15ml(11.6mMol)甲醇鈉的甲醇溶液在30分鐘內(nèi)加到冷卻至-5℃的0.85g(4.6mMol)N-溴代琥珀酰亞胺的5.0ml二氯甲烷懸浮液中。將反應(yīng)混合物在-5℃攪拌16小時(shí)。在該溫度，在20分鐘內(nèi)加入1.0g(3.1mMol)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙酰胺的5.0ml甲醇溶液并攪拌5小時(shí)。加入7.1ml(7.1mMol)1N HCl水溶液和20ml二氯甲烷。分離各相并用去離子水洗滌有機(jī)相。用二氯甲烷萃取水相，用1N NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH為8并再用二氯甲烷萃取。合并后來的有機(jī)萃取液，干燥(硫酸鈉)并濃縮得到1.08g(定量)[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-氨基甲酸甲酯，為灰色泡沫。
MS(ISP):341(M+H+,100),284(35)。
f)甲基-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-胺將0.5g(1.4mMol)[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-氨基甲酸甲酯的3.0ml二氯甲烷溶液在10分鐘內(nèi)加到1.98ml(6.9mMol)Red-Al(70％于甲苯中)和2.5ml甲苯溶液中(放熱，用水浴冷卻以避免溫度超過50℃)。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌2小時(shí)，冷卻至0℃，并在15分鐘內(nèi)小心加入4ml 1N NaOH水溶液(放熱)，接著加入20ml乙酸乙酯。分離各相并用乙酸乙酯萃取水相。用去離子水和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，干燥(硫酸鈉)并減壓濃縮得到0.37g(89％)甲基-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-胺，為橙色樹脂狀物質(zhì)。
MS(ISP):297(M+H+,100)。
另一種方法將35g(124mMol)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基-胺溶解在273ml原甲酸三甲酯中并加入8滴三氟乙酸。將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)然后減壓濃縮，然后在高真空下干燥。將剩余物溶解在100ml四氫呋喃中并在0℃滴加到9.4g(248mMol)氫化鋁鋰的300ml四氫呋喃懸浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，再冷卻至0℃并通過小心加入28％HCl水溶液調(diào)節(jié)pH至1.5分鐘后，通過加入28％NaOH水溶液將pH升至10，在Hylfo上過濾反應(yīng)混合物并減壓濃縮。將剩余物進(jìn)行色譜分離(洗脫劑二氯甲烷/甲醇9∶1)得到23.6g(64％)甲基-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-胺，為棕色油狀物。
MS(ISP):297(M+H+,100)。
實(shí)施例3N-芐基-6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺a)N-芐基-6-氯-煙酰胺將3.5ml(47.6mMol)亞硫酰氯和50μlDMF加到5.0g(31.7mMol)6-氯-煙酸的50ml甲苯懸浮液中并將反應(yīng)混合物在80℃加熱2小時(shí)。減壓除去溶劑和過量的亞硫酰氯并將剩余物溶解在50ml二氯甲烷中。冷卻至0℃后，在20分鐘內(nèi)加入10.4ml(95.mMol)芐基胺，在室溫再攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入50ml飽和碳酸氫鈉水溶液中。用二氯甲烷萃取，接著從乙酸乙酯/正己烷2∶1中結(jié)晶得到6.13g(78％)N-芐基-6-氯-煙酰胺，為淡棕色晶體，m.p.=113-114℃。
MS(EI):246(M+,100),211(M+-Cl,19),140(M+-NHBn,64)。
b)N-芐基-6-氯-4-鄰-甲苯基-煙酰胺將0.5g(2.0mMol)N-芐基-6-氯-煙酰胺的5.0ml THF溶液在25分鐘內(nèi)加到冷卻至0℃的10.1ml(10.1mMol)鄰-甲苯基氯化鎂溶液(1M的THF溶液)中。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物再冷卻至0℃并在15分鐘內(nèi)加入4.0ml乙酸接著加入1.1g(4.1mMol)三乙酸錳二水合物。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，過濾反應(yīng)混合物并將濾液倒入20ml去離子水中。分批加入碳酸氫鈉至pH為7并分離各相。用二氯甲烷萃取水相。用水洗滌合并的有機(jī)萃取液，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將剩余物用快速色譜法純化(洗脫劑乙酸乙酯/正己烷2∶1)得到0.6g(88％)N-芐基-6-氯-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，為橙色樹脂狀物質(zhì)。
