藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法

專利名稱：藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種含有異喹啉類化合物和透明質(zhì)酸的藥物組合物， 及該組合物在制備非口服給藥途徑的藥物制劑中的用途。
背景技術(shù)：
異喹啉類生物堿在植物界分布廣泛，主要分布在防己科、毛茛科、小檗科、木蘭科、 罌粟科、番荔枝科、樟科、蕓香科、使君子科、睡蓮科等10多個(gè)植物類群中。異喹啉類生物堿 從結(jié)構(gòu)上可分為簡(jiǎn)單異喹啉類、芐基異喹啉類、苯并菲啶類、萘基異喹啉類、阿樸菲類、原小 檗堿類、普托品類、嗎啡類等20余種，總數(shù)超過(guò)1000種。由于其結(jié)構(gòu)多樣，因而具有抗炎、 抗腫瘤、抗菌、抗虐、鎮(zhèn)痛、抗心律失常、抗血小板聚集、降壓、調(diào)節(jié)免疫等多種生理活性〔① 程軒軒，王冬梅，楊得坡。中草藥，2006，37 (12) 1900 1904 ；②邵順波，安徽醫(yī)藥，2007， 11(3) :254 255〕。某些異喹啉類生物堿，如蝙蝠葛堿、白屈菜堿、青藤堿、粉防己堿、小檗 堿、蓮心堿等，具有明顯的抗炎、抗腫瘤、抗菌、鎮(zhèn)痛和免疫抑制活性，在臨床上可用于腫瘤 和多種自身免疫性疾病的預(yù)防和治療。青藤堿和粉防己堿是異喹啉類生物堿的代表物質(zhì)，分別來(lái)源于抗風(fēng)濕傳統(tǒng)中藥青 風(fēng)藤和防己，具有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛和免疫抑制作用。其抗炎鎮(zhèn)痛機(jī)制主要?dú)w于對(duì)環(huán)氧酶 (C0X-2)的選擇性抑制和對(duì)白介素(IL-Ιβ、IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF_a)等細(xì)胞因子的 抑制，抑制炎癥過(guò)程的多個(gè)環(huán)節(jié)，包括抑制炎癥細(xì)胞功能、抗自由基損傷、抑制炎癥介質(zhì)釋 放和對(duì)抗炎癥介質(zhì)的效應(yīng)等〔①梁瑞燕，曹柳英，王文君，等。廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2007， 24(2) :141 143 ；②崔元璐，姚康德，戚愛(ài)棣。中草藥，2006，37 (12) :1847 1851〕。此 夕卜，青藤堿可促進(jìn)體外培養(yǎng)成纖維樣滑膜細(xì)胞的增殖并下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-3)的表 達(dá)；低濃度的粉防己堿可以促進(jìn)體外培養(yǎng)軟骨細(xì)胞的增殖，提高軟骨細(xì)胞的活性，維持軟骨 細(xì)胞的功能表達(dá)〔①?gòu)埦?，李娟，趙毅，等。中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2008，15(3) :23 25;② 崔元璐，姚康德，戚愛(ài)棣。中草藥，2006，37 (12) :1847 1851〕。大量臨床資料已證實(shí)青藤堿對(duì)各種類型關(guān)節(jié)炎的療效確切，其治療急慢性風(fēng)濕及 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的總有效率為85%以上，起效時(shí)間為2 3周，約1個(gè)月后明顯好轉(zhuǎn)。 其給藥途徑主要為口服，其它還包括肌肉注射、離子導(dǎo)入、穴位注射以及關(guān)節(jié)腔注射等〔蔡 穎，邱賽紅，孫必強(qiáng)。中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2006，12 (12) :84 86;〕。CNl 154843、CNl 199623和 CN1206588等多項(xiàng)專利公開(kāi)了青藤堿在治療視網(wǎng)膜色素膜炎、葡萄膜炎等自身免疫性眼病 的應(yīng)用，CN100377707公開(kāi)了青藤堿在治療老年性黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性以及糖尿病視 網(wǎng)膜病變等視網(wǎng)膜變性疾病中的應(yīng)用。