專利名稱：治療血膽甾醇過(guò)多的甾族苷類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甾類糖苷以及應(yīng)用它們的方法，特別是作為血膽甾醇過(guò)多治療劑和抗動(dòng)脈粥樣硬化劑在哺乳動(dòng)物中的應(yīng)用。
已知的許多具有降低血膽甾醇作用的產(chǎn)物是交聯(lián)的合成聚合物如聚苯乙烯。例如，交聯(lián)的、水不溶的膽汁酸結(jié)合的聚苯乙烯為基礎(chǔ)的樹(shù)脂如Cholestyramine
劑具有砂礫的口感，因此適口性不好。此外，這些樹(shù)脂小球在體內(nèi)一般效果低。因此這些物質(zhì)有效的降低血膽甾醇的劑量過(guò)大，每天通常需服用14-24克配制的產(chǎn)物。具有降低血膽甾醇作用的其他已知的聚合物包括如歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?212145中所述的天然產(chǎn)物脫乙酰殼多糖和脫乙酰殼多糖衍生物。但是，它們有效的降低血膽甾醇的劑量也是高的。
其他的控制血膽甾醇過(guò)多的藥物包括植物提取物如“首蓿皂角苷”。但是，這些植物提取物具有變化的成分并含有顯著量的非有用的化學(xué)物質(zhì)。由于成分的改變，因此很難確定標(biāo)準(zhǔn)的劑量或預(yù)計(jì)存在的雜質(zhì)。所以這些提取物不太適合用于人。此外，純化這些提取物是昂貴的。由于另外一些合成產(chǎn)生的純“衍生的皂角苷配基”化合物，如由螺甾烷、螺甾烯或衍生的甾醇類化合物按重量計(jì)抑制膽甾醇吸收比首蓿提取物更有效，因此可以按合理大小的劑量服用。因?yàn)樯鲜鑫镔|(zhì)的化學(xué)成分是已知的，并且它們可以高純度進(jìn)行合成，所以它們適合用于任何溫血?jiǎng)游铮ㄈ恕?br>
然而，除非服用大劑量，否則純的皂角苷配基類藥物不能顯著地抑制膽甾醇的吸收。只有當(dāng)與其他部分結(jié)合時(shí)皂角苷配基才有所希望的效果。所述皂角苷配基類化合物的實(shí)例有惕告吉寧和薯蕷皂甙配基類化合物，尤其是它們的配糖物。P.K.Kintia，Iu.K.Vasilenko，G.M.Gorianu，V.A.Bobeiko，I.V.Suetina，N.E.Mashchenko(Kim.Pharm.Zh.，1981，15(9)，55)公開(kāi)了3-O-(β-D-吡喃半乳糖基)核柯配基以及它作為降低血膽甾醇藥物的應(yīng)用。美國(guó)專利號(hào)4，602，003和4，602，005公開(kāi)了某些甾族苷，尤其是3-O-(β-D-吡喃葡糖基)惕告吉寧和3-O-(β-D-纖維素二糖基)惕告吉寧以及它們作為控制血膽甾醇過(guò)多的應(yīng)用。如進(jìn)行比較，例如與降膽敏相比，3-O-(β-D-纖維素二糖基)惕告吉寧具有較好的降低血膽甾醇的作用。
此外，下面敘述的某些其他的甾族苷已經(jīng)公開(kāi)，但是這些公開(kāi)的報(bào)道沒(méi)有降低血膽甾醇作用方面的內(nèi)容。Dimoglo，A.S.;Choban I.N.;Bersuker，I.B.;Kintya，P.K.;Balashova，N.N.;在“Structural Features of the Antioxidant and fungicidal Activity of Steroid Glycosides”(Bioorg.Khim，11(3)，408～413，1985)一文中公開(kāi)了巖配基β-D-吡喃半乳糖苷和惕告吉寧β-D-乳糖苷。Schneides，J.J.在“Preparation and Properties of Some New Steroid β-D-Glucopyranosides，β-D-Glucopyranosiduronic Acids，and Derivatives”(Card.Research，17，199～207，1971)一文中公開(kāi)了惕告吉寧β-D-吡喃糖醛酸葡糖苷。Pegel，K.H.Walker，H.在“Sterol Glycoside with Activity as Prostaglandin Synthetase Inhibitor”(美國(guó)專利4，260，603，1981，4，7)一文中公開(kāi)了核柯配基β-D-吡喃葡糖苷。Segal，R.;Shud，F(xiàn).;Milo-Goldzweig，I.在“HemolyticProperties of Synthetic Glycosides”(J.Pharm.Sci.，67(11)，1589～1592，1978)一文中公開(kāi)了惕告吉寧β-D-麥芽糖苷，惕告吉寧β-L-吡喃巖藻糖苷，菝葜配基β-麥芽糖苷和惕告吉寧α-L-鼠李糖苷。Gutsu，E.V.;Kintya，P.K.;Lazurevskii，G.V.在“Steroid Glycosides from the Roots of Capsicum Annuum 11The Structure of the Capsicosides”(Khim.Prir.Soedin.，(2)，242-246，1987)一文中公開(kāi)了惕告吉寧α-D-吡喃阿拉伯聚糖苷和惕告吉寧β-D-吡喃半乳糖苷。Hostettmann，K.;Hostettmann-Kaldas，M.;Nakanishi，K.在“Molluscicidal Saponins from Cornus Florida L.”(Helv.Chim.Acta，61，1990～1995，1978)一文中公開(kāi)了菝葜配基β-D-吡喃半乳糖苷。Yang，C.;Li，K.;Ding，Y.在“Steroidal Saponins from Several Species of Liliiflorae Plants”(Yunnan Zhiwu Yanjiu ZengKan，Suppl.3，13-23，1990)一文中公開(kāi)了(25S)-核柯配基纖維素二糖苷。Seo，S.;Tomita，Y.;Tori，K.;Yoshimura，Y.在“Determination of the Absolute Configuration of a Secondary Hydroxy Group in a Chiral Secondary Alcohol Using Glycosidation Shifts in Carbon-13 NMR Spectroscopy”(J.Am.Chem.Soc.，100(11)，3331～3339，1978)一文中公開(kāi)了菝葜配基β-葡糖苷和菝葜配基α-葡糖基。Lazurevskii，G.V.;Goryanu，G.M.;Kintya，P.K.在“Steroid Glycosides from Asparagus Officinalis”(Dokl.Akad.Nauk.SSSR，231(6)，1479～81，1976)一文中公開(kāi)了薩灑皂草配基β-葡糖苷。
雖然以上所述的降低血膽甾醇化合物在本技術(shù)領(lǐng)域顯示了一定的作用，但是在本技術(shù)領(lǐng)域范圍內(nèi)仍需繼續(xù)研究以便改進(jìn)降低血膽甾醇類藥物。
本發(fā)明涉及甾類糖苷，尤其是螺甾烷基糖苷，它們可用作為降低血膽甾醇藥物和抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥物。本發(fā)明化合物具有下式，
其中(A)
Q4和Q5均為亞甲基;
并且其中R1為β-D-吡喃葡糖基，β-D-吡喃糖醛酸葡糖基，β-D-2-乙酰氨基-2-脫氧-吡喃葡糖基，β-D-吡喃半乳糖基，β-D-吡喃巖藻糖基，β-L-吡喃巖藻糖基，β-D-吡喃木糖基，
β-L-吡喃木糖基，α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，α-L-吡喃阿拉伯聚糖基，α-D-纖維素二糖基，β-D-纖維素二糖基，β-D-乳糖基，β-D-麥芽糖基，β-D-龍膽二糖基，3-O-β-D-吡喃半乳糖基-α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，或β-D-麥芽三糖基;
或者(B)Q1、Q4和Q5均為亞甲基;
并且其中R1為β-D-吡喃葡糖基，β-D-吡喃糖醛酸葡糖基，β-D-2-乙酰氨基-2-脫氧-吡喃葡糖基，β-D-吡喃巖藻糖基，
β-L-吡喃巖藻糖基，β-D-吡喃木糖基，β-L-吡喃木糖基，α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，α-L-吡喃阿拉伯聚糖基，β-D-纖維素二糖基，β-D-乳糖基，β-D-麥芽糖基，β-D-龍膽二糖基，3-O-β-D-吡喃半乳糖基-α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，或β-D-麥芽三糖基;
或者(C)Q1、Q4和Q5均為亞甲基;
Q2為羰基;
C25為R構(gòu)型并且其中R1為β-D-吡喃糖醛酸葡糖基，β-D-2-乙酰氨基-2-脫氧-吡喃葡糖基，β-D-吡喃巖藻糖基，β-L-吡喃巖藻糖基，
β-D-吡喃木糖基，β-L-吡喃木糖基，α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，α-L-吡喃阿拉伯聚糖基，β-D-纖維素二糖基，β-D-乳糖基，β-D-麥芽糖基，β-D-龍膽二糖基，3-O-β-D-吡喃半乳糖基-α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，或β-D-麥芽三糖基;
或者(D)Q1、Q2、Q4和Q5各自為亞甲基;
并且其中R1為β-D-2-乙酰氨基-2-脫氧-吡喃葡糖基，β-D-吡喃巖藻糖基，β-D-吡喃木糖基，β-L-吡喃木糖基，α-L-吡喃阿拉伯聚糖基，β-D-纖維素二糖基，
β-D-龍膽二糖基，3-O-β-D-吡喃半乳糖基-α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，或β-D-麥芽三糖基;
或者(E)Q1、Q2和Q5各自為亞甲基;
C5為α型;
C25為R構(gòu)型;
并且其中R1為β-D-吡喃半乳糖基，α-D-纖維素二糖基，β-D-乳糖基，β-D-麥芽糖基，或β-D-麥芽三糖基;
或者(F)Q1、Q2和Q4各自為亞甲基;
C5為α型C25為R構(gòu)型并且其中R1為β-D-吡喃半乳糖基，α-D-纖維素二糖基，β-D-乳糖基，β-D-麥芽糖基，或β-D-麥芽三糖基;
條件是不包括(3β，5α，25R)-3-[(β-D-纖維素二糖基)氧]螺甾烷。
第一組較好的式ⅠA化合物包括下述化合物，其中Q1為羰基，
，Q4為亞甲基，Q5為亞甲基，C5氫是α型，C25為R構(gòu)型。在上述一組中，特別好的是以下化合物，其中Q1為羰基，R1為β-D-纖維素二糖基，α-D-纖維素二糖基、β-D-吡喃葡糖基、β-D-吡喃半乳糖基、β-D-乳糖基、β-D-麥芽糖基或β-D-麥芽三糖基。在該組中特別好的是以下化合物，其中Q1為
，R1為β-D-纖維素二糖基。本組中其他特別好的是以下化合物，其中Q1為
R1為β-D-纖維素二糖基。
第二組較好的式ⅠA化合物包括下述化合物，其中Q1為亞甲基，Q2為
，Q4為亞甲基，Q5為亞甲基，C5氫為α型，C25為R構(gòu)型。在第二組中特別好的是以下化合物，其中Q2為
，R1為β-D-纖維素二糖基，第三組較好的式ⅠA化合物包括下述化合物，其中Q1為羰基、
，Q3為
Q4為亞甲基，Q5為亞甲基，C5氫為α型，C25為R構(gòu)型。在該組中特別好的是以下化合物，其中Q1為羰基，Q2為羰基，R1為β-D-纖維素二糖基。該組中其他特別好的是以下化合物，其中Q1為羰基，Q2為
，R1為β-D-纖維素二糖基。該組中其他特別好的是以下化合物，其中Q1為羰基，Q2為，R1為β-D-纖維素二糖基。該組中其他特別好的是以下化合物，其中Q1為羰基，Q2為
，R1為β-D-乳糖基。該組中其他特別好的是以下化合物，其中Q1為
，Q2為羰基，R1為β-D-纖維素二糖基。該組中其他特別好的是以下化合物，其中Q1為
，Q2為羰基，R1為β-D-纖維素二糖基。
第四組較好的式ⅠA化合物包括下述化合物，其中Q1為亞甲基，Q2為羰基，Q3為
，Q4為亞甲基，Q5為亞甲基，C5氫為α型，C25為R構(gòu)型。該組中特別好的是以下化合物，其中R1為β-D-乳糖基或β-D-纖維素二糖基。
第五組較好的式ⅠA化合物包括下述化合物，其中Q1和Q2各自為亞甲基，Q3為
，Q4和Q5各自為亞甲基，C25為R構(gòu)型。該組中特別好的是以下化合物，其中C5氫為α型，R1為β-D-龍膽二糖基。該組中其他特別好的是以下化合物，其中C5氫為β型，R1為β-D-纖維素二糖基。
第六組較好的式ⅠA化合物包括下述化合物，其中Q1、Q2和Q5各自為亞甲基，Q3為
，Q4為羰基，C5氫為α型，C25為R構(gòu)型。該組中特別好的是以下化合物，其中R1為β-D-纖維素二糖基。
第七組較好的式ⅠA化合物包括下述化合物，其中Q1、Q2和Q4各自為亞甲基，Q3為
，Q5為羰基，C5氫為α型，C25為R構(gòu)型。該組中特別好的是以下化合物，其中R1為β-D-纖維素二糖基。
另一方面，本發(fā)明還涉及控制哺乳動(dòng)物血膽甾醇過(guò)多或動(dòng)脈粥樣硬化的方法，該方法包括給患有血膽甾醇過(guò)多或動(dòng)脈粥樣硬化的哺乳動(dòng)物服用控制血膽醇過(guò)多或動(dòng)脈粥樣硬化劑量的式Ⅰ螺甾烷基糖苷，
其中(A)
Q4和Q5均為亞甲基;
并且其中
R1為β-D-吡喃葡糖基，β-D-吡喃糖醛酸葡糖基，β-D-2-乙酰氨基-2-脫氧-吡喃葡糖基，β-D-吡喃半乳糖基，β-D-吡喃巖藻糖基，β-L-吡喃巖藻糖基，β-D-吡喃木糖基，β-L-吡喃木糖基，α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，α-L-吡喃阿拉伯聚糖基，α-D-纖維素二糖基，β-D-纖維素二糖基，β-D-乳糖基，β-D-麥芽糖基，β-D-龍膽二糖基，3-O-β-D-吡喃半乳糖基-α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，或β-D-麥芽三糖基;
或者(B)Q1、Q2和Q5各自為亞甲基;
C5為α型;
C25為R構(gòu)型;
并且其中R1為β-D-吡喃半乳糖基，β-D-纖維素二糖基，β-D-乳糖基，β-D-麥芽糖基，或β-D-麥芽三糖基;
或者(C)Q1、Q2和Q4各自為亞甲基
C5為α型;