MS(EI):336(M+,49),230(M+-PhNH,100),106(75),91(82)。
c)N-芐基-6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺將5.0g(14.8mMol)N-芐基-6-氯-4-鄰-甲苯基-煙酰胺和25ml嗎啉的混合物加熱至100℃反應(yīng)3.5小時(shí)。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯，水和鹽水萃取處理得到5.7g(100％)N-芐基-6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，為黃色粉末。
MS(ISP):388(M+H+,100)。
實(shí)施例42-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺a)N-叔丁基-6-氯-煙酰胺將25.7ml(349mMol)亞硫酰氯和0.5ml(6.35mMol)DMF加到50.0g(317mMol)6-氯-煙酸的250ml甲苯懸浮液中并將反應(yīng)混合物加熱至80℃反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至10℃后，在40分鐘內(nèi)加入100.5ml(952mMol)叔丁胺并在相同溫度繼續(xù)攪拌30分鐘。加入250ml 2N氫氧化鈉水溶液并將該混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。用300ml水稀釋并用乙酸乙酯萃取得到63.3g(94％)N-叔丁基-6-氯-煙酰胺，為淺褐色粉末，m.p.=108-110℃。
MS(ISP):235(M+Na+,36),213(M+H+,100),157(M-C4H8,25)。
b)N-叔丁基-6-氯-4-鄰-甲苯基-煙酰胺將92ml(92mMol)鄰-甲苯基氯化鎂溶液(1M于THF中)在15分鐘內(nèi)加到冷卻至0℃的5.0g(23mMol)N-叔丁基-6-氯-煙酰胺的25mlTHF溶液中。將反應(yīng)混合物在30℃攪拌18小時(shí)并再冷卻至0℃。在30分鐘內(nèi)加入5.6ml(138mMol)甲醇，繼續(xù)攪拌10分鐘并加入6.3g(27mMol)2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。室溫1小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物至50g，加熱至50℃并加入100ml叔丁基-甲基醚。將所得懸浮液回流30分鐘，冷卻至室溫，1小時(shí)后，過濾。濃縮濾液并在高真空下干燥得到6.3g(90％)N-叔丁基-6-氯-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，為橙色泡沫。
MS(ISP):303(M+H+,100),247(M-C4H8,10)。
另一種方法在2-4℃和30分鐘內(nèi)向N-叔丁基-6-氯-煙酰胺(10.0g,47.0mmol)的THF(50ml)溶液中滴加鄰-甲苯基氯化鎂溶液(1.0M的THF溶液，190ml,188.10mmol,4.0當(dāng)量)將所得懸浮液溫?zé)嶂?0℃18小時(shí)。將所得棕色溶液冷卻至0-4℃并在20分鐘內(nèi)滴加MeOH(11.43ml,282.10mmol,6當(dāng)量)接著加入鄰-氯醌(15.34g,61.13mmol,1.3當(dāng)量)。將深綠色溶液在22℃攪拌1小時(shí)，然后濃縮得到71.71g藍(lán)色泡沫。將其溶解在MeOH(200ml)和水(75ml)中，攪拌30分鐘并用Speedex過濾，濃縮濾液，懸浮在TBME和1N NaOH中，攪拌12小時(shí)并再用Speedex過濾。用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌有機(jī)相，硫酸鎂干燥并濃縮得到13.57g棕色固體，將其從庚烷(100ml)中重結(jié)晶得到6.94g產(chǎn)物(用hplc定量純度為93％)，為黃色固體，m.p.120℃。
IR(NJL):3305m(NH),1637s(C=0)；MS(EI):303([M+H]+)；1HNMR(DMSO):1.06(s,9H),2.10(s,3H),7.18-7.32(m,4H),7.45(s,1H),7.61(bs,1H),8.46(s,1H)。
將從上述重結(jié)晶得到的剩余物連續(xù)用TBME萃取16小時(shí)并合并母液，濃縮并從庚烷中重結(jié)晶3次進(jìn)一步得到0.71g產(chǎn)物(用hplc定量純度為91％)?？偖a(chǎn)率54％。