由于青藤堿口服治療用藥劑量大，用藥周期長(zhǎng)，采用 關(guān)節(jié)腔、穴位注射或?qū)氲染植拷o藥方式，可使藥物直接作用于病灶，減少用藥劑量且減少 全身用藥的不良反應(yīng)，CN1883483公開(kāi)了適用于局部給藥途徑的小規(guī)格鹽酸青藤堿注射液。關(guān)節(jié)腔注射治療兔模型膝骨關(guān)節(jié)炎(OA)的試驗(yàn)表明，青藤堿對(duì)血清及關(guān)節(jié)液中 IL-Il β和IL-6的抑制作用優(yōu)于玻璃酸鈉注射液(博士倫福瑞達(dá)公司生產(chǎn)的施沛特 ,， 主要成分為1 %的透明質(zhì)酸鈉)，每周注射一次，連續(xù)給藥5周后的軟骨病理切片觀察及Mankin' s評(píng)分顯示青藤堿有減緩軟骨降解、保護(hù)軟骨的作用，可延緩OA的病變發(fā)展進(jìn)程， 且對(duì)軟骨退變的延緩優(yōu)于玻璃酸鈉注射液。有臨床研究資料報(bào)道，關(guān)節(jié)腔注射治療40 70 歲的OA患者，青藤堿與透明質(zhì)酸減輕OA患者病情進(jìn)展的療效相當(dāng)，但前者膝關(guān)節(jié)疼痛積 分、僵硬積分及關(guān)節(jié)功能積分(W0MAC評(píng)分)的改善程度優(yōu)于后者，且用藥前后的血、尿、大 便常規(guī)檢查以及肝功、腎功檢查未見(jiàn)異常，無(wú)明顯不良反應(yīng)及毒副作用〔①楊惠琴，陳禮榮。 中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2008，6(12) :1275 1280 ；②楊惠琴，陳禮榮。中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007，13 (10) 62 64 ；③陳禮榮。湖北中醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文，20080518〕。有臨床試驗(yàn)報(bào)道膝OA患者 行關(guān)節(jié)腔沖洗后分別注射青藤堿注射液(正清風(fēng)痛寧注射液)和曲安奈德注射液，3個(gè)月后 隨訪有效率分別為80%和57%，6個(gè)月分別為68%和38%，前者遠(yuǎn)期療效優(yōu)于后者〔甘文， 劉華文，歐澤云，等。中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2006，12 (9) :36 37〕。透明質(zhì)酸(hyalouronic acid,簡(jiǎn)稱HA，藥品領(lǐng)域稱玻璃酸；其鈉鹽簡(jiǎn)稱SH)是構(gòu) 成皮膚、玻璃體、關(guān)節(jié)滑液和軟骨組織的重要成分，具有良好的潤(rùn)滑性、黏彈性和非免疫原 性(Laurent TC等，Ann. Rheum. Dis. 1995，54 429 432)。透明質(zhì)酸及其衍生物在臨床上 已得到廣泛應(yīng)用，如作為黏彈劑用于眼科和骨科手術(shù)中、關(guān)節(jié)腔注射用于治療OA和類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎(RA)、作為隔離劑用于預(yù)防術(shù)后粘連、作為填充劑用于軟組織修復(fù)以及作為藥物 媒介用于多種藥物制劑中〔凌沛學(xué)和賀艷麗等，中國(guó)生化藥物雜志，1998，19 137 235〕。透明質(zhì)酸在眼玻璃體中與膠原纖維形成兩個(gè)相互平衡的網(wǎng)狀體系，膠原的網(wǎng)狀結(jié) 構(gòu)起固體支架作用，透明質(zhì)酸的大分子網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)結(jié)合大量的水分，與可溶性蛋白質(zhì)共同形 成凝膠充填于其中。角膜基質(zhì)中的透明質(zhì)酸對(duì)維持角膜形態(tài)具有重要的作用。