C25為R構(gòu)型并且其中R1為β-D-吡喃半乳糖基，β-D-纖維素二糖基，β-D-乳糖基，β-D-麥芽糖基，或β-D-麥芽三糖基;
條件是不包括(3β，5α，25R)-3-[(α-D-纖維素二糖基)氧]螺甾烷，(3β，5α，25R)-3-[(β-D-吡喃葡糖基)氧]螺甾烷，(3β，5α，25R)-3-[(β-D-纖維素二糖基)氧]螺甾烷或(3β，5α，25R)-3-[(β-D-吡喃半乳糖基)氧]螺甾烷-12-酮。
第一組較好的式Ⅰ化合物是下述化合物，其中Q1、Q2、Q4和Q5為亞甲基，C25為R構(gòu)型，Q3為
。該組中特別好的是以下化合物，其中C5氫為α型，R1為β-D-吡喃葡糖基、β-D-麥芽糖基、β-D-乳糖基、β-D-龍膽二糖基或β-D-吡喃半乳糖基。該組中其他特別好的是以下化合物，其中C5氫為β型，R1為β-D-纖維素二糖素。
第二組較好的式Ⅰ化合物是下述化合物，其中Q1為羰基、
，Q2為亞甲基，Q3為
，Q4和Q5各自為亞甲基，C25為R構(gòu)型，C5氫為α構(gòu)型。第二組中特別好的是以下化合物，其中Q1為羰基。R1為β-D-纖維素二糖基、α-D-纖維素二糖基、β-D-吡喃葡糖基、β-D-吡喃半乳糖基、β-D-乳糖基、β-D-麥芽糖基或β-D-麥芽三糖基。第二組中其他特別好的是以下化合物，其中Q1為
，R1為β-D-纖維素二糖基。該組中其他特別好的是以下化合物，其中Q1為
，R1為β-D-纖維素二糖基。
第三組較好的式Ⅰ化合物是下述化合物，其中Q1為亞甲基，Q2為羰基、
，Q3為
，Q4和Q5各自為亞甲基，C25為R構(gòu)型，C5氫為α型。第三組中特別好的是以下化合物，其中Q2為羰基，R1為β-D-纖維素二糖基或β-D-乳糖基。第三組中其他特別好的是以下化合物，其中Q2為
，R1為β-D-纖維素二糖基或β-吡喃半乳糖基。
第四組較好的式Ⅰ化合物是下述化合物，其中Q1為羰基、<p>β-D-龍膽二糖基，3-O-β-D-吡喃半乳糖基-α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，或β-D-麥芽三糖基;
或者(E)Q1、Q2和Q5各自為亞甲基;
C5為α型;
C25為R構(gòu)型;
并且其中R1為β-D-吡喃半乳糖基，α-D-纖維素二糖基，β-D-乳糖基，β-D-麥芽糖基，或β-D-麥芽三糖基;
或者(F)Q1、Q2和Q4各自為亞甲基;
C5為α型C25為R構(gòu)型
反應(yīng)式Ⅲ
反應(yīng)式Ⅳ
反應(yīng)式Ⅴ
反應(yīng)式Ⅵ
式ⅠA化合物是式Ⅰ化合物的子集。因此，在本發(fā)明下面詳細(xì)的敘述(例如怎么實(shí)施本發(fā)明，如何應(yīng)用本發(fā)明)中，所涉及的式Ⅰ化合物，固有地包括式ⅠA化合物。
下面的反應(yīng)式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ敘述了如何制得其中Q4和Q5均為亞甲基的式Ⅰ化合物。
根據(jù)反應(yīng)式Ⅰ，所需的其中Q1、Q2和Q3定義同上的式Ⅰ化合物可以按下法制得使合適的α全乙?；氖舰蠡衔锘颚氯阴；氖舰艋衔?其中Q1和Q2的定義同上，X或?yàn)橐绘I，或?yàn)閬喭榛?O-)脫乙?；?。
脫乙?；ǔ０聪路ㄟM(jìn)行在溶劑(如甲醇、四氫呋喃、正丙醇或它們的混合液)中，于約40-100℃(一般在回流溫度)和0.5psi～50psi(一般為常壓)下使式Ⅲ或式Ⅳ化合物與親核的堿(如甲醇鈉或氰化鉀)反應(yīng)約0.25～約2小時(shí)。此外，對(duì)于式Ⅰ化合物，如果糖為吡喃糖醛酸葡糖基，那么將生成的脫乙?；幕衔镞M(jìn)一步水解，例如與氫氧化鈉反應(yīng)。如果需要，將其中Q1或Q2為羰基的上述化合物進(jìn)行還原(以另一可供選擇的方法在偶合之前進(jìn)行還原)，得到相應(yīng)的醇(見(jiàn)反應(yīng)式Ⅳ和有關(guān)的教科書(shū))。如果需要，以類似的方法將其中Q1或Q2為羥基的上述化合物進(jìn)行氧化(以另一可供選擇的方法在偶合之前進(jìn)行氧化)，得到相應(yīng)的羰基化合物。
所需的式Ⅲ化合物(其中Q1為Q2的定義同上)可以通過(guò)將合適的式Ⅳ化合物(其中Q1和Q2的定義同上)正位異構(gòu)化制得。立體化學(xué)術(shù)語(yǔ)α和β是指糖的連接碳的構(gòu)型。
正位異構(gòu)化通常按下法進(jìn)行在無(wú)水的非質(zhì)子傳遞溶劑(如二氯甲烷)中，于20℃～約40℃(一般在室溫)，與無(wú)機(jī)酸(如氫溴酸)反應(yīng)至少24小時(shí)，一般需數(shù)天。但是對(duì)于吡喃阿拉伯聚糖基衍生物，α異頭物可直接由以下所述糖-甾族化合物偶合得到，而β異頭物可從上述方法(即“反轉(zhuǎn)”)得到。
根據(jù)反應(yīng)式Ⅱ，所需的式Ⅳ化合物(其中Q1和Q2的定義同上)可以通過(guò)將合適的乙?；奶躯u化物(如溴化物)和甾族化合物進(jìn)行偶合制得。更具體地說(shuō)，對(duì)于其中糖不是β-D-麥芽糖基、β-D-龍膽二糖基或β-D-2-乙酰氨基-2-脫氧-吡喃葡糖基的上述式Ⅳ化合物，需應(yīng)用促進(jìn)合適的式Ⅴ化合物(其中Q1和Q2的定義同上，X為一鍵或?yàn)閬喭榛?O-)偶合的氟化鋅和全乙?；奶躯u化物，而對(duì)于其中糖是β-D-麥芽糖基、β-D-龍膽二糖基或β-D-2-乙酰氨基-2-脫氧-吡喃葡糖基的上述式Ⅳ化合物，需應(yīng)用促進(jìn)合適的式Ⅵ化合物(如式Ⅴ化合物的三甲基甲硅烷基醚，其中Q1和Q2的定義同上，X為一鍵或?yàn)閬喭榛?O-)偶合的溴化汞和氰化汞以及全乙?；奶躯u化物。
通常將促進(jìn)式Ⅴ化合物偶合的氟化鋅和全乙?；奶卿寤镆约笆舰趸衔镏糜趯?duì)反應(yīng)呈惰性的非質(zhì)子的無(wú)水溶劑(如乙腈)中，溫度為約20℃-100℃，保持約0.5-12小時(shí)。一般應(yīng)用約0.5-4當(dāng)量(以式Ⅴ化合物為基礎(chǔ))氟化鋅和約0.5-3當(dāng)量乙酰化的糖溴化物。偶合反應(yīng)用酸催化較好，最好是應(yīng)用反應(yīng)中產(chǎn)生的氫鹵酸作為酸催化劑。雖然通常可以應(yīng)用常壓反應(yīng)，但是所需化合物可以在0.5-50psi壓力下進(jìn)行制備。在優(yōu)先選用的分離技術(shù)中，通過(guò)加入約25～75%水和剩余部分的醇(如甲醇)，苷可以從粗的過(guò)濾反應(yīng)混合物(如產(chǎn)物的乙腈溶液)中折出。與萃取分離法相比，從甲醇水溶液/乙腈中使產(chǎn)物沉淀的方法需要的處理過(guò)程較少，并且可提供較高純度的產(chǎn)物。
通常將促進(jìn)式Ⅵ化合物偶合的溴化汞和氰化汞以及乙?；奶卿寤锖褪舰龌衔镏糜跓o(wú)水的非質(zhì)子傳遞溶劑(如二氯甲烷)中，溫度為約20℃～100℃，保持約0.5～6小時(shí)。一般應(yīng)用約0.5～4當(dāng)量(以式Ⅵ化合物為基礎(chǔ))溴化汞和氰化汞以及約0.5～3當(dāng)量全乙酰化的糖溴化物(如β-D-麥芽糖基、β-D-龍膽二糖基或β-D-2-乙酰氨基-2-脫氧-吡喃葡糖基)。雖然通?？梢詰?yīng)用常壓反應(yīng)，但是所需化合物可以在0.5-50psi壓力下制備。最好按以上所述促進(jìn)式Ⅴ化合物偶合的氟化鋅法進(jìn)行產(chǎn)物的分離。
將合適的式Ⅴ化合物(其中Q1和Q2的定義同上，X為一鍵或亞烷基-O-)進(jìn)行甲硅烷基化，可以制得所需的式Ⅵ化合物(其中Q1和Q2的定義同上，X為一鍵或亞烷基-O-)。
通常將式Ⅴ化合物，堿如三乙胺和活性的三烷基甲硅烷基化合物(如三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯或三甲基甲硅烷基氯化物)于無(wú)水的非質(zhì)子傳遞溶劑(如二氯甲烷)中，在約低于10℃下反應(yīng)約0.5-2小時(shí)。
按照反應(yīng)式Ⅲ，將合適的式Ⅶ化合物(其中Q1和Q2的定義同上)進(jìn)行還原，可以制得所需的式Ⅴ化合物(其中Q1和Q2的定義同上，X為亞烷基-O-)。
上述還原反應(yīng)通常按下法進(jìn)行式Ⅶ化合物與氫化鋰鋁的反應(yīng)在無(wú)水溶劑(如四氫呋喃)中，于約低于10℃下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為約0.5-3小時(shí)。
將合適的式Ⅷ化合物(其中Q1和Q2的定義同上)與重氮基乙酸乙酯于乙酸銠二聚物存在下進(jìn)行偶合，可以制得所需的式Ⅶ化合物(其中Q1和Q2的定義同上)。因此，將式Ⅷ化合物和重氮基乙酸乙酯于非質(zhì)子傳遞溶劑(如二氯甲烷)中于乙酸銠二聚物存在下，在室溫下反應(yīng)約0.5-3小時(shí)。
上述反應(yīng)路線的起始原料(如重氮基乙酸乙酯、全乙?；奶躯u化物)可以買得到，或者可以由本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員用一般的有機(jī)合成的方法容易地制得。
此外，為了制備上述甾族化合物，下面的段落敘述各種式Ⅷ化合物的制備方法。制備式Ⅷ甾族化合物(其中Q1為亞甲基，Q2、C5氫和C25碳的立體化學(xué)的定義如下)的參考文獻(xiàn)列于表Ⅰ。
下面的段落敘述并/或給出由上面表Ⅰ所述式Ⅷ化合物制備本專利用作起始原料的各種甾族化合物(即在C3位的另一立體化學(xué)，在C11和C12的氧化作用以及不同的差向異構(gòu)體)的參與文獻(xiàn)。一般來(lái)講，各種氧化的甾族化合物的制備方法是與C3、C5和C25位立體化學(xué)無(wú)關(guān)的。因此，一當(dāng)?shù)玫紺3、C5和C25位的合適立體化學(xué)(其中Q1和Q2各自為亞甲基，或者其中Q1為亞甲基，Q2為羰基)，那么可以從其中制備在Q1和Q2上各種氧化的化合物。
這里所述的一些制備方法需要將間接的官能團(tuán)(即Q1、Q2和Q3)進(jìn)行保護(hù)。需用的所述保護(hù)基可根據(jù)間接官能團(tuán)的性質(zhì)以及制備方法進(jìn)行變化。它們可以由本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的專業(yè)人員容易地確定。保護(hù)基一般的敘述及它們的應(yīng)用見(jiàn)T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1981。
通過(guò)下述的兩個(gè)方法，可以將其中Q1為亞甲基，Q2為亞甲基或羰基，C3羥基為β型的式Ⅷ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠧3羥基為α型的相應(yīng)的式Ⅷ化合物?？梢詰?yīng)用所述制備方法而與C25立體化學(xué)無(wú)關(guān)。
如果Q2為羰基，那么可以接照Engel和Rakhit(Can.J.Chem.40，2153，1962)所述方法，使該甾族化合物與乙二醇在酸催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，將羰基以縮酮(如乙二醇縮酮)進(jìn)行保護(hù)。如果C5氫為α型，那么于二氯甲烷中用氯鉻酸吡啶鎓(pcc)在室溫下使C3羥基進(jìn)行氧化為酮。然后按Gondos和Orr.的方法(J.Chem.Soc.Chem.Commun.21，1239，1982)，于四氫呋喃中，用立體位阻還原劑如D-SelectrideR還原劑在低溫下進(jìn)行還原，得到C3α醇。如果需要，用酸如鹽酸，于合適的溶劑如丙酮中脫去Q2保護(hù)基。
對(duì)于其中C5氫為β型的所述化合物，可以應(yīng)用與C5氫為α型的同樣方法，但是C3酮用硼氫化鈉于乙醇中進(jìn)行還原，結(jié)果得到C3α醇。
反應(yīng)圖示Ⅳ列出了從其中Q1為亞甲基，Q2為羰基的式Ⅷ化合物開(kāi)始，得到其中Q1和Q2定義同上的式Ⅷ化合物的反應(yīng)路線。
一般來(lái)講，上述化合物的制備方法可以在L.F.Fieser and M.Fieser的Steroids一書(shū)(Reinhold Pub.Corp.，New York，1959)及其參考文獻(xiàn)中找到，但是下面敘述的內(nèi)容(它對(duì)于反應(yīng)式Ⅳ是關(guān)鍵的)提供了特定的指導(dǎo)。
簡(jiǎn)單地說(shuō)，按照反應(yīng)圖示Ⅳ方法1，根據(jù)J.Chem.Soc.1956，4344所述的方法，將起始原料進(jìn)行乙?；弯寤Ｈ缓笾虚g體用氫化鋰鋁進(jìn)行還原，并按Helv.Act.Chim.，1953，36，1241類似的方法用氧化銀進(jìn)行處理。用三氯乙酸使得到的β-11，12-環(huán)氧化物開(kāi)環(huán)，皂化，并用鋅和乙酸進(jìn)行還原(見(jiàn)J.Chem.Soc.1956，4330)，得到方法1所示產(chǎn)物。
在方法2中，按J.Chem.Soc.1956.430所述的方法將起始原料有選擇地進(jìn)行乙?；?。按Org.Syn.1976，55，84所述方法，生成的產(chǎn)物用三氧化鉻和吡啶進(jìn)行氧化。按Synthesis，1973，790所述方法，生成的產(chǎn)物用氰化鉀于水、甲醇和THF中進(jìn)行皂化，得到方法2所示的產(chǎn)物。
在方法3中，將起始原料轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的甲苯磺?；?，再按J.Am.Chem.Soc.1954.76，4013類似的方法將其用甲醇鈉處理。按Tetrahedron Letters，1976，1973所述的方法，生成的產(chǎn)物11-烯用四氧化鋨和N-甲基嗎啉N-氧化物進(jìn)行氧化，得到方法3所示的產(chǎn)物。
在方法4中，用美國(guó)專利號(hào)3，178，418所述方法，將起始原料進(jìn)行一溴化。用J.Chem.Soc.1956，4330方法將上述中間體進(jìn)行水解，得到方法4所示產(chǎn)物。
在方法5和6中，按J.Am.Chem.Soc.1954，76，4013所述方法，用氫化鋰鋁將起始原料還原。方法5和6所示產(chǎn)物用層析法進(jìn)行分離。
在方法7中，按J.Am.Chem.Soc.1951，73，1777所述的方法，用氫化鋰鋁將起始原料還原，得到所示產(chǎn)物。