c)N-叔丁基-6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺將6.0g(19mMol)N-叔丁基-6-氯-4-鄰-甲苯基-煙酰胺和12ml(138mMol)嗎啉在100℃加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯、水和鹽水進(jìn)行萃取后處理得到6.3g(91％)N-叔丁基-6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，為棕色晶體泡沫。
MS(ISP):376(M+Na+,8),354(M+H+,100)。
另一種方法將92ml(92mMol)鄰-甲苯基氯化鎂溶液(1M在THF中)在15分鐘內(nèi)加到冷卻至0℃的5.0g(23mMol)N-叔丁基-6-氯-煙酰胺的25mlTHF溶液中。將反應(yīng)混合物在30℃攪拌18小時(shí)并再冷卻至0℃。在30分鐘內(nèi)加入5.6ml(138mMol)甲醇，繼續(xù)攪拌10分鐘并加入6.2g(25mMol)鄰-氯醌。室溫30分鐘后，減壓濃縮綠色溶液得到綠-黑色泡沫。將該剩余物懸浮在48.8ml嗎啉中并在100℃攪拌30分鐘。冷卻至50℃后，加入100ml叔丁基-甲基醚并將懸浮液進(jìn)一步冷卻至室溫。室溫30分鐘后，過濾，用叔丁基-甲基醚洗滌沉淀并將濾液倒入50ml 1N NaOH水溶液中。分離各相并用叔丁基-甲基醚萃取水相。用去離子水和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，干燥(硫酸鈉)并減壓濃縮得到6.2g(75％)N-叔丁基-6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，為棕色樹脂狀物質(zhì)。
MS(ISP):376(M+Na+,6),354(M+H+,100)。
d)6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺將6.0g(16.5mMol)N-叔丁基-6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺和12ml(185mMol)甲磺酸的混合物在100℃攪拌5小時(shí)，然后倒入冰中。用叔丁基-甲基醚萃取水相，用28％NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH至為10并再用叔丁基-甲基醚萃取。干燥(硫酸鈉)第二次有機(jī)萃取液并濃縮得到4.75g(96％)6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，為淺褐色晶體泡沫。
MS(ISP):320(M+Na+,5),298(M+H+,100)。
另一種方法將0.5g(1.29mMol)N-芐基-6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺溶解在2.5ml甲磺酸和0.25ml硫酸中并繼續(xù)加熱至100℃反應(yīng)1小時(shí)。加入第二份0.25ml硫酸并加熱22小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入75ml飽和碳酸鈉水溶液中，用冰冷卻并用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌合并的有機(jī)相并濃縮。將剩余物用快速色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇95∶5)得到0.15g(39％)6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，為黃色樹脂狀物質(zhì)。
MS(EI):297(M+,73),266(100),252(44),240(72)。
e)(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-氨基甲酸甲酯將9.9ml(53.7mMol)甲醇鈉溶液(5.4M于MeOH中)在15分鐘內(nèi)加到冷卻至-5℃的3.9g(21.5mMol)N-溴代琥珀酰亞胺的22.5ml二氯甲烷溶液中。將乳白色懸浮液在-5℃攪拌18小時(shí)，然后在相同溫度下及15分鐘內(nèi)加入4.5g(14mMol)6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺的22.5ml二氯甲烷溶液。在-5℃反應(yīng)5小時(shí)后，加入33ml(33mMol)1N HCl水溶液，分離各相，用水洗滌有機(jī)相并用二氯甲烷萃取水相。干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)相并蒸發(fā)。將剩余物在乙酸乙酯/庚烷1∶1中用堿性Alox(1∶1重量)于室溫處理30分鐘。過濾并除去溶劑后，將剩余物在0℃從二-異丙基醚/正庚烷1∶2.中結(jié)晶得到3.4g(72.5％)(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-氨基甲酸甲酯，為黃色粉末。
MS(ISP):320(M+Na+,3),328(M+H+,100),296(M-MeO,13)。
另一種方法MS(ISP):359(M+Na+,4),328(M+H+,100),296(M-MeO,13)。