玻璃酸鈉注 射液(藥品用名)、透明質(zhì)酸凝膠(醫(yī)療器械用名)及其衍生物作為眼科手術(shù)輔助用黏彈劑 近半個(gè)世紀(jì)，廣泛應(yīng)用于玻璃體視網(wǎng)膜、前房以及青光眼、角膜移植等多種眼科手術(shù)，其具 有擴(kuò)大手術(shù)視野、保護(hù)角膜內(nèi)皮細(xì)胞及眼內(nèi)組織、減少術(shù)后并發(fā)癥、提高手術(shù)成功率等多種 作用〔Balazs EA. CurrPharm Biotechnol. 2008Aug ；9 (4) :236_8〕。透明質(zhì)酸在關(guān)節(jié)腔內(nèi)起潤(rùn)滑、屏障及緩沖應(yīng)力作用。目前，玻璃酸鈉鈉注射液、 透明質(zhì)酸凝膠或交聯(lián)的透明質(zhì)酸凝膠于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射一次或多次，通過(guò)補(bǔ)充外源性透明 質(zhì)酸，增強(qiáng)關(guān)節(jié)液的黏彈性和潤(rùn)滑功能，保護(hù)關(guān)節(jié)內(nèi)已損傷或正常的軟骨面，阻止關(guān)節(jié)軟 骨的磨損和退變，促進(jìn)軟骨再生與愈合；同時(shí)外源性透明質(zhì)酸可使滑膜組織和關(guān)節(jié)囊中透 明質(zhì)酸含量明顯升高，緩沖和改變關(guān)節(jié)腔內(nèi)致痛因子分布，使關(guān)節(jié)囊神經(jīng)末梢離子通透性 發(fā)生改變，從而減輕骨關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生的疼痛〔凌沛學(xué).透明質(zhì)酸.北京中國(guó)輕工業(yè)出版社， 2000.137 150〕。研究表明，透明質(zhì)酸凝膠治療OA的總有效率為80%以上，近三十多年大量的臨 床應(yīng)用資料證明關(guān)節(jié)腔透明質(zhì)酸注射不僅僅是對(duì)OA癥狀的緩解，而是可以顯著降低關(guān)節(jié) 的退化(Migliore A, Granata M.Clin Interv Aging. 2008 ；3(2) :365_9〕。交聯(lián)或未交聯(lián) 的透明質(zhì)酸產(chǎn)品注射后的治療效果可維持5 13周，14 26周或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)也可觀察到 OA癥狀的改善；從安全性的角度看，避免了因使用C0X-2選擇性或非選擇性非留體抗炎藥 (NSAIDs)對(duì)心血管、消化道和腎臟的毒副作用，關(guān)節(jié)腔注射透明質(zhì)酸是治療OA較好的選擇 (Brzusek D, PetronD.Curr Med Res Opin. 2008 ；24(12) 3307 22.〕。透明質(zhì)酸對(duì)輕、中度OA的療效顯著，但其對(duì)重度、晚期OA或RA的療效欠佳。臨床 上對(duì)急性發(fā)作的OA往往采用關(guān)節(jié)灌洗并給予皮質(zhì)類固醇，治療效果較理想。一個(gè)包括10項(xiàng)臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果認(rèn)為，關(guān)節(jié)腔內(nèi)皮質(zhì)激素注射治療可改善膝OA癥狀，在2周之 內(nèi)及 16 24 周有療效〔Arroll B, Goodyear-Smith F. BMJ.，2004328 (7444) :869 870〕。 雖然有人報(bào)道關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸較注射留體激素藥物強(qiáng)的松龍對(duì)OA疼痛和功能的改善 作用更顯著〔Cabom D，Rush J, Lanzer W, et al. J Rheumatol, 2004，31 (2) :333 343.〕， 但多數(shù)臨床報(bào)道認(rèn)為關(guān)節(jié)腔注射皮質(zhì)激素的短期療效(注射后1 4周)與注射透明質(zhì)酸 產(chǎn)品相當(dāng)，但長(zhǎng)期療效(5 13周或更長(zhǎng))在疼痛積分、僵硬積分或WOMAC評(píng)分等一個(gè)或多 個(gè)指標(biāo)不及透明質(zhì)酸產(chǎn)品，且留體激素多次、長(zhǎng)期使用可加劇關(guān)節(jié)軟骨的損害以及OA的癥 狀(BellamyN, Campbell J, Robinson V, et, al. Cochrane Database Syst Rev. ,200619 ； (2) :CD005328〕。 