在方法8中，按J.Am.Chem.Soc.1953，75，1282所述的方法，用鋰和氨將起始原料還原，得到所示產(chǎn)物。
在方法9中，按J.Am.chem.Soc.1955，77，1632所述的方法將起始原料乙?；玫揭宜狨セ旌衔?，由該混合物中可以分離出3，11-二乙酸酯。然后按Org.Syn.1976，55，84所述的方法，用三氧化鉻和吡啶將未被保護(hù)的12-醇進(jìn)行氧化。乙酸酯的皂化得到方法9所示產(chǎn)物。
在方法10中，按J.Chem.Soc.1956，4330所述的方法將起始原料二乙?；?。按J.Chem.Soc.1956，4334所述的方法，用鈣和氨將二乙酸酯還原，得到方法10所示產(chǎn)物。
在方法11中，按J.Am.Chem.Soc.1953，75，1282所述的方法，用鋰和氨將起始原料還原，得到方法1所示產(chǎn)物。
在方法12中，按J.Am.Chem.Soc.1951，73，1777所述的方法，用氫化鋰鋁將起始原料還原，得到方法12所示產(chǎn)物。
在方法13中，按J.Am.Chem.Soc.1972，94，6190所述的方法，用叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑?qū)⑵鹗荚系?-醇進(jìn)行選擇性保護(hù)。按Org.Syn.1976，55，84所述的方法，用三氧化鉻和吡啶將上述產(chǎn)物氧化。然后按J.Am.Chem.Soc.1972，94，6190所述的方法，于乙腈中用氫氟酸將3-醇脫去甲硅烷基，得到方法13所示產(chǎn)物。
在方法14中，按J.Am.Chem.soc.1972，94，6190所述的方法，用叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑?qū)⑵鹗荚系?-醇進(jìn)行選擇性保護(hù)。按J.Am.Chem.Soc.1951，73，1777所述方法，用氫化鋰鋁將得到的中間體還原。得到的中間體的12-醇進(jìn)行選擇性乙?；瑢?1-醇用三甲基甲硅烷基三氟乙酸酯(trimethylsilytriflate)和2，6-二甲基吡啶進(jìn)行甲硅烷基化(Tetrahedron Letters 1981，22，3455)，然后用氫化鋰鋁脫去12-醇上的乙?；⒂寐然@水溶液中止該反應(yīng)。按Org.Syn.1976，55，84所述的方法，用三氧化鉻和吡啶于二氯甲烷中使12-醇氧化，然后再按J.Am.Chem.Soc.1972，94，6190所述的方法，用氫氟酸于乙腈中脫去甲硅烷基，得到方法14所示產(chǎn)物。
按照反應(yīng)式Ⅴ，所需式ⅠA化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4、Q5，C5和C25同以上(E)中所述(即在Q4位氧化))可以按下述方法制備。
所需式Ⅹ化合物可以通過(guò)氧化惕告吉寧Ⅸ制得。氧化反應(yīng)通常按下法進(jìn)行在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑如二氯甲烷中，于0℃-室溫，使惕告吉寧與氯鉻酸吡啶鎓反應(yīng)約2-10小時(shí)。
將式Ⅹ化合物溴化，接著進(jìn)行消除反應(yīng)，可以制得所需式Ⅺ化合物。溴化通常按下法進(jìn)行使式Ⅹ化合物與溴素于四氫呋喃中，在約-78℃反應(yīng)，接著溫?zé)嶂潦覝乇３旨s1-3小時(shí)。消除反應(yīng)是將以上制得的溴化產(chǎn)物與溴化鋰和碳酸鋰于極性非質(zhì)子傳遞溶劑(如二甲基甲酰胺)中，在約100℃-140℃反應(yīng)約1-4小時(shí)。
所需式Ⅶ化合物是將合適的式Ⅺ化合物進(jìn)行環(huán)氧化作用，接著用氫化鋰鋁還原而制得。環(huán)氧化作用通常是按下法進(jìn)行;使式Ⅺ化合物與過(guò)氧化氫和氫氧化鈉于極性的質(zhì)子活潑的溶劑(如甲醇)中在室溫下反應(yīng)約2-6小時(shí)。還原反應(yīng)是使上面制得的環(huán)氧化物與氫化鋰鋁于對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑(如四氫呋喃)中，在室溫下反應(yīng)約2-6小時(shí)。
所需的式ⅠA化合物(如在以上(E)中所述，其中Q4含有一羥基)可以按下法制備將合適的式Ⅻ化合物用氟化鋅進(jìn)行催化偶合，接著用甲醇鈉按以上所述進(jìn)行脫乙?；Ｆ渲蠶4為羰基的所述化合物可以按類似的方法制備，但在脫乙?；饔弥靶栌寐茹t酸吡啶鎓(如式Ⅹ化合物所述)進(jìn)行氧化反應(yīng)。
按照反應(yīng)路線Ⅵ，所需的式ⅠA化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、C5和C25同以上(F)所述(即在Q5位被氧化))可以按下述方法制備。
所需的式(ⅩⅣ)化合物可以按下法制得將薯蕷皂甙元(Ⅷ)的醇官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)(如P所示)，接著將烯烴進(jìn)行硼氫化反應(yīng)。通常將薯蕷皂甙元與乙氧基氯代甲烷和二異丙基乙胺于無(wú)水溶劑(如二氯甲烷)中，在室溫反應(yīng)約2-6小時(shí)，使式(ⅩⅢ)的醇羥基作為乙氧基甲基醚進(jìn)行保護(hù)。硼氫化反應(yīng)按下法進(jìn)行將以上制得的化合物與甲硼烷-四氫呋喃復(fù)合物于對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑如四氫呋喃中，在室溫下反應(yīng)約1-6小時(shí)。
所需的式ⅩⅤ化合物可以按下法制備將合適的式ⅩⅣ化合物進(jìn)行氧化，接著脫去醇保護(hù)基。氧化反應(yīng)通常按下法進(jìn)行使式ⅩⅣ化合物與氯鉻酸吡啶鎓于無(wú)水溶劑如二氯甲烷中，在室溫下反應(yīng)約2-8小時(shí)。使以上制得的氧化產(chǎn)物與濃鹽酸于混合溶劑(含有甲醇和四氫呋喃)中，在約40℃-65℃反應(yīng)約5分鐘-1小時(shí)，可以完成脫去醇保護(hù)基。
所需的式ⅠA化合物(如在以上(F)中所述，其中Q5為羰基)可以按下法制備用合適的式ⅩⅤ化合物以氟化鋅進(jìn)行催化偶合反應(yīng)，接著用甲醇鈉按以上所述進(jìn)行脫乙酰化反應(yīng)。其中Q5含有一羥基的化合物可以按類似的方法制備，但在脫乙?；靶柽M(jìn)行還原反應(yīng)。該還原反應(yīng)通常在乙醇和二氯甲烷的混合溶劑中，于室溫下，用硼氫化鈉反應(yīng)約1-6小時(shí)。
用實(shí)質(zhì)上已知的方法，例如通過(guò)層析和/或分級(jí)結(jié)晶法，根據(jù)非對(duì)映體物理化學(xué)上的不同性質(zhì)，可以將制得的具有不對(duì)稱碳原子的式Ⅰ化合物進(jìn)行分離。
其中糖為β-D-吡喃糖醛酸葡糖基的本發(fā)明化合物是酸性的，因此它們可以形成堿式鹽。所有這些堿式鹽是在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且它們可以用一般的方法制得。例如，它們可以簡(jiǎn)單地按下法制備通常將化學(xué)計(jì)算比例的上述酸性化合物與堿根據(jù)需要于水或非水或部分水的介質(zhì)中反應(yīng)。根據(jù)需要，將得到的鹽通過(guò)過(guò)濾，用非水溶劑使其析出、然后過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑得到，或在水溶液的情況下經(jīng)冷凍干燥收集。
此外，許多本發(fā)明的化合物可以以水合物的形式進(jìn)行分離。
本發(fā)明化合物是有效的膽甾醇吸收的抑制劑，因此它們可適用于作為治療哺乳動(dòng)物(尤其是人)的血膽甾醇過(guò)多控制劑。由于血膽甾醇過(guò)多與綜合的心血管、大腦血管或外周血管的疾病有密切的關(guān)系，因此本發(fā)明化合物可防止動(dòng)脈粥樣硬化(尤其是動(dòng)脈硬化)的發(fā)展。
本發(fā)明化合物控制血膽甾醇過(guò)多的作用可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的方法進(jìn)行證明。例如，本發(fā)明化合物在體內(nèi)抑制腸吸收膽甾醇作用可以用Melchoir和Hawell(J.Lipid Res.，1985，26，306-315)的方法測(cè)定。
與對(duì)照相比，在雄性金黃色敘利亞倉(cāng)鼠(Syrian hamsters)中，以減少膽甾醇吸收的降血膽甾醇藥物的劑量大小來(lái)確定其活性。給雄性金黃色敘利亞倉(cāng)鼠喂飼沒(méi)有膽甾醇的飼料(對(duì)照組動(dòng)物)，或喂飼補(bǔ)加有1%膽甾醇和0.5%膽酸的飼料4天。接著動(dòng)物禁食18小時(shí)，然后給動(dòng)物口服1.5毫升含有0.25%甲基纖維素、0.6%吐溫80和10%乙醇的水丸劑(對(duì)照組動(dòng)物)，或給動(dòng)物口服含所需濃度受試化合物的丸劑。一當(dāng)喂飼丸劑之后，使動(dòng)物接收第二份1.5毫升含有1%[3H]膽甾醇(2.0μci/動(dòng)物;210dpm/nmol)和0.5%膽酸的倉(cāng)鼠口服液體飼料，并且再次禁食24小時(shí)。在第二次禁食期結(jié)束時(shí)，處死動(dòng)物，切除肝臟，皂化并且通過(guò)加入過(guò)氧化氫使等分試樣脫色，并評(píng)價(jià)其放射性。根據(jù)所測(cè)得的肝臟重量，計(jì)算總的肝的放射性。膽甾醇吸收的程度以口服丸劑在肝臟中存在24小時(shí)后口服丸劑總的放射性的百分比表示。
本發(fā)明化合物的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，可以通過(guò)該類藥物減少免動(dòng)脈中脂質(zhì)沉積的藥物劑量大小情況確定。雄性新西蘭白兔喂飼含0.4%膽甾醇和5%花生油的飼料1周(每天1餐)。1周之后，每天給予兔所需的受試化合物。在8.5周之后，中斷藥物處理，并再給動(dòng)物2周含有膽甾醇的喂料，然后轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)膽甾醇的飼料5周。將動(dòng)物處死，動(dòng)脈從胸弓移至骼的支脈。清除動(dòng)脈的外膜，軸向打開(kāi)，然后按Holman等(Lab.Invest.1958，7，42-47)所述方法用蘇丹Ⅳ染色。用Optimas影像分析系統(tǒng)(影像處理系統(tǒng))，通過(guò)密度測(cè)定法測(cè)定染色表面積的百分比。與對(duì)照組相比，減少的脂質(zhì)沉積以藥物處理組中染色的表面積減少的百分比表示。
可以通過(guò)運(yùn)送本發(fā)明化合物到腸腔的任一方法給予本發(fā)明化合物。這些方法包括經(jīng)口的途徑給藥、經(jīng)十二指腸途徑給藥等。
當(dāng)然，服用的甾族的苷其劑量將取決于需治療的對(duì)象、疾病的嚴(yán)重程度、給藥方式以及主治醫(yī)生的判斷。但是有效劑量在0.71-200毫克/公斤/天的范圍內(nèi)，2-50毫克/公斤/天較好，2-7毫克/公斤/天最好。對(duì)于體重平均為70公斤的人來(lái)說(shuō)，有效劑量的范圍為0.05-14克/天，0.14-3.5克/天較好，0.14-0.5克/天最好。
對(duì)于優(yōu)先選用的口服給藥，藥用組合物可以是溶液劑、混懸液劑、片劑、小丸劑、膠囊劑、粉劑、緩釋制劑等形式。
根據(jù)準(zhǔn)備應(yīng)用的給藥方式，藥用組合物可以是固體、半固體或液體的劑型，例如片劑、小丸劑、膠囊劑、粉劑、液劑、混懸液劑等，最好是適用于單次給藥的準(zhǔn)確劑量的單位劑量形式。藥用組合物包括一般的藥用載體和賦形劑以及作為有效成分的本發(fā)明化合物。此外，藥用組合物還可以包括其他有療效的藥物或藥用附加劑、載體或輔助劑等。
本發(fā)明的藥用組合物可以含有0.1-95%，最好是1-70%本發(fā)明化合物。在任何情況下，需服用的本發(fā)明組合物或配方均含有一定數(shù)量的減輕需治療對(duì)象病癥(即血膽甾醇過(guò)多或動(dòng)脈粥樣硬化)的有效劑量的本發(fā)明化合物。
對(duì)于固體藥用組合物，常用的無(wú)毒固體載體包括例如藥用等級(jí)的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。
服用的液體藥用組合物可以按下法制備將本發(fā)明化合物溶解或分散在載體(如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等)中，或者按另外的方法配制，并且使其有選擇地與藥用輔助劑混合，結(jié)果得到溶液劑或混懸液劑。
與一定劑量的有效成分一起配制不同的藥用組合物的方法是已知的，或者對(duì)于熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員是顯而易見(jiàn)的。例如可參見(jiàn)Remington′s Pharmaceutical Sciences.，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，15th Edition(1975)。
實(shí)例1(3β，5α，12β，25R)-3-[(β-D-半乳糖基)氧]-12-羥基螺甾烷酮的還原于室溫下向(3β，5α，25R)-3-[(β-D-半乳糖基)氧]螺甾烷-12-酮[1.33克，2.24毫摩爾;由(3β，5α，25R)-3-[(四乙酰基-β-D-半乳糖基)氧]螺甾烷-12-酮(制備方法B2)按實(shí)例3所述的方法，通過(guò)脫乙?；频胅、乙醇(130毫升)和氯仿(260毫升)的溶液中加入硼氫化鈉(0.51克，13.4毫摩爾)和乙醇(50毫升)的溶液。攪拌4小時(shí)后，加入甲醇(200毫升)并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)真空濃縮得到3.38克粗品。用甲醇(80毫升)和水(8毫升)的混合液重結(jié)晶，隨后用冷的甲醇(20毫升)洗滌并干燥，得到1.33克(定量產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
MS595(M+H).