f)甲基-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-胺將3.0g(9.1mMol)(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-氨基甲酸甲酯于15ml甲苯中的溶液在室溫和15分鐘內(nèi)加到13ml(46mMol)Red-Al(70％于甲苯中)的15ml甲苯溶液中。在50℃2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并在10分鐘內(nèi)加入25.5ml 1NNaOH水溶液(劇烈放熱)。分離各相并用甲苯萃取水相。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將剩余物在-10℃從正庚烷中結(jié)晶得到2.3g(88％)甲基-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-胺，為淺褐色粉末，m.p.=73.5-76℃。
MS(ISP):284(M+H+,100)。
g)2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺將11.8g(36.9mMol)2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯和50ml二氯甲烷的溶液在15分鐘內(nèi)和0℃滴加到10.0g(34.5mMol)甲基-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-胺和8.30ml(48mMol)N-乙基-二異丙基胺于70ml二氯甲烷的溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌3.0小時(shí)，倒入80ml去離子水中并在室溫再攪拌30分鐘。分相并用二氯甲烷萃取水相。用去離子水、2％氫氧化鈉水溶液和5％碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)萃取相，干燥(硫酸鈉)并減壓濃縮。將剩余物在-20℃從乙醇中結(jié)晶得到16.25g(81％)2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，為白色粉末。m.p.=128.8-129.9℃。濃縮母液，得到4.4g慢慢結(jié)晶的橙色油，其可進(jìn)一步純化。
MS(ISP):588(M+Na+,9),566(M+H+,100)。
實(shí)施例56-氯-N,N-二乙基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺a)6-氯-N,N-二乙基-煙酰胺將0.51ml(6.98mMol)亞硫酰氯和10μlDMF加到1.0g(6.34mMol)6-氯煙酸于5ml四氫呋喃的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在65℃攪拌1.5小時(shí)，冷卻至0℃并在40分鐘內(nèi)加入1.98ml(19.0mMol)二乙胺。將所得懸浮液在室溫?cái)嚢?小時(shí)及在60℃攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后，加入5.0ml 2N NaOH水溶液并繼續(xù)攪拌30分鐘。用25ml去離子水和20ml乙酸乙酯稀釋體系。分相并用乙酸乙酯進(jìn)一步萃取水相。用1N氫氧化鈉水溶液和半飽和的氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)得到0.68g(50％)6-氯-N,N-二乙基-煙酰胺，為黃色油狀物。
MS(ISP):425(2M+H+,82),230(M+NH4+,62),213(M+H+,100)。
b)6-氯-N,N-二乙基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺將7.62ml(7.62mMol)鄰-甲苯基氯化鎂溶液(1M于THF中)在15分鐘內(nèi)加到冷卻至0℃的0.60g(2.54mMol)6-氯-N,N-二乙基-煙酰胺于3.0ml THF的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后再冷卻至0℃并加入0.41ml甲醇(10.1mMol)接著加入692mg2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(3.1mMol)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物并在50℃加入50ml叔丁基-甲基醚。過濾所得懸浮液，濃縮濾液并用快速色譜純化剩余物(洗脫劑乙酸乙酯/正庚烷1∶1)得到0.67g(86％)6-氯-N,N-二乙基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，為黃色油狀物。
MS(EI):301(M-H,10),267(M-Cl,6),230(M-Et2N,100)；166(31)。