透明質(zhì)酸為直鏈的大分子，其分子中每一雙糖單位含有一個(gè)羧基，可解離成負(fù)離 子，等空間距離的負(fù)離子相互排斥，使分子在溶液中呈一定剛性的線團(tuán)狀。當(dāng)達(dá)到一定濃度 后，透明質(zhì)酸分子可相互交錯(cuò)纏繞構(gòu)成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使藥物分子進(jìn)入網(wǎng)格中，具有控制藥物釋 放速度的作用，透明質(zhì)酸對(duì)一些生物大分子藥物還有生物黏附作用。透明質(zhì)酸作為藥物緩 釋載體具有諸多優(yōu)點(diǎn)，如優(yōu)良的生物相容性和可降解性，通過(guò)酯化、交聯(lián)的透明質(zhì)酸衍生物 由于改善了對(duì)強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、熱、自由基不穩(wěn)定性及對(duì)透明質(zhì)酸酶的敏感性，使其降解時(shí)間延 長(zhǎng)，更適宜作為藥物緩釋載體的應(yīng)用〔張文強(qiáng)，黃岳山，支曉興。中國(guó)組織工程研究與臨床康 復(fù)，2008，2(23) :4515 4518〕。由于對(duì)軟骨和眼組織具有保護(hù)作用，透明質(zhì)酸是制備關(guān)節(jié) 腔和眼內(nèi)注射或植入藥物最理想的藥物載體。Allergan公司研究開(kāi)發(fā)了一種以透明質(zhì)酸為 載體的皮質(zhì)激素注射劑(曲安奈德，Triaris )，眼玻璃體內(nèi)注射用于治療使用皮質(zhì)激素外 眼給藥無(wú)效的內(nèi)眼炎，以及關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射用于急性發(fā)作的痛風(fēng)、0A、RA以及滑膜炎的短期輔 助性治療，安全性和有效性好于以其它賦形劑為載體的同類激素(Bristol-Myers Squibb 公司的 Kenalog -40)。臨床有報(bào)道透明質(zhì)酸聯(lián)合強(qiáng)的松龍、曲安奈德或青藤堿和川弓嗪關(guān)節(jié)腔注射治療 重癥膝0A，疼痛緩解和功能改善均優(yōu)于單獨(dú)使用透明質(zhì)酸〔周莉華梅步云湯韶明。實(shí)中西 醫(yī)結(jié)合臨床，2007，7 (4) :93 94〕。但聯(lián)合用藥需要在注射時(shí)更換注射器，操作繁瑣，增加 污染機(jī)會(huì)，而且浪費(fèi)藥品包裝不利于環(huán)保；更重要的是兩種藥物先后注入，由于透明質(zhì)酸黏 度大，藥物不易均勻分散到透明質(zhì)酸網(wǎng)狀凝膠中，僅是簡(jiǎn)單混合，難以發(fā)揮透明質(zhì)酸的緩釋 作用，藥物很快分散流失，治療效果降低，注射于眼內(nèi)時(shí)還存在不能將藥物黏附在特定位置 的問(wèn)題。本發(fā)明以透明質(zhì)酸作為載體，制備異喹啉類化合物非口服給藥途徑的藥物制劑， 特別是制備關(guān)節(jié)腔和眼后節(jié)局部給藥途徑的藥物制劑，試驗(yàn)證明①異喹啉類化合物的抗 炎、抗過(guò)敏、抗氧化或鎮(zhèn)痛作用與透明質(zhì)酸的潤(rùn)滑和組織保護(hù)功能相結(jié)合，二者對(duì)疾病的治 療起到協(xié)同作用，本發(fā)明治療效果好于二者單獨(dú)給藥；②本發(fā)明以透明質(zhì)酸作為藥物載體， 異喹啉類藥物均勻分散在透明質(zhì)酸凝膠中，具有一定緩釋效果，更利于延長(zhǎng)藥物在局部的 作用時(shí)間，可以降低藥物的劑量或減少給藥的次數(shù)，相同劑量條件下本發(fā)明療效好于二者 聯(lián)合(先后)給藥；③本發(fā)明在制備關(guān)節(jié)腔給藥途徑藥物的應(yīng)用中，由于異喹啉類化合物對(duì) 關(guān)節(jié)軟骨有保護(hù)或促進(jìn)愈合的作用，與以透明質(zhì)酸為載體的留體激素注射劑相比，長(zhǎng)期、多 次關(guān)節(jié)腔給藥，本發(fā)明抑制關(guān)節(jié)軟骨退變的效果顯著，遠(yuǎn)期療效更好。