MP＞200℃. 高分辨FAB MS(m/e)計(jì)算值C33H55O9595.3846，實(shí)測(cè)值595.3861用合適的起始物質(zhì)，按實(shí)例1類似的方法制備以下標(biāo)題化合物。
實(shí)例2
(3β，5α，12β，25R)-3-[(β-D-纖維素二糖基)氧]-12-羥基螺甾烷m.p. M.S.
＞200℃ 757(M+H)FAB HRMS(m/e)計(jì)算值C39H64O14Na779.4194779(M+Na) 實(shí)測(cè)值779.4250實(shí)例3(3β，5α，25R)-3-[(β-D-纖維素二糖基)氧]螺甾烷-11-酮脫乙酰作用將(3β，5α，25R)-3-[(七乙酰基-β-D-纖維素二糖基)氧]螺甾烷-11-酮(6.57克，6.26毫摩爾)、甲醇鈉(68毫克，1.25毫摩爾)、甲醇(35毫升)和四氫呋喃(75毫升)的混合物加熱回流1小時(shí)，隨后于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。30分鐘內(nèi)形成白色沉淀。將最后的混懸液真空濃縮，得到6.0克粗品。該粗品經(jīng)快速層析純化(洗脫液∶氯仿，隨后用8∶2氯仿∶甲醇)，得到2.71克(產(chǎn)率57%)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.22(d，J＝5Hz，1H);5.00(m，3H);4.64(s，1H);4.58(t，J＝5Hz，1H);4.54(t，J＝6Hz，1H);4.34(q，J＝8Hz，1H);4.27(d，J＝8Hz，1H);4.23(d，J＝8Hz，1H);3.68-2.94(m，15H);2.34(m，2H);2.08-0.81(m，23H);0.92(s，3H);0.86(d，J＝7Hz，3H);0.72(d，J＝6Hz，3H);0.59(s，3H).DEPT13C NMR(DMSO-d6)δ210.4(s)，108.8(s)，103.6(d)，100.6(d)，81.1(d)，80.6(d)，77.2(d)，76.9(d)，76.5(d)，75.5(d)，75.1(d)，73.7(d)，73.6(d)，70.5(d)，66.4(t)，63.5(d)，61.5(t)，60.9(t)，50.5(d)，57.1(t)，54.7(d)，44.3(s)，44.1(d)，41.7(d)，36.8(d)，35.6(t)，35.2(s)，34.0(t)，32.6(t)，31.3(s)，30.2(d)，29.2(t)，28.9(t)，28.2(t)，17.5(q)，17.3(q)，14.8(q)，12.3(q).IR(KBr)3407(s)，1700(m)cm-1.高分辨 FAB MS(m/e)計(jì)算值C39H62O14Na 777.4037，實(shí)測(cè)值777.4108.分析計(jì)算值C39H62O14·2H2O，C 59.22 H 8.41;實(shí)測(cè)值C 59.48，H 8.48.MP＞300℃.
按以下方法制備含一分子結(jié)晶水的上述標(biāo)題化合物將按上述方法制備的20克粗品、600毫升正丙醇和400毫升水的混合物攪拌并加熱回流。向所得的溶液中加入2.0克硅藻土。當(dāng)仍在回流時(shí)，濾除不溶物。濾液在大氣壓下蒸餾至總體積為600毫升，并冷卻至室溫。將所得的混懸液?；?小時(shí)，過(guò)濾收集產(chǎn)物。使上述重結(jié)晶的未干燥的重結(jié)晶濾餅混懸在500毫升甲醇中。該混懸液加熱回流16小時(shí)，冷卻至室溫，?；?8小時(shí)，并經(jīng)過(guò)濾分離。真空干燥后得到16.1克(回收率81%)含一分子結(jié)晶水的實(shí)例3標(biāo)題化合物。
實(shí)例4-47用合適的起始物質(zhì)，按上述類似的方法制備以下化合物。
實(shí)例號(hào) 化合物名稱m.p. M.S. 分子式 元素分析4.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-纖維素二糖基)氧]螺甾烷-12-酮>200℃ 755(M+H) C39H62O14計(jì)算值C59.22;H8.41777(M+Na) ·2H2O 實(shí)測(cè)值C59.54;H8.645.) (3α,5α,25R)-3-[(β-D-纖維素二糖基)氧]螺甾烷>300℃ 741(M+H) C37H64O13計(jì)算值C62.46;H8.74·0.5H2O 實(shí)測(cè)值C62.31;H8.366.) (3β,5β,25R)-3-[(β-D-纖維素二糖基)氧]螺甾烷>300℃ 741(M+H) C37H64O13計(jì)算值C61.72;H8.77·H2O 實(shí)測(cè)值C61.76;H9.047.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-葡糖醛酸基)氧]螺甾烷>200℃ 615(M+Na) FAB HRMS(m/e): 計(jì)算值C33H51O9Na2637.3278637(M+2Na) 實(shí)測(cè)值637.33298.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-葡糖基)氧]螺甾烷-12-酮>200℃ 593(M+H) C33H52O9計(jì)算值C64.89;H8.91615(M+Na) ·H2O 實(shí)測(cè)值 C64.46;H8.629.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-半乳糖基)氧]螺甾烷-11-酮>200℃ 593(M+H) C33H52O9計(jì)算值C65.38;H8.89615(M+Na) ·0.75H2O 實(shí)測(cè)值C65.34;H8.6310.) (3β,5β,25S)-3-[(β-D-纖維素二糖基)氧]螺甾烷>250℃ 741(M+H) C39H64O13計(jì)算值C60.99;H8.85·1.5H2O 實(shí)測(cè)值C60.69;H8.9011.) (3β,5α,25R)-3-([(β-D-纖維素二糖基)氧]乙氧基)螺甾烷>250℃ 785(M+H) C41H68O14計(jì)算值C60.65;H8.81·1.5H2O 實(shí)測(cè)值C60.53;H8.97
實(shí)例號(hào) 化合物名稱m.p. M.S. 分子式 元素分析12.) (3β,5α,25R)-3-([(β-D-吡喃半乳糖基)氧]乙氧基)螺甾烷225℃ 623(M+H) C35H58O9計(jì)算值C65.14;H9.45(dec) ·1.25H2O 實(shí)測(cè)值C65.39;H9.6113.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-麥芽糖基)氧]螺甾烷230℃ 741(M+H) C39H64O13計(jì)算值 C60.30;H8.82(dec) ·2H2O 實(shí)測(cè)值C60.64;H8.8414.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-乳糖基)氧]螺甾烷>260℃ 741(M+H) C39H64O13計(jì)算值C63.22;H8.71實(shí)測(cè)值C6296;H8.6515.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-乳糖基)氧]螺甾烷-12-酮>260℃ 755(M+H) C39H62O14計(jì)算值C61.31;H8.31·0.5H2O 實(shí)測(cè)值C61.02;H8.4516.)
210-212℃ 620(M+H) C39H62O14計(jì)算值C65.91;H9.32N2.20·1.0H2O 實(shí)測(cè)值C66.07;H9.55;
N2.2617.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-龍膽二糖基)氧]螺甾烷265℃ 741(M+H) C39H64O13計(jì)算值C61.72;H8.77(dec) ·1.0H2O 實(shí)測(cè)值C61.71;H8.9618.) (3β,5α,25R)-3-[(α-L-吡喃阿拉伯聚糖基)氧]螺甾烷>200℃ 549(M+H) C32H52O7計(jì)算值C68.36;H9.59·0.75H2O 實(shí)測(cè)值C68.30;H9.6419.) (3β,5α,25R)-3-[(α-D-吡喃阿拉伯聚糖基)氧]螺甾烷>200℃ 549(M+H) C32H52O7計(jì)算值C65.73;H9.65·2.0H2O 實(shí)測(cè)值C65.54;H9.25
實(shí)例號(hào) 化合物名稱m.p. M.S. 分子式 元素分析20.) (3β,5α,25R)-3-[(β-L-吡喃木糖基)氧]螺甾烷>230℃ 549(M+H) C32H52O7計(jì)算值C68.91;H9.58·0.5H2O 實(shí)測(cè)值C68.52;H9.3621.) (3β,5α,25R)-3-[(β-L-吡喃巖藻糖基)氧]螺甾烷>230℃ 561(M+H) C33H54O7計(jì)算值C68.25;H9.72·1.0H2O 實(shí)測(cè)值C68.62;H9.5322.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-吡喃木糖基)氧]螺甾烷>220℃ 549(M+H) C32H52O7計(jì)算值C66.23;H9.64·1.75H2O 實(shí)測(cè)值C66.32;H9.3123.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-吡喃巖藻糖基)氧]螺甾烷>220℃ 563(M+H) C33H54O7計(jì)算值C69.32;H9.69·0.5H2O 實(shí)測(cè)值C69.32;H9.7824.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-吡喃半乳糖基)氧]螺甾烷>200℃ 579(M+H) C33H54O8計(jì)算值C66.12;H9.47·1.25H2O 實(shí)測(cè)值C66.46;H9.2625.) (3β,5α,25R)-3-[(3-O-β-D-吡喃半乳糖基)-α-D-吡喃阿拉伯聚糖基)氧]螺甾烷>200℃ 579(M+H) C38H62O12計(jì)算值C62.64;H8.78·1H2O 實(shí)測(cè)值C62.93;H8.6626.) (3β,5α,25S)-3-[(β-D-吡喃半乳糖基)氧]螺甾烷>200℃ 579(M+H) C33H54O8計(jì)算值C64.51;H9.44·2H2O 實(shí)測(cè)值C64.69;H9.4127.) (3β,5α,25R)-3-[(α-D-纖維素二糖基)氧]螺甾烷-11-酮290-292℃ 777(M+Na) FAB HRMS(m/e): 計(jì)算值C39H62O14755.4218實(shí)測(cè)值755.4163
反應(yīng)式Ⅳ
實(shí)例48(3β，5α，11β，25R)-3-[(β-D-纖維素二糖基)氧]-11-羥基螺甾烷-12-酮脫乙酰作用根據(jù)Synthesis，1973，790所述的方法，將(3β，5α，11β，25R)-3-[(七乙酰基-β-D-纖維素二糖基)氧]螺甾烷-11-醇-12-酮(240毫克，0.225毫摩爾)溶于甲醇(20毫升)和四氫呋喃(10毫升)中。向該溶液中加入氰化鉀(146毫克，2.25毫摩爾)在水(0.1毫升)和甲醇(5毫升)中的溶液。將得到的混合物加熱至80℃并保持4小時(shí)。冷卻后，使混合物濃縮至干并經(jīng)快速層析純化(用9∶1氯仿∶甲醇洗脫)，得到標(biāo)題化合物。
Mp 245-247℃，MS(m/e)771(P+1)，793(P+Na).分析計(jì)算值C39H62O15·3H2O，C 56.70，H 8.31;實(shí)測(cè)值C 56.97，H 7.80.
制備A1(3β，5α，25R)-3-[(七乙?；?α-D-纖維素二糖基)氧]螺甾烷-11-酮正位異構(gòu)化作用在室溫下將氫溴酸(30%乙酸溶液，1.2毫升)加到(3β，5α，25R)-3-[(七乙酰基-β-D-纖維素二糖基)氧]螺甾烷-11-酮(2.0克)的二氯甲烷(35毫升)溶液中，得到的混合物在室溫下攪拌94小時(shí)。緩慢地加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)中止反應(yīng)。分離有機(jī)層、用硫酸鎂干燥和真空干燥，得到1.637克黑色固體。經(jīng)重復(fù)的快速層析純化(用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫)，得到651毫克(產(chǎn)率33%)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ5.41(t，J＝10Hz，1H);509(復(fù)雜峰，3H);4.91(t，J＝8Hz，1H);4.69(dd，J＝4 & 10Hz，1H);4.49(復(fù)雜峰，3H);4.36(dd，J＝4 & 13Hz，1H);3.99(m，3H);3.67(m，2H);3.40(m，3H);2.45(m，1H);2.22(s，2H);2.11(s，3H);2.07(s，3H);2.03(s，6H);2.00(s，3H);1.99(s，3H);1.97(s，3H);2.00-0.80(m，22H);1.02(s，3H);0.92(d，J＝7Hz，3H);0.77(d，J＝7Hz，3H);0.69(s，3H).DEPT13C NMR(CDCl3)δ210.0(s)，170.5(s)，170.3(s)，170.2(s)，169.6(s)，169.3(s)，169.1(s)，109.2(s)，100.9(d)，94.3(d)，80.6(d)，78.0(d)，77.0(d)，73.1(d)，71.9(d)，71.8(d)，71.2(d)，69.6(d)，68.1(d)，67.8(d)，66.9(d)，64.4(d)，62.0(t)，61.5(t)，60.7(d)，57.6(t)，55.7(d)，45.0(d)，44.3(s)，41.8(d)，36.9(d)，35.5(t)，35.4(t)，35.1(s)，32.7(t)，31.3(t)，31.2(t)，30.2(d)，28.7(t)，28.0(t)，27.4(t)，20.9(q)，20.7(q)，20.6(q)，20.5(q)，17.1(q)，17.0(q)，14.2(q)，12.1(q).IR(Kbr)1751(s)，1706(m)cm-1.MS(m/e)1049(M+H)，1071(M+Na).分析計(jì)算值 C53H76O21·H2O，C 59.65 H 7.37實(shí)測(cè)值C 59.66 H 7.00.MP248-249℃.