實(shí)施例6N-叔丁基-6-甲基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺a)N-叔丁基-6-甲基-煙酰胺將3.5ml(40mMol)草酰氯和57.4μl(0.74mMol)DMF加到5.0g(36.5mMol)6-甲基-煙酸于25ml甲苯的懸浮液中。將體系在加熱至40℃1小時(shí)。用20ml甲苯稀釋并冷卻至0℃。慢慢加入11.5ml(109mMol)叔丁胺。室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入25ml 2N NaOH水溶液并繼續(xù)攪拌30分鐘。分相并用甲苯萃取水相。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(硫酸鈉)并濃縮。用快速色譜純化剩余物(洗脫劑乙酸乙酯/正庚烷1∶1)得到5.4g(77％)N-叔丁基-6-甲基-煙酰胺，為淺褐色固體，m.p.=103.5-104.8℃。
MS(EI):192(M+,22),177(M+-CH3,27),120(M+-NHtBu,100)。
b)N-叔丁基-6-甲基-6-鄰-甲苯基-煙酰胺將38.9ml(38.9mMol)鄰-甲苯基氯化鎂溶液(1M于THF中)在15分鐘內(nèi)加到冷卻至0℃的2.5g(10.1mMol)N-叔丁基-6-甲基-煙酰胺于12.5ml THF的溶液中。將所得懸浮液在室溫?cái)嚢柽^夜，然后在50℃攪拌1小時(shí)。冷卻至0℃后，在30分鐘內(nèi)加入2.1ml(51.9mMol)甲醇(放熱!)，10分鐘后加入3.5g(15.6mMol)2,3-二氯-5,6-二氰基-苯醌。室溫1小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物形成可攪拌的油狀物，加熱至50℃并加入100ml叔丁基-甲基醚。將懸浮液回流攪拌30分鐘，室溫1小時(shí)，之后過濾。蒸發(fā)濾液并將剩余物用快速色譜純化(50g SiO2，洗脫劑AcOEt/正庚烷2∶1)得到3.1g(84.5％)N-叔丁基-6-甲基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，為淡棕色樹脂狀固體。
MS(EI):282(M+,11),210(M+-NHtBu,100)。
實(shí)施例7N-叔丁基-6-氯-4-(丙-2-基)-煙酰胺將7.0ml(14.1mMol)異丙基氯化鎂溶液(1M于THF中)在5分鐘內(nèi)加到冷卻至0℃的1.0g(4.7mMol)叔丁基-6-氯-煙酰胺于5.0ml THF的溶液中并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。冷卻至0℃后，在10分鐘內(nèi)加入1.14ml(28.2mMol)甲醇，15分鐘后接著加入1.17g(5.2mMol)2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。室溫?cái)嚢?0分鐘后，減壓濃縮紅棕色溶液至約10g，加熱至50℃并加入20ml叔丁基-甲基醚。將所得懸浮液在55℃攪拌1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)并過濾。減壓濃縮濾液并溶解在9ml正己烷/乙酸乙酯4∶1中得到0.67g(56％)N-叔丁基-6-氯-4-(丙-2-基)-煙酰胺，為米色粉末，m.p.=130-140℃(分解)。
MS(EI):254(M+,51),198(M+-C4H8,38),182(M+-NHtBu,100)。
實(shí)施例8N-叔丁基-6-氯-4-對-氟-苯基-煙酰胺將14.1ml(14.1mMol)4-氟-苯基氯化鎂溶液(1M于THF中)在10分鐘內(nèi)加到冷卻至0℃的1.0g(4.7mMol)N-叔丁基-6-氯-煙酰胺于5.0ml THF的溶液中并將反應(yīng)混合物在35℃攪拌18小時(shí)，在20分鐘內(nèi)加入1.14ml(28.2mMol)甲醇，15分鐘后接著加入1.17g(5.2mMol)2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。室溫30分鐘后，減壓濃縮棕色溶液至約10g，加熱至50℃并加入20ml叔丁基-甲基醚。將所得懸浮液在55℃攪拌1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)并過濾。減壓濃縮濾液并溶解在5ml正己烷/乙酸乙酯4∶1中得到0.69g(48％)N-叔丁基-6-氯-4-對-氟-苯基-煙酰胺，為淡棕色粉末，m.p.=168-173℃。
MS(ISP):307(M+H+,100)。
權(quán)利要求
1．一種生產(chǎn)下面式Ⅰ化合物及其可藥用酸加成鹽的方法 其中R1是可任選被低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基取代的低級烷基或芳基；R2和R2’各自獨(dú)立地是氫、鹵素、三氟甲基、低級烷氧基或氰基；或R2和R2’可以一起是-CH=CH-CH=CH-，其可任選被低級烷基或低級烷氧基取代；R3/R3’各自獨(dú)立地是氫、低級烷基或與連接它們的碳原子一起形成環(huán)烷基；R4是氫、低級烷基、-N(R5)2、-N(R5)(CH2)nOH、-N(R5)S(O)2-苯基、-N(R5)S(O)2-低級烷基、-N=CH-N(R5)2、-N(R5)C(O)R5或環(huán)狀叔胺基團(tuán) R5是各自獨(dú)立地是氫、低級烷基、或芐基，其可任選被低級烷基取代；R6是氫、羥基、低級烷基、-(CH2)nCOO-低級烷基、-N(R5)CO-低級烷基、羥基-低級烷基、氰基，-(CH2)nO(CH2)nOH,-CHO，或5-或6元雜環(huán)基，其可任選經(jīng)由亞烷基連接，X是-C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；n是0-4；該方法包括1a)使下式Ⅳ-1化合物 