發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種含有異喹啉類化合物和透明質(zhì)酸的藥物組合物及其在 制備非口服給藥途徑的藥物制劑中的用途。本發(fā)明藥物組合物，其特征是至少含有兩個(gè)組分，其中第一組分為一種異喹啉類 化合物，第二組分為一種透明質(zhì)酸鹽，或者是一種透明質(zhì)酸衍生物，也可以是一種透明質(zhì)酸 鹽和一種透明質(zhì)酸衍生物的混合物。本發(fā)明藥物組合物中第一組分的含量為0.01% 10% (g/mL)，優(yōu)選范圍0. 5% 5% (g/mL)，更優(yōu)選范圍 3% (g/mL)。即按重量體積百分比計(jì)算，組合物中所含異喹啉 類化合物的重量占組合物總體積的0. 01 % 10 %，優(yōu)選范圍0. 5 5 %，更優(yōu)選范圍1 %
3 % ο本發(fā)明藥物組合物中第二組分的含量為0. 10% (g/mL)，優(yōu)選范圍0. 5% 5% (g/mL)，更優(yōu)選范圍 3% (g/mL)。即按重量體積百分比計(jì)算，組合物中所含透明 質(zhì)酸鹽或透明質(zhì)酸衍生物的重量占組合物總體積的0. 10%，優(yōu)選范圍0. 5% 5%， 更優(yōu)選范圍1% 3%。本發(fā)明藥物組合物中的第一組分是一種異喹啉類化合物，選自異喹啉類生物堿及 其衍生物。異喹啉類化合物指以異喹啉〔苯并吡啶(氮原子在位)〕或四氫異喹啉為 基本母核衍生的一類化合物，例如芐基異喹啉、原小檗堿類、雙芐基異喹啉、苯酞異喹啉、阿 樸啡類和異阿樸啡類、嗎啡類、苯駢菲啶類等，其中，芐基異喹啉如罌粟堿、去甲烏藥堿、厚 撲堿、蓮心季銨堿；原小檗堿類如小檗堿、延胡索乙素、左旋延胡索乙素、輪環(huán)藤酚堿；雙芐 基異喹啉如粉防己堿(又稱漢防己甲素)、蝙蝠葛堿(又稱北豆根堿、北山豆根堿、山豆根 堿)、蓮心堿、異蓮心堿；苯酞異喹啉如那可??；阿樸啡類和異阿樸啡類如紫堇定(紫堇啡 堿)、異紫堇定(異紫堇啡堿)、唐松草堿(又稱厚果唐松草堿、木蘭花堿、木蘭堿、玉蘭堿、 洋玉蘭堿)、唐松草新堿(又稱厚果唐松草次堿)、荷葉堿、降荷葉堿；嗎啡類如嗎啡、可待 因、青藤堿、蓮花氏堿；苯駢菲啶類如白屈菜紅堿、白屈菜堿。本發(fā)明藥物組合物中的第一組分優(yōu)選蝙蝠葛堿、白屈菜堿、青藤堿、粉防己堿、小 檗堿(黃連素)、蓮心堿及其衍生物，更優(yōu)選青藤堿、粉防己堿及其衍生物。青藤堿又稱為清風(fēng)藤堿，防己堿，毛防己堿等，可以從植物中提取得到，這些 植物包括但不僅限于青藤〔Sinomenium acutum(Thunb.)Rehd. et Wils.〕或毛青藤〔 Sinom-eniumacutum(Thunb.)〕的根和莖、蝙蝠葛(Menispermun dauricum DC.)葉等，也 不排除通過(guò)化學(xué)合成手段獲得。青藤堿化學(xué)名稱為(9 α，13 α，14 α)-7，8-二脫氫-4-羥 基-3，7- 二甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-酮，英文名稱為Sinomenine、coculine或 Sinomenone, CAS 登記號(hào)為 115-53-7。粉防己堿又名漢防己甲素、漢防己堿、粉防己甲素、小檗胺，可以從植物中提取 得到，這些植物包括但不僅限于防己科植物粉防己(Stephania tetrandra S.Moore)、 頭花千金藤(S. c^pharantha Hayata)、馬兜鈴(Aristolochia debilis)或毛葉輪環(huán)
(Cyclea barbata Miers)白勺卞艮、■ @ 胃(Menispermun dauricum DC.)白勺 €，， 也不排除通過(guò)化學(xué)合成手段獲得。粉防己堿化學(xué)名6，6' ,7,12-Tetramethoxy-2, 2' -dimethyl-1-beta-berbaman，英文名 Tetrandrine, CAS 登i己號(hào) 518-34-3。其中，所述衍生物包括其有機(jī)酸(酒石酸、枸櫞酸、鞣酸)鹽、無(wú)機(jī)酸(鹽酸、硫酸、磺酸)鹽或氧化、還原、甲基化、甲氧基化或乙酰化衍生物。例如但不僅限于鹽酸小檗堿、 鞣酸小檗堿(無(wú)味黃連素)、硫酸氫小檗堿、四氫小檗堿、9-乙酰小檗堿、蓮心堿高氯酸鹽、 甲基蓮心堿、鹽酸漢防己甲素、鹽酸青藤堿、輪環(huán)藤堿N-氧化物、2-乙酰-N-降荷葉堿、2， 6- 二乙酰-N-降荷葉堿、6-苯甲酰-N-降荷葉堿、鹽酸異紫堇定(鹽酸異可利定、解痙寧)