制備B1(3β，5α，25R)-3-[(七乙酰基-β-D-纖維素二糖基)氧]螺甾烷-11-酮氟化鋅促進(jìn)游離螺甾烷的偶合(3β，5α，25R)-3-羥基螺甾烷-11-酮(3.0克，6.97毫摩爾)和無(wú)水氯化鋅(2.88克，27.9毫摩爾)在無(wú)水乙腈(175毫升)中的混懸液經(jīng)蒸餾除去75毫升乙腈而達(dá)到干燥。將混懸液冷卻，加入七乙?；?β-D-纖維素二糖基溴化物(9.75克，13.9毫摩爾)，所得的混懸液加熱至65℃并保持3小時(shí)。冷卻至室溫后，加入二氯甲烷(150毫升)，混懸液攪拌10分鐘并過(guò)濾。濾液在真空下濃縮，得到10克粗品。將該物質(zhì)溶于8∶2的氯仿∶甲醇中，預(yù)先吸附在硅膠上并經(jīng)快速層析純化(洗脫液1∶1乙酸乙酯∶己烷，然后用單一的乙酸乙酯)，得到6.81克(產(chǎn)率93%)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ5∶11(復(fù)雜峰，2H);5.04(t，J＝9Hz，1H);4.90(t，J＝9Hz，1H);4.83(t，J＝8Hz，1H);4.49(復(fù)雜峰，4H);4.34(dd，J＝4.5 & 12.5Hz，1H);4.04(t，J＝13Hz，1H);4.03(t，J＝11Hz，1H);3.72(t，J＝9.5Hz，1H);3.65(m，1H);3.56(m，1H);3.45(m，1H);2.47(m，1H);2.22(s，2H);2.08(s，3H);2.06(s，3H);2.00(s，6H);1.99(s，6H);1.96(s，3H);2.00-1.00(m，22H);0.98(s，3H);0.92(d，J＝7Hz，3H);0.77(d，J＝7Hz，3H);0.68(s，3H).DEPT13C NMR(CDCl3)δ209.9(s)，170.5(s)，170.3(s)，170.2(s)，169.9(s)，169.8(s)，169.5(s)，169.3(s)，169.0(s)，109.2(s)，100.8(d)，99.4(d)，90.0(s)，80.6(d)，79.4(d)，76.6(d)，75.3(s)，72.9(d)，72.6(d)，72.5(d)，71.9(d)，71.8(d)，71.6(d)，67.8(s)，66.9(t)，64.4(d)，62.1(t)，61.5(t)，60.8(s)，60.7(d)，57.6(t)，55.7(d)，44.8(d)，44.3(s)，41.8(d)，36.9(d)，35.6(t)，35.2(s)，34.1(t)，32.7(t)，31.3(t)，31.2(t)，30.2(d)，29.0(t)，28.7(t)，28.0(t)，20.9(q)，20.7(q)，20.6(q)，20.5(q)，20.5(q)，17.1(q)，17.0(q)，14.2(q)，12.0(q).IR(KBr)1756(s)，1706(m)cm-1.MS(m/e)1049(M+H).分析計(jì)算值 C53H76O21·H2O，C 59.65，H 7.37實(shí)測(cè)值C 59.86，H 7.25.MP210-212℃.
用合適的起始物質(zhì)，按與上述通法類似的方法制備以下化合物(制備B2～B41)。
制備B2(3β，5α，25R)-3-[(四乙?；?β-D-半乳糖基)氧]螺甾烷-12-酮制備B3(3α，5α，25R)-3-[(七乙?；?β-D-纖維素二糖基)氧]螺甾烷制備B4(3β，5β，25R)-3-[(七乙酰基-β-D-纖維素二糖基)氧]螺甾烷制備B5(3β，5α，25R)-3-[(三乙?；?β-D-葡糖醛酸基)氧]螺甾烷甲酯制備B6(3β，5α，25R)-3-[(四乙?；?β-D-吡喃葡糖基)氧]螺甾烷-12-酮制備B7(3β，5α，25R)-3-[(四乙?；?β-D-吡喃半乳糖基)氧]螺甾烷-11-酮制備B8(3β，5α，25R)-3-[(七乙?；?β-D-纖維素二糖基)氧]螺甾烷制備B9(3β，5α，25R)-3-([(七乙酰基-β-D-纖維素二糖基)氧]乙氧基)螺甾烷制備B10(3β，5α，25R)-3-([(四乙?；?β-D-吡喃半乳糖基)氧]乙氧基)螺甾烷制備B11(3β，5α，25R)-3-[(七乙?；?β-D-乳糖基)氧]螺甾烷制備B12(3β，5α，25R)-3-[(七乙酰基-β-D-乳糖基)氧]螺甾烷-12-酮制備B13(3β，5α，25R)-3-[(三乙?；?α-L-吡喃阿拉伯聚糖基)氧]螺甾烷制備B14(3β，5α，25R)-3-[(三乙?；?α-D-吡喃阿拉伯聚糖基)氧]螺甾烷制備B15(3β，5α，25R)-3-[(三乙?；?β-L-吡喃木糖基)氧]螺甾烷制備B16(3β，5α，25R)-3-[(三乙?；?β-L-吡喃巖藻糖基)氧]螺甾烷制備B17(3β，5α，25R)-3-[(三乙?；?β-D-吡喃木糖基)氧]螺甾烷制備B18(3β，5α，25R)-3-[(三乙?；?β-D-吡喃巖藻糖基)氧]螺甾烷制備B19(3β，5α，25R)-3-[(四乙?；?β-D-吡喃半乳糖基)氧]螺甾烷制備B20(3β，5α，25R)-3-[(六乙?；?3-O-β-D-吡喃半乳糖基-α-D-吡喃阿拉伯聚糖基)氧]螺甾烷制備B21(3β，5α，25S)-3-[(四乙?；?β-D-吡喃半乳糖基)氧]螺甾烷制備B22(3β，5α，12β，25R)-3-[(七乙?；?β-D-纖維素二糖基)氧]-12-羥基螺甾烷-11-酮制備B23(3β，5α，11α，25R)-3-[(七乙?；?β-D-纖維素二糖基)氧]-11-羥基螺甾烷制備B24(3β，5α，11β，25R)-3-[(七乙?；?β-D-纖維素二糖基)氧]-11-羥基螺甾烷制備B25(3β，5α，25R)-3-[(四乙酰基-β-D-吡喃葡糖基)氧]螺甾烷-11-酮制備B26(3β，5α，11β，12β，25R)-3-[(七乙酰基-β-D-纖維素二糖基)氧]-11，12-二(羥基)螺甾烷制備B27(3β，5α，11α，12β，25R)-3-[(七乙?；?β-D-纖維素二糖基)氧]-11，12-二(羥基)螺甾烷制備B28(3β，5α，12α，25R)-3-[(七乙?；?β-D-纖維素二糖基)氧]-12-羥基螺甾烷制備B29(3β，5α，25R)-3-[(七乙?；?β-D-乳糖基)氧]-螺甾烷-11-酮制備B30(3β，5α，25R)-3-[(七乙?；?β-D-纖維素二糖基)氧]-螺甾烷-12-酮制備B31(3β，5α，11α，12α，25R)-3-[(七乙?；?β-D-纖維素二糖基)氧]-11，12-二羥基螺甾烷制備B32(3β，5α，11α，25R)-3-[(七乙?；?β-D-纖維素二糖基)氧]-11-羥基螺甾烷-12-酮制備B33(3β，5α，25R)-3-[(七乙?；?β-D-纖維素二糖基)氧]-螺甾烷-11，12-二酮制備B34(3β，5α，11β，12α，25R)-3-[(七乙酰基-β-D-纖維素二糖基)氧]-11，12-二(羥基)螺甾烷制備B35(3β，5α，12α，25R)-3-[(β-D-纖維素二糖基)氧]-12-羥基螺甾烷-11-酮制備B36(3β，5α，12β，25R)-3-[(七乙酰基-β-D-乳糖基)氧]-12-羥基螺甾烷-11-酮制備B37(3β，5α，25R)-3-[(十二乙?；?β-D-麥芽三糖基)氧]螺甾烷-11-酮制備B38(3β，5α，25R)-3-[(七乙?；?β-D-麥芽糖基)氧]螺甾烷-11-酮制備B39(1α，3β，5α，25R)-3-[(七乙?；?β-D-纖維素二糖基)氧]-1-羥基螺甾烷制備B40(3β，5α，25R)-3-[(七乙酰基-β-D-纖維素二糖基)氧]螺甾烷-6-酮制備B41(3β，5α，11β，25R)-3-[(七乙?；?β-D-纖維素二糖基)氧]-11-羥基螺甾烷-12-酮制備C1(3β，5α，25R)-3-[(七乙?；?β-D-乳糖基)氧]螺甾烷溴化汞/氰化汞促進(jìn)甲硅烷基化螺甾烷的偶合在室溫下將粉狀4A分子篩(1克)加到三甲基甲硅烷基惕告吉寧(1.17克，2.4毫摩爾)和乙酰溴乳糖(3.36克，4.8毫摩爾)的CH2Cl2(15毫升)和CH3CN(5毫升)溶液中。攪拌15分鐘后加入Hg(CN)2(2.4克，9.6毫摩爾)和HgBr2(3.4克，9.6毫摩爾)，混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。混合物用乙酸乙酯(50毫升)稀釋并過(guò)濾。濾液依次用1N HCl(3×30毫升)和鹽水(1×30毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)并過(guò)濾，然后真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(10-20% EtOAc/CH2Cl2)，得到400毫克產(chǎn)物，為無(wú)色固體。
MS 489(M+H)+.
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ5.35(d，1H，J＝1.0Hz);5.2(dd，1H，J＝4.5，4.5Hz);5.15(dd，1H，J＝6.0，5.0Hz);4.95(dd，1H，J＝4.5，1.0Hz);4.85(dd，1H，J＝5.0，4.5Hz);4.55(d，1H，J＝6.0Hz);4.4(m，3H);4.1(m，3H);3.85(t，1H，J＝3.0Hz);3.8(t，1H，J＝4.5Hz);3.5(m，3H);3.35(t，1H，J＝5.0Hz);2.15(s，3H);2.12(s，3H);2.07(s，12H);2.0(s，3H);2.0-0.5(m，27H);0.98(d，3H，J＝4.0Hz);0.82(s，3H);0.8(d，3H，J＝4.0Hz);0.73(s，3H).
用合適的起始物質(zhì)，按與上述通法類似的方法制備以下化合物(制備C2-C4)。
制備C2(3β，5α，25R)-3-[(七乙酰基-β-D-麥芽糖基)氧]螺甾烷制備C3(3β，5α，25R)-3-[(三乙?；?β-D-乙酰氨基-2-脫氧吡喃葡糖基)氧]螺甾烷制備C4(3β，5α，25R)-3-[(七乙?；?β-D-龍膽二糖基)氧]螺甾烷制備D1
(3β，5α，25R)-3-三甲基甲硅烷氧基螺甾烷螺甾烷的甲硅烷基化于0℃將三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(4毫升，22.1毫摩爾)滴加到惕告吉寧(6克，14.4毫摩爾)和三乙胺(6毫升，45毫摩爾)的CH2Cl2(50毫升)溶液中。1小時(shí)后，混合物用乙醚(100毫升)稀釋，并依次用飽和NaHCO3溶液(2×50毫升)和鹽水(1×50毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮。加入甲醇，形成的沉淀過(guò)濾，用甲醇洗滌并干燥，得到6.2克產(chǎn)物，為無(wú)色固體。
MP 197-198℃.MS 489(M+H)+.1H NMR(250MHz，CDCl3)δ4.38(q，1H，J＝3.0Hz);3.5(m，2H);3.4(t，1H，J＝5.5Hz);2.0-0.5(m，27H);1.0(d，3H，J＝4.0Hz);0.85(s，3H);0.8(d，3H，J＝4.0Hz);0.75(s，3H);0.1(s，9H).
制備E1(3β，5α，25R)-3-(2-羥基乙氧基)螺甾烷氫化鋰鋁還原于0℃將氫化鋰鋁(0.285克，7.5毫摩爾)加到惕告吉寧-O-乙酸乙酯(2.5克，4.98毫摩爾)的THF(50毫升)溶液中。1小時(shí)后，依次地加入H2O(0.285毫升)、15% NaOH(0.285毫升)和H2O(0.85毫升)中止反應(yīng)?；旌衔镉靡颐?25毫升)稀釋，用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到2.1克產(chǎn)物，為無(wú)色固體。
MP 207-208℃.MS 461(M+H)+.
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ4.4(q，1H，J＝3.0Hz);3.7(m，2H);3.6(m，2H);3.5(m，1H);3.4(t，1H，J＝5.5Hz);3.3(m，1H);2.0-0.5(m，28H)，1.0(d，3H，J＝4.0Hz);0.85(s，3H);0.8(d，3H，J＝4.0Hz);0.75(s，3H).
制備F1((3β，5α，25R)螺甾烷-3-基)-O-乙酸乙酯[Rh(OAc)2]2催化偶合在室溫下于1小時(shí)內(nèi)將溶于30毫升CH2Cl2的重氮基乙酸乙酯(5.5毫升，0.048摩爾)滴加到惕告吉寧(10克，0.024摩爾)和乙酸銠二聚物(250毫克)的CH2Cl2(250毫升)溶液中。在整個(gè)滴加過(guò)程中放出氣體，當(dāng)?shù)渭油戤吅髮⒒旌衔镌贁嚢?小時(shí)?；旌衔镉眉和?100毫升)稀釋，通過(guò)硅膠柱過(guò)濾。濾液在真空下濃縮，向殘余物中加入甲醇，形成的沉淀經(jīng)過(guò)濾并用甲醇洗滌，干燥，得到6.0克產(chǎn)物，為無(wú)色固體。
MP 119-120℃.MS 503(M+H)+.
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ4.35(q，1H，J＝3.0Hz);4.2(m，2H);4.1(s，2H);3.4(m，3H);2.0-0.5(m，30H);0.95(d，3H，J＝4.0Hz);0.8(s，3H);0.75(d，3H，J＝4.0Hz);0.72(s，3H).