其中A表示R或R4，以及R是鹵素，和R4和R5定義如上，R5’與R5定義相同，R5和R5’可以彼此獨(dú)立，與下式Ⅴ化合物反應(yīng)R1Mghal Ⅴ其中R1如上定義，得到下式Ⅹ-1和Ⅺ-1化合物的混合物 其中取代基定義如上，或者1a’)使其中A是R的式Ⅳ-1化合物與式Ⅴ化合物和下式Ⅶ化合物在一步中反應(yīng)HR4Ⅶ其中R4定義如上，得到下式Ⅵ化合物 其中R1,R4,R5和R5’定義如上，和1b)將在步驟1a)或1a’)中獲得的式Ⅹ-1、Ⅺ-1或Ⅵ的化合物用氧化劑氧化得到下式Ⅻ或Ⅷ化合物 其中R,R1,R4,R5和R5’定義如上，和1b’)如果需要，使式Ⅻ化合物與式Ⅶ化合物反應(yīng)得到式Ⅷ化合物，和1c)使式Ⅷ化合物與下式Ⅸ化合物反應(yīng) 其中R3,R2和R2’定義如上，R是鹵素，得到下式Ⅰ化合物 其中X是-CON(R5)-，或2d)將式Ⅷ化合物轉(zhuǎn)化為下式ⅫⅠ化合物 其中R1和R4定義如上，和2e)使式ⅩⅢ化合物反應(yīng)得到下式ⅩⅣ或ⅩⅤ化合物 其中各取代基定義如上，和2f)將式ⅩⅣ和ⅩⅤ化合物轉(zhuǎn)化為下式ⅩⅥ化合物 其中R5是甲基，和2g)使式ⅩⅥ化合物與下式ⅩⅦ化合物反應(yīng) 得到下式Ⅰ化合物 其中X是-N(R5)C(O)-并且其它取代基定義如上。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，該方法包括1a)使下式Ⅳ-1化合物 其中A表示基團(tuán)R或R4，以及R是鹵素，并且R4、R5和R5’定義如上，與下式Ⅴ化合物反應(yīng)R1Mghal Ⅴ其中R1如上定義，得到下式Ⅹ-1和Ⅺ-1化合物的混合物 其中各取代基定義如上，或者1a')使其中A是R的式Ⅳ-1化合物與式Ⅴ化合物及下式Ⅶ化合物反應(yīng)HR4Ⅶ其中R4定義如上，得到下式Ⅵ化合物 其中R1,R4,R5和R5’定義如上。
3．根據(jù)權(quán)利要求1、步驟1a)和權(quán)利要求2的方法，其中所述溶劑是THF。
4．根據(jù)權(quán)利要求1、步驟1b)的方法，其中所述氧化劑選自Mn(OAc)3、Cu(OAc)2、碘、溴、N-溴代琥珀酰亞胺、Pd/C、Pt/C、DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)、鄰-氯醌、H2O2-脲、Na2CO3-H2O2、MnO2、KMnO4、RuCl2(PPh3)3硝酸Cer(Ⅳ)銨、HNO3或S。
5．根據(jù)權(quán)利要求1、步驟1c)的方法，其中反應(yīng)在THF中和雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀存在下進(jìn)行。
6．根據(jù)權(quán)利要求1、步驟1c的方法，其中獲得N-(3,5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙酰胺。
7．根據(jù)權(quán)利要求1、步驟2d)的方法，其中反應(yīng)在硫酸和AcOH或甲磺酸的存在下進(jìn)行。
8．根據(jù)權(quán)利要求1、步驟2e)的方法，其中氨基取代基經(jīng)由Hofmann重排引入。
9．根據(jù)權(quán)利要求1、步驟2f)的方法，其中以式ⅩⅣ化合物為起始原料制備式ⅩⅥ化合物，其中該反應(yīng)采用原甲酸烷基酯和催化量的酸以及還原劑進(jìn)行。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述原甲酸烷基酯是HC(OCH3)3以及所述酸是三氟乙酸。
11．根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述還原劑是LiAlH4、NaBH4、BH3-THF或Red-Al。
12．根據(jù)權(quán)利要求1、步驟2f)的方法，其中以式ⅩⅤ化合物為起始原料制備式ⅩⅥ化合物，其中該還原反應(yīng)采用LiAlH4或Red-Al進(jìn)行。
13．根據(jù)權(quán)利要求1、步驟2g)的方法，其中該反應(yīng)在叔胺存在下進(jìn)行。
14．根據(jù)權(quán)利要求1、步驟2g)的方法，其中獲得的化合物是2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及以下通式化合物的制備方法其中各取代基定義如說明書和權(quán)利要求1中所述,該方法無需活化吡啶環(huán)而直接在吡啶環(huán)4－位上經(jīng)過1,4－加成引入取代基R
文檔編號C07D213/76GK1297887SQ0012838
公開日2001年6月6日 申請日期2000年11月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月29日
發(fā)明者H·希爾博特, F·霍夫曼－艾默瑞, G·瑞姆勒, M·羅杰斯-埃文斯, H·W·斯塔爾, P·沃得梅爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司