寸。 本發(fā)明藥物組合物中的第一組分特別指定為鹽酸青藤堿，為青藤堿的鹽酸鹽，英 文名為 Sinomenone Hydrochloride 或 Sinomenine HCl，CAS 登記號(hào)為 6080-33-7。本發(fā)明藥物組合物中的第二組分可以是一種透明質(zhì)酸鹽，選自透明質(zhì)酸鈉、透明 質(zhì)酸鉀、透明質(zhì)酸鋅、透明質(zhì)酸鈣和透明質(zhì)酸四丁基銨鹽；優(yōu)選透明質(zhì)酸鈉。所述透明質(zhì)酸 鹽可以是從動(dòng)物組織提取得到，也可以是從微生物發(fā)酵提取得到，還可以是從基因工程植 物組織提取獲得；可以是平均分子量較低的，如2 20kDa，也可以是平均分子量中等的，如 20 500kDa，也可以是平均分子量較高的，如500 7000kDa。本發(fā)明藥物組合物中的第二組分也可以是一種透明質(zhì)酸衍生物，選自酯化的透明 質(zhì)酸衍生物和交聯(lián)的透明質(zhì)酸衍生物；優(yōu)選透明質(zhì)酸交聯(lián)衍生物；更優(yōu)選采用環(huán)氧醚和二 乙烯基砜交聯(lián)的透明質(zhì)酸衍生物。酯化的透明質(zhì)酸衍生物，例如，硼酸酯化、交聯(lián)的透明質(zhì)酸衍生物，類似于專利 CN1961037(W02005116131)中描述的的產(chǎn)物苯丙酮衍生物部分酯化的透明質(zhì)酸衍生 物，類似專利W003076475101405303長(zhǎng)鏈脂肪醇部分酯化的透明質(zhì)酸衍生物，類似專利 W09808876中描述的產(chǎn)物；透明質(zhì)酸的丙烯酸酯，類似專利W02007106738A2-CN101405303 101405303 ；多元醇部分酯化、交聯(lián)的透明質(zhì)酸衍生物，類似于專利CN1025035(EP0265116) 中描述的的產(chǎn)物；脂肪醇、非脂肪醇、芳香醇等部分酯化的透明質(zhì)酸衍生物，類似于意大利 Fidia 公司的 HYAFF 系列凝膠(EP0216453)。交聯(lián)的透明質(zhì)酸衍生物，可以是不使用交聯(lián)劑的自交聯(lián)產(chǎn)物，也可以是采用 一種交聯(lián)劑交聯(lián)的產(chǎn)物，也可以是采用兩種或兩種以上交聯(lián)劑多重交聯(lián)的產(chǎn)物。不使 用交聯(lián)劑的自交聯(lián)產(chǎn)物，例如透明質(zhì)酸鈉在酸性條件下產(chǎn)生的自交聯(lián)凝膠，類似于專 利CN1259343(W02001057093)中描述的產(chǎn)物。采用一種交聯(lián)劑交聯(lián)的產(chǎn)物，例如環(huán)氧醚 (BDDE)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉凝膠，類似于瑞典Q-Med公司的NAS透明質(zhì)酸系列凝膠；二乙烯 基砜交聯(lián)的的透明質(zhì)酸鈉凝膠，類似于美國(guó)Genzyme公司hylan系列凝膠；碳二亞胺交聯(lián)的 透明質(zhì)酸凝膠，類似于專利CN1893989(W02005067994)中描述的產(chǎn)物。采用兩種或兩種以 上交聯(lián)劑多重交聯(lián)的產(chǎn)物，例如采用醛類、碳二亞胺、縮水甘油醚等多種交聯(lián)劑多重交聯(lián)的 透明質(zhì)酸凝膠，類似于專利 CN1243773(W02000046252)、CN1200951 (W02000046253)中描述 的產(chǎn)物。所述透明質(zhì)酸衍生物可以是通過(guò)對(duì)來(lái)源于動(dòng)物組織、微生物發(fā)酵或基因工程植物 組織的透明質(zhì)酸修飾或交聯(lián)得到的產(chǎn)物，可以是水溶性的凝膠，也可以是水不溶性的凝膠。