制備G1(3β，5α，11β，12α，25R)螺甾烷-3，11，12-三醇(3β，5α，11α，25R)-11，23-二溴-3-乙酰氧基螺甾烷-12-酮用(3β，5α，25R)-3-乙酰氧基螺甾烷-12-酮，按J.Chem.Soc.，按1956，4344中所述的方法合成標(biāo)題化合物。
(3β，5α，11α，12β，25R)-11，23-二溴螺甾烷-3，12-二醇將(3β，5α，11α，25R)-11，23-二溴-3-乙酰氧基螺甾烷-12-酮(20.00克，與甲苯共沸干燥)溶于THF(600毫升)中并冷卻至-78℃。緩慢加入氫化鋰鋁(96.0毫升，1.0M THF溶液)，得到的混合物于-78℃攪拌2小時(shí)。于0℃攪拌0.5小時(shí)。用套管將混合物小心地轉(zhuǎn)移到攪拌的3M氯化銨水溶液(200毫升)中。分離有機(jī)相，與固體殘余物的THF洗液合并，濃縮，得到標(biāo)題化合物。
(3β，5α，11β，12β，25R)-23-溴-11，12-環(huán)氧螺甾烷-3-醇以下方法是改變的Helv.Act.Chem.1953，36，1241方法。在室溫下將(3β，5α，11α，12β，25R)-11，23-二溴螺甾烷-3，12-二醇(18.08克)溶于吡啶(500毫升)中，并用氧化銀(70.0克)處理。所得的混合物在暗處攪拌71小時(shí)。將混合物過(guò)濾。依次用乙醚和氯仿洗滌固體。這些洗滌液與濾液合并并濃縮。得到的固體經(jīng)快速層析純化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到12.2克1∶1標(biāo)題化合物與(3β，5α，25R)-23-溴螺甾烷-3-醇-12-酮的混合物。進(jìn)一步層析(7∶3己烷∶乙酸乙酯)得到純的標(biāo)題化合物。
(3β，5α，11β，12α，25R)-23-溴-12-(三氯乙酰氧基)螺甾烷-3，11-二醇按J.Chem.Soc.1956，4330所述的方法，在室溫下將(3β，5α，11β，12β，25R)-23-溴-11，12-環(huán)氧螺甾烷-3-醇用三氯乙酸的甲苯溶液處理3天，得到標(biāo)題化合物。
(3β，5α，11β，12α，25R)-23-溴-螺甾烷-3，11，12-三醇按J.Chem.Soc.1956，4330所述的方法，將(3β，5α，11β，12α，25R)-23-溴-12-(三氯乙酰氧基)螺甾烷-3，11-二醇用氫氧化鈉水溶液和乙醇皂化，得到標(biāo)題化合物。
(3β，5α，11β，12α，25R)-螺甾烷-3，11，12-三醇按J.Chem.Soc.1956，4330所述的方法，將(3β，5α，11β，12α，25R)-23-溴-12-(三氯乙酰氧基)螺甾烷-3，11-二醇用鋅和乙酸還原，得到標(biāo)題化合物。
制備G2
(3β，5α，12α，25R)螺甾烷-3，12-二醇-11-酮(3β，5α，11β，12α，25R)-3，12-二(乙酰氧基)螺甾烷-11-醇按J.Chem.Soc.1956，4330所述的方法，將(3β，5α，11β，12α，25R)螺甾烷-3，11，12-三醇(制備G1)用乙酰酐和吡啶有選擇地乙?；?，得到標(biāo)題化合物。
(3β，5α，12α，25R)-3，12-二(乙酰氧基)螺甾烷-11酮按Org.Syn.1976，55，84所述的方法，將(3β，5α，11β，12α，25R)-3，12-二(乙酰氧基)螺甾烷-11-醇用三氧化鉻和吡啶在二氯甲烷溶液中氧化，得到標(biāo)題化合物。
(3β，5α，12α，25R)螺甾烷-3，12-二醇-11-酮按Syn.1973，790所述的方法，將(3β，5α，12α，25R)-3，12-二(乙酰氧基)螺甾烷-11-酮用氰化鉀水溶液、甲醇和THF皂化，得到標(biāo)題化合物。
制備G3(3β，5α，11β，25R)螺甾烷-3，11-二醇(3β，5α，11β，25R)螺甾烷-3，11-二醇按J.Am.Chem.Soc.1951，73，1777所述的方法，在室溫下將(3β，5α，25R)螺甾烷-3-醇-11-酮(Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI或Steraloids Inc.，Wilton，N.H.，或見(jiàn)制備G13)用氫化鋰鋁的THF溶液還原，轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
制備G4(3β，5α，11α，25R)螺甾烷-3，11-二醇(3β，5α，11β，25R)螺甾烷-3，11-二醇按J.Am.Chem.Soc.1953，75，1282所述的方法，將(3β，5α，25R)螺甾烷-3-醇-11-酮(Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI或Steraloids Inc.，Wilton，N.H.，或見(jiàn)制備G13)用鋰和氨還原，轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
制備G5(3β，5α，11β，12β，25R)螺甾烷-3，11，12-三醇(3β，5α，11β，12β，25R)螺甾烷-3，11，12-三醇按J.Am.Chem.Soc.1951，73，1777所述的方法，在室溫下將(3β，5α，12β，25R)-3，12-二(乙酰氧基)螺甾烷-11-酮(從Steraloids，Inc.購(gòu)買，或見(jiàn)制備G13)用氫化鋰鋁的THF溶液還原，轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
制備G6(3β，5α，11α，12β，25R)螺甾烷-3，11，12-三醇(3β，5α，12β，25R)螺甾烷-3，12-二醇-11-酮將(3β，5α，12β，25R)-3，12-二(乙酰氧基)螺甾烷-11-酮(從Steraloids，Inc.購(gòu)買，或見(jiàn)制備G13)用碳酸鉀水溶液、甲醇和THF皂化，得到標(biāo)題化合物。
(3β，5α，11α，12β，25R)螺甾烷-3，11，12-三醇按J.Am.Chem.Soc.1953，75，1282所述的方法，將(3β，5α，12β，25R)螺甾烷-3，12-二醇-11-酮用鋰和氨還原，轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
制備G7(3β，5α，12α，25R)螺甾烷-3，12-二醇(3β，5α，12α，25R)螺甾烷-3，12-二醇按J.Am.Chem.Soc.1954，76，4013所述的方法，將(3β，5α，25R)螺甾烷-3-醇-12-酮用氫化鋰鋁的乙醚溶液還原，得到C-12醇的混合物，從中分離出標(biāo)題化合物。
制備G8(3β，5α，25R)螺甾烷-3-醇-11，12-二酮(3β，5α，12β，25R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)螺甾烷-12-醇-11-酮按J.Am.Chem.Soc.1972，94，6190所述的方法，將(3β，5α，12β，25R)螺甾烷-3，12-二醇-11酮(見(jiàn)制備G6)用叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑的DMF溶液甲硅烷基化，得到標(biāo)題化合物。
(3β，5α，25R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)螺甾烷-11，12-二酮按Org.Syn.1976，55，84所述的方法，將(3β，5α，12β，25R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)螺甾烷-12-醇-11-酮用三氧化鉻和吡啶的二氯甲烷溶液氧化，得到標(biāo)題化合物。
(3β，5α，25R)螺甾烷-3-醇-11，12-二酮按J.Am.Chem.Soc.1972，94，6190所述的方法，將(3β，5α，25R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)螺甾烷-11，12-二酮用氫氟酸的乙腈溶液脫去甲硅烷基，得到標(biāo)題化合物。
制備G9(3β，5α，11β，25R)螺甾烷-3，11-二醇-12-酮(3β，5α，11β，12β，25R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)螺甾烷-11，12-二醇按J.Am.Chem.Soc.1951，73，1777所述的方法，在室溫下將(3β，5α，12β，25R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)螺甾烷-12-醇-11-酮(見(jiàn)制備G8)用氧化鋰鋁的THF溶液還原，轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
(3β，5α，11β，12β，25R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)12-乙酰氧基螺甾烷-11-醇將(3β，5α，11β，12β，25R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)螺甾烷-11，12-二醇用乙酸酐、吡啶和二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液有選擇地乙?；?，得到標(biāo)題化合物。
(3β，5α，11β，12β，25R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-11-(三甲基甲硅烷氧基)-12-乙酰氧基螺甾烷按Tetrahedron Letters，1981，22，3455所述的方法，將(3β，5α，11β，12β，25R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-12-乙酰氧基螺甾烷-11-醇用三甲基甲硅烷基三氟乙酸酯(trimethylsilyltriflate)和2，6-二甲基吡啶的二氯甲烷溶液甲硅烷基化。
(3β，5α，11β，12β，25R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-11-(三甲基甲硅烷氧基)螺甾烷-12-醇將(3β，5α，11β，12β，25R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-11-(三甲基甲硅烷氧基)-12-乙酰氧基螺甾烷用氫化鋰鋁的THF溶液處理脫去乙酰基，隨后小心地加入氯化銨水溶液。所得的標(biāo)題化合物經(jīng)硅膠層析，標(biāo)題化合物的11-12個(gè)甲硅烷基在柱上移動(dòng)，因此可不經(jīng)純化應(yīng)用。
(3β，5α，11β，25R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-11-(三甲基甲硅烷氧基)螺甾烷-12-酮按Org.Syn.1976，55，84所述的方法，將(3β，5α，11β，12β，25R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-11-(三甲基甲硅烷氧基)螺甾烷-12-醇用三氧化鉻和吡啶的二氯甲烷溶液進(jìn)行氧化，得到標(biāo)題化合物。
(3β，5α，11β，25R)螺甾烷-3，11-二醇-12-酮按J.Am.Chem.Soc.1972，94，6190所述的方法，將(3β，5α，11β，25R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-11-(三甲基甲硅烷氧基)螺甾烷-12-酮用氫氟酸的乙腈溶液進(jìn)行脫甲硅烷基，從而得到標(biāo)題化合物。必須小心地處理標(biāo)題化合物，因?yàn)楫?dāng)它與堿接觸時(shí)，它會(huì)重排為(3β，5α，12β，25R)螺甾烷-3，12-二醇-11-酮。
制備G10(3β，5α，11α，25R)螺甾烷-3，11-二醇-12-酮(3β，5α，11α，12β，25R)-3，11-二(乙酰氧基)螺甾烷-12-醇按J.Am.Chem.Soc.1955，77，1632所述的方法，將(3β，5α，11α，12β，25R)螺甾烷-3，11，12-三醇(見(jiàn)制備G6)乙?；玫揭宜狨サ幕旌衔?，從其中分離出標(biāo)題化合物。
(3β，5α，11α，25R)-3，11-二(乙酰氧基)螺甾烷-12-酮按Org.Syn.1976，55，84所述的方法，將(3β，5α，11α，12β，25R)-3，11-二(乙酰氧基)螺甾烷-12-醇用三氧化鉻和吡啶的二氯甲烷溶液氧化，得到標(biāo)題化合物。
(3β，5α，11α，25R)螺甾烷-3，11-二醇-12-酮將(3β，5α，11α，25R)-3，11-二(乙酰氧基)螺甾烷-12-酮用甲醇鈉的甲醇和THF溶液皂化，得到標(biāo)題化合物。
制備G11(3β，5α，11α，12α，25R)螺甾烷-3，11，12-三醇(3β，5α，25R)螺甾烷-3-醇-12-甲苯磺?；陮?3β，5α，25R)螺甾烷-3-醇-12-酮(8.00克)溶于冰乙酸(200毫升)中，并溫?zé)嶂?0℃。加入對(duì)甲苯磺?；ｋ?6.928克)，溶液于50℃攪拌30分鐘。在室溫下再攪拌2小時(shí)后，加入水(200毫升)。收集得到的固體，用水(100毫升)洗滌、干燥、與回流的丙酮(300毫升)一起研磨，趁熱過(guò)濾，并干燥，得到3.903克標(biāo)題化合物。
(3β，5α，25R)螺甾-11-烯-3-醇將(3β，5α，25R)螺甾烷-3-醇-12甲苯磺酰基腙(9.100克)和甲醇鈉(8.379克)在DMF(200毫升)中的混合物加熱至150℃并保持35分鐘，然后冷卻至室溫。接著混合物倒入冰水(1200毫升)中，將得到的混懸液過(guò)濾。收集的固體用水(100毫升)洗滌、空氣干燥并溶于二氯甲烷(700毫升)中。該溶液用水(2×200毫升)洗滌、用MgSO4干燥并濃縮，得到白色固體。隨后經(jīng)快速層析，分離得到標(biāo)題化合物(m.p.179～181℃，J.Am.Chem.Soc.1954，76，4013報(bào)道的m.p.為188～192℃)。
(3β，5α，11α，12α，25R)螺甾烷-3，11，12-三醇按Tetrahedron Letters 1976，1973所述的方法，將(3β，5α，25R)螺甾-11-烯-3-醇用四氧化鋨和N-甲基嗎啉-N-氧化物在水、叔丁醇和丙酮中的溶液氧化，得到標(biāo)題化合物。
制備G12(3β，5α，12β，25R)螺甾烷-3，12-二醇-11-酮(3β，5α，11β，25R)-11-溴螺甾烷-3-醇-12-酮將50加侖甲醇裝入搪瓷反應(yīng)器內(nèi)，然后在液面下通入氯化氫氣體直至重量為7.7公斤(5.0當(dāng)量)。通氯化氫氣體完畢后，向反應(yīng)器中加入18.8公斤(42.2摩爾)(3β，5α，25R)螺甾烷-3-醇-12-酮、50加侖甲醇和10加侖二氯甲烷?；旌衔锢鋮s至10℃，并在2小時(shí)內(nèi)加入8.4公斤溴(52.7摩爾，1.25當(dāng)量)在10加侖二氯甲烷中的溶液，同時(shí)使罐的溫度保持在約10℃。當(dāng)加入完畢后，將反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。此時(shí)TLC表明反應(yīng)已完成。
反應(yīng)液用50加侖水稀釋并攪拌10分鐘。分層后，水層用30加侖二氯甲烷萃取2次。3份合并的有機(jī)萃取層用30加侖水洗滌2次，用30加侖飽和鹽水洗滌1次，然后用7.0公斤硫酸鎂干燥。在30英寸Lapp濾器上濾除干燥劑，然后用3加侖的二氯甲烷洗滌2次。將濾液和洗滌液合并，并在大氣壓下蒸餾至總體積為7加侖。加入10加侖甲醇，蒸餾，再加入10加侖甲醇并繼續(xù)蒸餾。當(dāng)最后的體積小于10加侖時(shí)將混合物冷卻至室溫。所得的混懸液?；?小時(shí)，于30英寸Lapp濾器上過(guò)濾，濾餅用3加侖甲醇洗滌2次。濾餅于45～50℃真空干燥，得到12.6公斤(產(chǎn)率58.6%)標(biāo)題化合物。
(3β，5α，12β，25R)螺甾烷-3，12-二醇-11-酮將12.4公斤(3β，5α，11β，25R)-11-溴螺甾烷-3-醇-12-酮(24.34摩爾)、33加侖叔丁醇、33加侖水和7.5公斤(189摩爾，7.75當(dāng)量)粒狀氫氧化鈉裝入搪瓷反應(yīng)器內(nèi)。加熱回流使反應(yīng)1.5小時(shí)，在回流下保持4.5小時(shí)(罐溫度為83℃)，然后冷卻至室溫。此時(shí)TLC表明反應(yīng)已完成。
反應(yīng)液經(jīng)蒸餾除去叔丁醇。這由真空蒸餾和常壓蒸餾完成。濃縮期間分2次加入水，每次32.5加侖。當(dāng)除去叔丁醇后，將水混懸液冷卻至室溫并?；?小時(shí)?；鞈乙涸?0英寸Lapp濾器上過(guò)濾，用3加侖水洗滌2次，濾餅于60℃空氣干燥。得到11.1公斤標(biāo)題化合物。