本發(fā)明藥物組合物中的第二組分還可以是一種透明質(zhì)酸鹽和一種透明質(zhì)酸衍生 物的混合物，例如透明質(zhì)酸鈉和透明質(zhì)酸酯類衍生物的混合凝膠、透明質(zhì)酸鈉和二乙烯基 砜交聯(lián)透明質(zhì)酸衍生物的混合凝膠、透明質(zhì)酸鈉和環(huán)氧醚交聯(lián)透明質(zhì)酸衍生物的混合凝 膠。本發(fā)明組合物，還可以含有藥物制劑中常用的輔料，例如由無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)鹽組成的緩沖體系、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、絡(luò)合劑、增溶劑、增黏劑、防腐劑等。由無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)鹽組成的緩沖體系包括但僅不限于磷酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、 枸櫞酸鹽和硼酸鹽緩沖體系，優(yōu)選磷酸鹽緩沖體系。例如可以調(diào)節(jié)組合物pH值在5 7 之間的緩沖體系0. 3mM磷酸二氫鈉和0. 2mM磷酸氫二鈉組成的緩沖體系、1. 5mM酒石酸 和3. 2mM氫氧化鈉組成的緩沖體系、0. 9mM磷酸氫二鈉和0. 15mM枸櫞酸組成的緩沖體系、 0. 12mM醋酸和3. 75mM醋酸鈉組成的緩沖體系、0. 3mM枸櫞酸和1. OmM氫氧化鈉組成的緩沖 體系、1. 8mM枸櫞酸和4. 5mM氫氧化鈉組成的緩沖體系、3mM硼酸組成的緩沖體系、15mM硼酸 和0. 05mM硼砂組成的緩沖體系。滲透壓調(diào)節(jié)劑包括但不僅限于氯化鈉(NaCl)、甘油、葡萄糖、甘露醇、1，2_丙二 醇，優(yōu)選氯化鈉。滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量與組合物中其它成分的含量有關(guān)，采用適量的滲透壓 調(diào)節(jié)劑可以將組合物的滲透壓調(diào)節(jié)在250 350m0smOl/L之間，更理想的是調(diào)節(jié)在280 330m0smol/L 之間?？寡鮿┌ǖ粌H限于亞硫酸鈉(Na2SO3)、亞硫酸氫鈉(NaHSO3)、焦亞硫酸鈉 (Na2S2O4)、鹽酸半胱氨酸(L-cys)、抗壞血酸(Vc)。絡(luò)合劑包括但不僅限于乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)。 增溶劑包括但不僅限于吐溫80、聚乙二醇(PEG)、β環(huán)糊精(β -⑶)、乙醇、三乙
醇胺、二乙醇胺。增黏劑包括但不僅限于甲基纖維素、羥丙甲基纖維素(HPMC)、卡波姆、泊洛沙 姆、聚乙烯醇(PVA)、聚維酮(PVP)。防腐劑包括但不僅限于三氯叔丁醇、硫柳汞、氧氰化汞、尼泊金甲酯、尼泊金乙 酯、尼泊金丙酯、苯乙醇、山梨酸、山梨酸鉀、三氯生(玉潔新DP300)。本發(fā)明所述組合物，用于制備非口服給藥途徑的藥物制劑，優(yōu)選用于制備注射給 藥途徑和植入給藥途徑的藥物制劑，更優(yōu)選用于制備關(guān)節(jié)腔和眼后節(jié)局部注射或植入給藥 途徑的藥物制劑。所述非口服給藥途徑包括但不局限于涂布皮膚和黏膜表面給藥，鼻腔和 鼻淚管、外耳道和中耳腔植入(注入)給藥，陰道、子宮、膀胱和直腸給藥，眼內(nèi)注射或植入 給藥，關(guān)節(jié)腔和鞘內(nèi)注射或植入給藥，真皮內(nèi)和皮下注射或植入給藥。根據(jù)本發(fā)明組合物的 用途可以是注射劑、植入劑、推劑、洗劑、灌注劑、搽劑、涂劑、涂膜劑、外用凝膠劑等多種制 劑類型的藥物。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明含有異喹啉類化合物和透明質(zhì)酸兩種組分，根據(jù)多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，在極性溶 液環(huán)境中，異喹啉類化合物在ΡΗ2 5的酸性條件下穩(wěn)定，然而，在酸性條件下，透明質(zhì)酸易 發(fā)生降解，使制劑黏度下降，喪失了透明質(zhì)酸在制劑中所起到的潤(rùn)滑、緩沖以及使藥物在局 部延緩釋放等作用，無(wú)法保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性。