制備G13(3β，5α，25R)螺甾烷-3-醇-11-酮(3β，5α，12β，25R)-3，12-二乙酰氧基螺甾烷-11-酮將26加侖吡啶、26加侖乙酸酐和11.0公斤(3β，5α，12β，25R)螺甾烷-3，12-二醇-11-酮(制備G12)裝入搪瓷反應(yīng)器中?；旌衔锘亓?小時(shí)(罐內(nèi)溫度為128℃)，然后使其冷至室溫。將反應(yīng)液真空蒸餾至總體積為15加侖(蒸餾期間罐溫度約為45℃)?；鞈乙河?5加侖乙酸稀釋，再真空蒸餾至總體積為15加侖(最終罐溫度約為80℃)。混合物用87加侖水稀釋，并冷至室溫。?；?小時(shí)后，在30英寸Lapp濾器上過(guò)濾分離標(biāo)題化合物，然后用水洗滌2次，每次3加侖。濾餅在真空下于60℃干燥，得到12.2公斤(93.3%)。
(3β，5α，25R)螺甾烷-3-醇-11-酮經(jīng)內(nèi)部蛇形管通入液氮，使不銹鋼反應(yīng)器冷卻至-80℃。向反應(yīng)器內(nèi)加入氨直至裝料量為54.5公斤(80升，3.200摩爾，170當(dāng)量)。
在注入氨的同時(shí)，將10.0公斤(3β，5α，12β，25R)-3，12-二乙酰氧基螺甾烷-11-酮(18.84摩爾)和40加侖THF裝入搪瓷反應(yīng)器內(nèi)。該溶液在大氣壓下蒸餾，直至達(dá)到總體積為26加侖。
注入氨結(jié)束時(shí)，在30分鐘內(nèi)加2.8公斤鈣屑(69.0克原子，3.7當(dāng)量)，同時(shí)保持罐溫度為-50℃。在上述加入結(jié)束時(shí)，于20分鐘內(nèi)加入(3β，5α，12β，25R)-3，12-二乙酰氧基螺甾烷-11-酮的THF溶液(加入結(jié)束時(shí)罐內(nèi)溫度為-35℃)，隨后用1.0加侖THF洗滌。反應(yīng)混合物于-35℃～-40℃攪拌30分鐘。當(dāng)反應(yīng)液為-35℃～-40℃時(shí)，依次加入3.33升溴代苯(4.98公斤，31.7摩爾，1.68當(dāng)量)和3.33升水。
加完后，開(kāi)始從反應(yīng)器內(nèi)蒸餾氨。該蒸餾導(dǎo)向水洗滌器。當(dāng)全部的氨被蒸除后，反應(yīng)液(于24℃)轉(zhuǎn)移到搪瓷反應(yīng)器內(nèi)，然后用4加侖THF洗滌。將合并的溶液和洗滌液真空蒸餾至粘稠的油狀物。向其中加入35加侖甲醇和3.3公斤(59摩爾)粒狀氫氧化鉀?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)，冷卻，再加入10升乙酸和44加侖水。將混懸液進(jìn)一步冷卻至室溫，并?；?小時(shí)。在30英寸Lapp濾器上過(guò)濾分出標(biāo)題化合物，然后用5加侖3∶1水/甲醇洗滌。于55℃真空干燥，得到7.05公斤(86.9%)。
制備G物理數(shù)據(jù)制備G中所述的全部(3β，5α，25R)螺甾烷-3-醇類化合物均得到滿意的MS和IR數(shù)據(jù)(見(jiàn)表1)。各種二醇和三醇產(chǎn)物可通過(guò)質(zhì)子NMR譜區(qū)別(見(jiàn)表2)。
表1特征的質(zhì)譜和紅外光譜數(shù)據(jù)LSMIS IR化合物 分子式 母離子 特征的共振(cm-1,強(qiáng)度,溶劑)11α-醇 C27H44O4433 3575(m),3440(m)(CHCl3)11β-醇 C27H44O4433 3560(m),3425(m)(CHCl3)12α-醇 C27H44O4433 3590(m),3420(m)(CHCl3)12β-醇 C27H44O4433 ---11α,12α-二醇 C27H44O5449 3424(m)(KBr)11α,12β-二醇 C27H44O5449 3550(m),3450(m)(CHCl3)11β,12α-二醇 C27H44O5449 3441(m)(KBr)11β,12β-二醇 C27H44O5449 3600(m),3450(m)(CHCl3)11α-醇12-酮 C27H42O5447 3515(m),1705(s)(KBr)11β-醇12-酮 C27H42O5447 3450(m),1712(s)(KBr)12α-醇11-酮 C27H42O5447 3410(m),1706(s)(KBr)12β-醇11-酮 C27H42O5447 3475(m),1708(s)(CHCl3)11,12-二酮 C27H40O5445 3600(w),3400(m),1710(w)1670(s),1605(m)(CHCl3)111-酮 C27H42O4431 3600(w),3450(m),1705(s)(CHCl3)1-數(shù)據(jù)提示，該化合物在CHCl3中容易互變異構(gòu)成烯醇酮式。
表2特征的質(zhì)子核磁共振譜數(shù)據(jù)2化合物 峰>2ppm11α-醇 3.90(ddd,6,6&4Hz,1H),2.26(dt,13&4,1H)11β-醇 4.22(br s,1H)12α-醇 3.67(s,1H),2.37(dd,8&7Hz,1H)12β-醇 3.26(dd,10&4Hz,1H)11α,12α-二醇 3.91(m,1H),3.56(d,3H,1H),2.45(dd,9&7Hz,1H)11α,12β-二醇 3.55(m,1H),3.03(d,8H,1H),2.21(dt,12&4Hz,1H)
11β,12β-二醇 4.07(br s,1H),3.13(d,3Hz,1H)11α-醇12-酮 3.72(m,1H),2.39(dt,13&4Hz,1H)11β-醇12-酮 3.96(m,1H),2.2(m,1H)12α-醇11-酮 3.51(s,1H),2.57(dd,8&7Hz,1H),2.2(complex,7H)12β-醇11-酮 3.78(s,1H),2.39(dt,13&4Hz,1H),2.1(m,2H)除11β-醇-12-酮溶于DMSO-d6中外，所有樣品都溶于CDCl3中。H116，H13，H26eg和H26ax的峰也于＞2ppm處觀察到。在CDCl3中，這些峰于4.37(ddd，J＝9.9和7Hz，1H)，3.56(七重峰，J＝4Hz，1H)，3.45(ddd，J＝10，6和2Hz，1H)，3.35(t，J＝11Hz，1H)處觀察到。
制備H1(5α，25R)螺甾烷-3-酮于0℃將氯鉻酸吡啶鎓(pcc)加到惕告吉寧(50.00克，120.0毫摩爾)、硅藻土(160克)的CH2Cl2(1000毫升)混合物中。使反應(yīng)達(dá)到室溫并攪拌5小時(shí)。反應(yīng)液用10004毫升Et2O稀釋，并通過(guò)硅膠柱過(guò)濾。硅膠柱用另外的6000毫升Et2O洗滌。濾液在真空下濃縮，得到45.00克標(biāo)題化合物(90.4%)。
1HNMR(250MHz，CDCl3)d4.38(q，J＝7Hz，1H);3.40(m，2H);2.20-2.45(m，3H);0.70-2.14(m，36H);1.02(s，3H);0.96(d，J＝7Hz，3H);0.76(s，3H);0.76(d，J＝7Hz，3H).MS415(M+H)+;MP 209-211℃.
制備H2(2α，5α，25R)-2-溴代螺甾烷-3-酮在氮?dú)饬飨聦?5α，25R)螺甾烷-3-酮(1.00克，2.41毫摩爾)和四氫呋喃(10毫升)的混合物冷卻至-78℃。加入溴(0.39克，2.41毫摩爾)，反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，加入飽和的亞硫酸氫鈉溶液中止反應(yīng)?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，依次用飽和的亞硫酸氫鈉(1X)、飽和的碳酸氫鈉(1X)、鹽水(1X)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。加入乙醚，生成的沉淀經(jīng)過(guò)濾，并用己烷洗滌，得到1.20克(85%)標(biāo)題化合物。
1HNMR(250MHz，CDCl3)d4.75(q，J＝7Hz，1H);4.40(q，J＝7Hz，1H);3.40(m，2H);2.64(q，J＝6，1H);2.40(m，2H);0.70-2.55(m，34H);1.10(s，3H);0.96(d，J＝7Hz，3H);0.80(s，3H);0.80(d，J＝7，3H).MS 493(M+H)+.
制備H3(5α，25R)螺甾-1-烯-3-酮在氮?dú)饬飨聦寤?0.700克，8.06毫摩爾)、碳酸鋰(1.20克，16.24毫摩爾)和無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)的混合物加熱至95℃。向該混合物中加入(2α，5α，25R)-2-溴代螺甾烷-3-酮(4.00克，8.11毫摩爾)。反應(yīng)混合物于130℃攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用水(3X)、鹽水(1X)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到3.31克(98%)標(biāo)題化合物。
1HNMR(250MHz，CDCl3)d7.10(d，J＝10Hz，1H);5.85(d，J＝10Hz，1H)，4.40(q，J＝7Hz，1H);3.40(m，2H);2.30(m，2H);0.70-2.05(m，33H);1.02(s，3H);0.96(d，J＝7Hz，3H);0.80(s，3H);0.78(d，J＝7Hz，3H).MS413(M+H)+.
制備H4(1α，2α，5α，25R)-1，2-環(huán)氧-螺甾烷-3-酮在氮?dú)饬飨聦?5α，25R)螺甾-1-烯-3-酮(2.87克，6.96毫摩爾)、四氫呋喃(30毫升)、甲醇(50毫升)和15%氫氧化鈉(1毫升)的混合物攪拌。混合物冷卻至0℃并加入30%過(guò)氧化氫(5毫升)。反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，冷卻至0℃，然后加入飽和的亞硫酸氫鈉溶液中止反應(yīng)。混合物依次用飽和的亞硫酸氫鈉(2X)、鹽水(1X)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到2.64克(88%)標(biāo)題化合物。
1HNMR(250MHz，CDCl3)d4.40(q，J＝7Hz，1H);3.40(m，3H);3.24(d，J＝6Hz，1H);2.25(dd，J＝18，4Hz，1H);0.70-2.28(m，34H);0.98(d，J＝7Hz，3H);0.92(s，3H);0.80(s，3H);0.78(d，J＝7Hz，3H).MS 429(M+H)+.
制備H5(1α，3β，5α，25R)-1，3-二(羥基)螺甾烷于0℃向(1α，2α，5α，25R)-1，2-環(huán)氧螺甾烷-3-酮的THF(20毫升)溶液中加入氫化鋰鋁(0.43克，15.38毫摩爾)。將反應(yīng)液逐漸溫?zé)嶂潦覝兀?小時(shí)后再加入氫化鋰鋁(0.10克，3.58毫摩爾)。1小時(shí)后將反應(yīng)液冷卻至0℃，依次加入H2O(0.75毫升)、15%NaOH(0.75毫升)和H2O(1.50毫升)中止反應(yīng)?；旌衔镉肕gSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化(50% EtOAc/50%己烷～95% EtOAc/5% MeOH)，得到0.460克(34%)標(biāo)題化合物。
1HNMR(250MHz，CDCl3)d 4.48(q，J＝7Hz，1H);4.04(m，1H);3.80(m，1H);3.40(m，2H);0.75-2.05(m，37H);0.96(d，J＝6Hz，3H);0.84(s，3H);0.78(d，J＝6Hz，3H);0.76(s，3H).MS 433(M+H)+.
制備I1(3β，5α，25R)-3-[(七乙酰基-β-D-纖維素二糖基)氧]螺甾烷-1-酮于0℃向(1α，3β，5α，25R)-3-[(七乙?；?β-D-纖維素二糖基)氧]-1-羥基螺甾烷(0.2克，0.19毫摩爾，見(jiàn)制備B39)、硅藻土(0.2克)的CH2Cl2(5毫升)混合物中加入氯鉻酸吡啶鎓(0.123克，0.57毫摩爾)。使反應(yīng)達(dá)到室溫，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液用15毫升Et2O稀釋，經(jīng)硅膠柱過(guò)濾。硅膠柱用另外的500毫升Et2O洗滌。濾液在真空下濃縮，得到0.18克標(biāo)題化合物(90%)。
1HNMR(250MHz，CDCl3)d 5.15(m，3H);4.90(m，2H);4.50(m，2H);4.35(m，2H);4.05(m，2H);3.65(m，3H);3.40(m，2H);2.35(t，J＝12.5Hz，1H);2.60(q，J＝6Hz，1H);1.95-2.20(m，21H);0.70-1.90(m，37H);1.15(s，3H);0.95(d，J＝7Hz，3H);0.80(d，J＝6Hz，3H);0.76(s，3H).MS1049(M+H)+.
制備J1(3β，25R)-3-乙氧基甲氧基-5-螺甾烯在氮?dú)饬飨掠谑覝貙⑹硎氃碥赵?2.5克，6.0毫摩爾)、氯甲基乙基醚(1.14克，12.0毫摩爾)、二異丙基乙胺(3.90克，30.0毫摩爾)和1，2-二氯乙烷(75毫升)的混合物攪拌4小時(shí)。加入甲醇(＜1毫升)中止反應(yīng)?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，依次用水(2X)、鹽水(1X)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到2.17克(76.5%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。
1H NMR(250MHz，CDCl3)d 5.35(d，2H，J＝7.0Hz);4.75(s，2H);4.4(m，1H);3.6(q，2H，J＝7.0Hz);3.4(m，2H);3.35(t，1H，J＝11Hz);2.4-0.7(m，38H);1.2(s，3H);0.95(d，3H，J＝7Hz);0.8(d，3H，J＝7Hz);0.75(s，3H).MS777(M+Na)+;mp 125-127℃.
制備J2
(3β，5α，6α，25R)-3-乙氧基甲氧基-6-羥基螺甾烷向(3β，25R)-3-乙氧基甲氧基-5-螺甾烯(0.10克，0.21毫摩爾)的四氫呋喃(8毫升)溶液中加入甲硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(0.68毫升，0.68毫摩爾)。在氮?dú)饬飨掠谑覝貙⒒旌衔飻嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至0℃并加入甲醇(1.5毫升)、15%氫氧化鈉溶液(1.5毫升)和30%過(guò)氧化氫(1.5毫升)。然后將反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。于0℃加入飽和的亞硫酸氫鈉溶液中止反應(yīng)?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，依次用氯化銨溶液(1X)、鹽水(1X)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到0.11克6α-醇和6β-醇的混合物。經(jīng)硅膠快速層析分離2個(gè)產(chǎn)物(6∶4己烷/乙酸乙酯)。主要產(chǎn)物(Rf＝0.40)鑒定為標(biāo)題化合物。
1H NMR(250MHz;CDCl3)d 4.7(s，2H);4.4(m，1H);3.6(q，2H，J＝11.0Hz);3.45(m，3H);3.35(t，1H，J＝11.0Hz);2.3-0.6(m，41H);1.8(d，3H，J＝7.0Hz);0.82(s，3H)，0.78(d，3H，J＝7.0Hz);0.75(s，3H).MS491(M+H)+;mp171℃.
制備J3(3β，5α，25R)-3-乙氧基甲氧基-螺甾烷-6-酮于0℃向(3β，5α，6α，25R)-3-乙氧基甲氧基-6-羥基螺甾烷(0.90克，1.8毫摩爾)和硅藻土(8.0克)的無(wú)水二氯甲烷混合物中加入氯鉻酸吡啶鎓(1.98克，9.20毫摩爾)。在1小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝?，并再攪?小時(shí)。然后反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠柱過(guò)濾，用乙醚作為洗脫劑。合并的乙醚流出液在真空下濃縮，得到0.80克(91%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。
1H NMR(250MHz;CDCl3)d 4.75(m，2H);4.4(m，1H);3.6(q，2H，J＝7.0Hz);3.45(m，2H);3.35(t，1H，J＝11.0Hz);2.4-0.6(m，40H);0.9(d，3H，J＝7.0Hz);0.8(d，3H，J＝7.0Hz);0.78(s，6H).MS489.0(M+H)+;mp 191-193℃.
制備J4(3β，5α，25R)-螺甾烷-6-酮向(3β，5α，25R)-3-乙氧基甲氧基-螺甾烷-6-酮(0.70克，1.43毫摩爾)的甲醇(10毫升)和四氫呋喃(10毫升)溶液中加入濃鹽酸(2滴)。混合物在氮?dú)饬飨聰嚢璨⒓訜嶂?2℃。15分鐘后，將反應(yīng)液冷至0℃并用15%氫氧化鈉溶液中和?；旌衔锝?jīng)真空濃縮，然后用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層依次用水(2X)、鹽水(1X)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮并經(jīng)快速層析純化(1∶1己烷/乙酸乙酯)，得到0.55克(89.4%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。
1H NMR(250MHz;CDCl3)d 4.4(m，1H);3.45(m，2H);3.35(t，1H，J＝11.0Hz);2.35-0.6(m，38H);0.95(d，3H，J＝7.0Hz);0.75(d，3H，J＝7.0);0.71(s，6H).MS431(M+H)+;mp 210-212℃.
制備K1(3β，5α，6α，25R)-3-[(七乙?；?β-D-纖維素二糖基)氧]-6-羥基螺甾烷向(3β，5α，25R)-3-[(七乙酰基-β-D-纖維素二糖基)氧]螺甾烷-6-酮(1.5克，1.43毫摩爾，見(jiàn)制備B41)的乙醇(20毫升)和二氯甲烷(5毫升)溶液中加入硼氫化鈉(0.11克，2.86毫摩爾)，在氮?dú)饬飨掠谑覝貙⒒旌衔飻嚢?小時(shí)。然后反應(yīng)混合物冷至0℃，并用1N鹽酸中和。混合物在真空下部分地濃縮，然后用乙酸乙酯稀釋，依次用1N鹽酸(1X)、鹽水(1X)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到1.00克(66%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。
1H NMR(250MHz;CDCl3)d 5.2-4.4(m，14H);4.3(m，1H);3.75-3.35(m，3H);3.3(t，1H，J＝11.0Hz);2.15-0.5(m，59H);0.95(s，3H);0.90(d，3H，J＝7.0Hz);0.75(s，3H);0.70(d，3H，J＝7.0Hz).MS1051(M+H)+應(yīng)該理解，本發(fā)明不限于本文以上所述內(nèi)容和所示具體實(shí)例，而是可以進(jìn)行各種變化和改進(jìn)，但不偏離以下權(quán)利要求所述新定則的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.螺甾烷基苷(式IA)，
Q4和Q5均為亞甲基；并且其中R1為β-D-吡喃葡糖基，β-D-吡喃糖醛酸葡糖基，β-D-2-乙酰氨基-2-脫氧-吡喃葡糖基，β-D-吡喃半乳糖基，β-D-吡喃巖藻糖基，β-L-吡喃巖藻糖基，β-D-吡喃木糖基，β-L-吡喃木糖基，α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，α-L-吡喃阿拉伯聚糖基，α-D-纖維素二糖基，β-D-纖維素二糖基，β-D-乳糖基，β-D-麥芽糖基，β-D-龍膽二糖基，3-O-β-D-吡喃半乳糖基-α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，或β-D-麥芽三糖基；或者(B)Q1，Q4和Q5均為亞甲基；
并且其中R1為β-D-吡喃葡糖基，β-D-吡喃糖醛酸葡糖基，β-D-2-乙酰氨基-2-脫氧-吡喃葡糖基，β-D-吡喃巖藻糖基，β-L-吡喃巖藻糖基，β-D-吡喃木糖基，β-L-吡喃木糖基，α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，α-L-吡喃阿拉伯聚糖基，β-D-纖維素二糖基，β-D-乳糖基，β-D-麥芽糖基，β-D-龍膽二糖基，3-O-β-D-吡喃半乳糖基-α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，或β-D-麥芽三糖基；或者(C)Q1，Q4和Q5均為亞甲基；
C25為R構(gòu)型并且其中R1為β-D-吡喃糖醛酸葡糖基，β-D-2-乙酰氨基-2-脫氧-吡喃葡糖基，β-D-吡喃巖藻糖基，β-L-吡喃巖藻糖基，β-D-吡喃木糖基，β-L-吡喃木糖基，α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，α-L-吡喃阿拉伯聚糖基，β-D-纖維素二糖基，β-D-乳糖基，β-D-麥芽糖基，β-D-龍膽二糖基，3-O-β-D-吡喃半乳糖基-α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，或β-D-麥芽三糖基；或者(D)Q1，Q2，Q4和Q5均為亞甲基；和Q3為
R1O-亞烷基
或R1O-亞烷基
并且其中R1為β-D-2-乙酰氨基-2-脫氧-吡喃葡糖基，β-D-吡喃巖藻糖基，β-D-吡喃木糖基，β-L-吡喃木糖基，α-L-吡喃阿拉伯聚糖基，β-D-纖維素二糖基，β-D-龍膽二糖基，3-O-β-D-吡喃半乳糖基-α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，或β-麥芽三糖基；或者(E)Q1，Q2和Q5均為亞甲基；Q4為羰基或
；Q3為
；C5為α型；C25為R構(gòu)型并且其中R1為β-D-吡喃半乳糖基，β-D-纖維素二糖基，β-D-乳糖基，β-D-麥芽糖基，或β-D-麥芽三糖基；或者(F)Q1，Q2和Q4各自為亞甲基；Q5為羰基或
Q3為
C5為α型；C25為R構(gòu)型并且其中R1為β-D-吡喃半乳糖基，β-D-纖維素二糖基，β-D-乳糖基，β-D-麥芽糖基，或β-D-麥芽三糖基；條件是不包括(3β，5α，25R)-3-[(β-D-纖維素二糖基)氧]螺甾烷。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q1為羰基、
Q2、Q4和Q5各自為亞甲基，Q3為
，C5氫為α型，C25為R構(gòu)型。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中Q1為羰基，R1為β-D-纖維素二糖基。
4.權(quán)利要求2所述的化合物，其中Q1為羰基，R1為β-D-吡喃半乳糖基。
5.權(quán)利要求2所述的化合物，其中Q1為羰基，R1為α-D-纖維素二糖基。
6.權(quán)利要求2所述的化合物，其中Q1為羰基，R1為β-D-吡喃葡糖基。
7.權(quán)利要求2所述的化合物，其中Q1為羰基，R1為β-D-乳糖基。
8.權(quán)利要求2所述的化合物，其中Q1為羰基，R1為β-D-麥芽糖基。
9.權(quán)利要求2所述的化合物，其中Q1為羰基，R1為β-D-麥芽三糖基。
10.權(quán)利要求2所述的化合物，其中Q1為
，R1為β-D-纖維素二糖基。
11.權(quán)利要求2所述的化合物，其中Q1為
，R1為β-D-纖維素二糖基。
12.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q1，Q4和Q5各自為亞甲基，Q2為
C5氫為α型，C25為R構(gòu)型。
13.權(quán)利要求12所述的化合物，其中Q2為
，R1為β-D-纖維素二糖基。
14.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q1為羰基、
Q2為羰基、
Q4和Q5各自為亞甲基，C25為R構(gòu)型，C5氫為α型。
15.權(quán)利要求14所述的化合物，其中Q1為羰基，Q2為羰基，R1為β-D-纖維素二糖基。
16.權(quán)利要求14所述的化合物，其中Q1為羰基，Q2為
，R1為β-D-纖維素二糖基。
17.權(quán)利要求14所述的化合物，其中Q1為羰基，Q2為
，R1為β-D-乳糖基。
18.權(quán)利要求14所述的化合物，其中Q1為
，Q2為羰基，R1為β-D-纖維素二糖基。
19.權(quán)利要求14所述的化合物，其中Q1為
，Q2為羰基，R1為β-D-纖維素二糖基。
20.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q1、Q4和Q5各自為亞甲基，Q2為羰基，Q3為
，C5氫為α型，C25為R構(gòu)型。
21.權(quán)利要求20所述的化合物，其中R1為β-D-乳糖基。
22.權(quán)利要求20所述的化合物，其中R1為β-D-纖維素二糖基。
23.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q1和Q2、Q4和Q5各自為亞甲基，Q3為
，C25為R構(gòu)型。
24.權(quán)利要求23所述的化合物，其中C5氫為β型，R1為β-D-纖維素二糖基。
25.權(quán)利要求23所述的化合物，其中C5氫為α型，R1為β-D-龍膽二糖基。
26.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q1、Q2和Q5各自為亞甲基，Q3為
，Q4為羰基，C5氫為α型，C25為R構(gòu)型。
27.權(quán)利要求26所述的化合物，其中R1為β-D-纖維素二糖基。
28.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q1、Q2和Q4各自為亞甲基，Q3為
，Q5為羰基，C5氫為α型，C25為R構(gòu)型。
29.權(quán)利要求28所述的化合物，其中R1為β-D-纖維素二糖基。
30.控制哺乳動(dòng)物血膽甾醇過(guò)多和動(dòng)脈粥樣硬化的方法，該方法包括給患有血膽甾醇過(guò)多或動(dòng)脈粥樣硬化的哺乳動(dòng)物服用控制血膽甾醇過(guò)多或動(dòng)脈粥樣硬化劑量的螺甾烷苷(式Ⅰ)。
其中(A)
Q4和Q5均為亞甲基;并且其中R1為β-D-吡喃葡糖基，β-D-吡喃糖醛酸葡糖基，β-D-2-乙酰氨基-2-脫氧-吡喃葡糖基，β-D-吡喃半乳糖基，β-D-吡喃巖藻糖基，β-L-吡喃巖藻糖基，β-D-吡喃木糖基，β-L-吡喃木糖基，α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，α-L-吡喃阿拉伯聚糖基，α-D-纖維素二糖基，β-D-纖維素二糖基，β-D-乳糖基，β-D-麥芽糖基，β-D-龍膽二糖基，3-O-β-D-吡喃半乳糖基-α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，或β-D-麥芽三糖基;或者(B)Q1、Q2和Q5均為亞甲基;
Q4為羰基或
C5為α型;C25為R構(gòu)型并且其中R1為β-D-吡喃半乳糖基，β-D-纖維素二糖基，β-D-乳糖基，β-D-麥芽糖基，或β-D-麥芽三糖基;或者(C)Q1，Q2和Q4各自為亞甲基;
Q5為羰基或
;C5為α型;C25為R構(gòu)型并且其中R1為β-D-吡喃半乳糖基，β-D-纖維素二糖基，β-D-乳糖基，β-D-麥芽糖基，或β-D-麥芽三糖基;條件是不包括(3β，5α，25R)-3-[(α-D-纖維素二糖基)氧]螺甾烷，(3β，5α，25R)-3-[(β-D-吡喃葡糖基)氧]螺甾烷，(3β，5α，25R)-3-[(β-D-纖維素二糖基)氧]螺甾烷或(3β，5α，25R)-3-[(β-D-吡喃半乳糖基)氧]螺甾烷-12-酮。
31.權(quán)利要求30所述的方法，其中Q1，Q2，Q4和Q5各自為亞甲基，C25為R構(gòu)型，Q3為
。
32.權(quán)利要求31所述的方法，其中C5氫為β型，R1為β-D-纖維素二糖基。
33.權(quán)利要求31所述的方法，其中C5氫為α型，R1為β-D-吡喃糖醛酸葡糖基。
34.權(quán)利要求31所述的方法，其中C5氫為α型，R1為β-D-麥芽糖基。
35.權(quán)利要求31所述的方法，其中C5氫為α型，R1為β-D-乳糖基。
36.權(quán)利要求31所述的方法，其中C5氫為α型，R1為β-D-龍膽二糖基。
37.權(quán)利要求31所述的方法，其中C5氫為α型，R1為β-D-吡喃半乳糖基。
38.權(quán)利要求30所述的方法，其中Q1為羰基、
，Q2、Q4和Q5各自為亞甲基，Q3為
，C25為R構(gòu)型，C5氫為α型。
39.權(quán)利要求38所述的方法，其中Q1為羰基，R1為β-D-纖維素二糖基。
40.權(quán)利要求38所述的方法，其中Q1為羰基，R1為β-D-吡喃半乳糖基。
41.權(quán)利要求38所述的方法，其中Q1為羰基，R1為β-D-纖維素二糖基。
42.權(quán)利要求38所述的方法，其中Q1為羰基，R1為β-D-吡喃葡糖基。
43.權(quán)利要求38所述的方法，其中Q1為羰基，R1為β-D-麥芽糖基。
44.權(quán)利要求38所述的方法，其中Q1為羰基，R1為β-D-麥芽三糖基。
45.權(quán)利要求38所述的方法，其中Q1為羰基，R1為β-D-乳糖基。
46.權(quán)利要求38所述的方法，其中Q1為
／R1為β-D-纖維素二糖基。
47.權(quán)利要求38所述的方法，其中Q1為
，R1為β-D-纖維素二糖基。
48.權(quán)利要求30所述的方法，其中Q1、Q4和Q5各自為亞甲基，Q2為羰基、
C25為R構(gòu)型，C5氫為α型。
49.權(quán)利要求48所述的方法，其中Q2為羰基，R1為β-D-纖維素二糖基。
50.權(quán)利要求48所述的方法，其中Q2為羰基，R1為β-D-乳糖基。
51.權(quán)利要求48所述的方法，其中Q2為
，R1為β-D-纖維素二糖基。
52.權(quán)利要求48所述的方法，其中Q2為
，R1為β-D-吡喃半乳糖基。
53.權(quán)利要求30所述的方法，其中Q1為羰基、
，Q2為羰基、
Q4和Q5各自為亞甲基，C25為R構(gòu)型，C5氫為α型。
54.權(quán)利要求53所述的方法，其中Q1為羰基，Q2為羰基，R1為β-D-纖維素二糖基。
55.權(quán)利要求53所述的方法，其中Q1為羰基，Q2為
，R1為β-D-纖維素二糖基。
56.權(quán)利要求53所述的方法，其中Q1為羰基，Q2為
，R1為β-D-乳糖基。
57.權(quán)利要求53所述的方法，其中Q1為
，Q2為羰基，R1為β-D-纖維素二糖基。
58.權(quán)利要求53所述的方法，其中Q1為
，Q2為羰基，R1為β-D-纖維素二糖基。
59.權(quán)利要求30所述的方法，其中Q1、Q2和Q5各自為亞甲基，Q3為
，Q4為羰基，C5氫為α型，C25為R構(gòu)型。
60.權(quán)利要求59所述的方法，其中R1為β-D-纖維素二糖基。
61.權(quán)利要求30所述的方法，其中Q1、Q2和Q4各自為亞甲基，Q3為
，Q5為羰基，C5氫為α型，C25為R構(gòu)型。
62.權(quán)利要求61所述的方法，其中R1為β-D-纖維素二糖基。
63.控制哺乳動(dòng)物血膽甾醇過(guò)多或動(dòng)脈粥樣硬化的藥用組合物，該組合物包括權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上適用的載體。
64.含有權(quán)利要求1所述化合物的水合物的組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一些可用作為降低血膽甾醇藥物和治療動(dòng)脈粥樣硬化藥物的甾族苷。
文檔編號(hào)C07J71/00GK1085561SQ93107620
公開(kāi)日1994年4月20日 申請(qǐng)日期1993年6月25日 優(yōu)先權(quán)日1992年6月26日
發(fā)明者M·P·鄧尼諾, P·A·麥卡錫 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司