因此，需要確定較為適當(dāng)?shù)腜H值，盡量減少透 明質(zhì)酸的降解，同時(shí)通過(guò)調(diào)整制劑中的其它成分，提高異喹啉類化合物在制劑中的穩(wěn)定性。以鹽酸青藤堿和透明質(zhì)酸鈉的組合物為例，考察不同pH值條件下，不同輔料及其 不同加入量對(duì)制劑兩種主要成分穩(wěn)定性的影響。由于透明質(zhì)酸鈉的降解可引起溶液黏度降 低，鹽酸青藤堿的降解引起溶液顏色呈黃綠色并逐漸加深，因此采用溶液的運(yùn)動(dòng)黏度和在 420nm波長(zhǎng)處的吸光度分別作為二者降解程度的考察指標(biāo)，測(cè)定方法分別依據(jù)《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄VI G和附錄IV A0(1)ρΗ值的影響在2mM的磷酸鹽緩沖體系中加入2. 5%鹽酸青藤堿，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液 不同pH，0. 22 μ m濾膜除菌，按1 %投入無(wú)菌透明質(zhì)酸鈉，加熱助溶30min后過(guò)夜，完全溶解 后，密封，置40°C恒溫箱，5天取樣用蒸餾水作10倍稀釋，測(cè)定運(yùn)動(dòng)黏度(ν)和420nm波長(zhǎng)
處的吸光度(A 420nm )，結(jié)果見(jiàn)下表。
權(quán)利要求
一種藥物組合物，其特征是至少含有以下兩個(gè)組分a)異喹啉類化合物中的一種；b)透明質(zhì)酸鹽或透明質(zhì)酸衍生物中的一種或兩種的混合物。
2.權(quán)利要求1所述組合物，其中異喹啉類化合物的含量為0.01% 10%(g/mL)，優(yōu)選 范圍0.5% 5% (g/mL)，更優(yōu)選范圍 3% (g/mL)。
3.權(quán)利要求1所述組合物，其中透明質(zhì)酸鹽或透明質(zhì)酸衍生物的含量為0. 10% (g/mL)，優(yōu)選范圍0. 5 % 5 % (g/mL)，更優(yōu)選范圍1 % 3 % (g/mL)。
4.權(quán)利要求1或2所述組合物，其中異喹啉類化合物為異喹啉類生物堿及其衍生物，優(yōu) 選蝙蝠葛堿、白屈菜堿、青藤堿、粉防己堿、小檗堿、蓮心堿及其衍生物，更優(yōu)選青藤堿、粉防 己堿及其衍生物。
5.權(quán)利要求4所述組合物，其中異喹啉類化合物為鹽酸青藤堿。
6.權(quán)利要求1或3所述組合物，其中透明質(zhì)酸鹽選自透明質(zhì)酸鈉、透明質(zhì)酸鉀、透明質(zhì) 酸鋅、透明質(zhì)酸鈣或透明質(zhì)酸四丁基銨鹽；優(yōu)選透明質(zhì)酸鈉。
7.權(quán)利要求1或3所述組合物，其中透明質(zhì)酸衍生物選自酯化的透明質(zhì)酸衍生物或交 聯(lián)的透明質(zhì)酸衍生物；優(yōu)選透明質(zhì)酸交聯(lián)衍生物；更優(yōu)選采用環(huán)氧醚或二乙烯基砜交聯(lián)的 透明質(zhì)酸衍生物。
8.權(quán)利要求7所述組合物，其中透明質(zhì)酸衍生物為1，4_丁二醇二縮水甘油醚交聯(lián)的透 明質(zhì)酸衍生物。
9.權(quán)利要求1所述組合物，還含有藥物制劑中常用的輔料。
10.權(quán)利要求1 3任一所述組合物在制備非口服給藥途徑的藥物制劑，優(yōu)選注射給藥 途徑和植入給藥途徑的藥物制劑，更優(yōu)選關(guān)節(jié)腔和眼后節(jié)局部注射或植入給藥途徑的藥物 制劑的用途。
全文摘要
一種藥物組合物，其特征是含有a)異喹啉類化合物中的一種；和b)透明質(zhì)酸鹽或透明質(zhì)酸衍生物其中的一種或兩種的混合物。該類組合物可用于制備非口服給藥途徑的藥物制劑，尤其是用于制備關(guān)節(jié)腔和眼后節(jié)局部給藥途徑治療相關(guān)疾病的藥物制劑，具有療效好，毒副作用少的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/485GK101961344SQ20091015823
公開(kāi)日2011年2月2日 申請(qǐng)日期2009年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月23日
發(fā)明者凌沛學(xué), 劉杰, 汪敏, 榮曉花, 賀艷麗, 陳建英, 陳彬合 申請(qǐng)人:山東省生物藥物研究院