專利名稱：原卟啉鈉的生產和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體而言，本發(fā)明涉及原卟啉在制備用于治療 或預防肝損傷的藥物中的應用以及原p卜淋的制備方法和其產品。
背景技術：
原卟啉(英文名為Protoporphyrin)的化學名稱為7，U-二乙烯基-3,8，13,17-四曱基-21 H,23H畫葉吩畫2， 18-二丙酸(7,12國Diethenyl陽3,8,13,17-tetramethyl國21 H，23H -porphine-2， 18-dipropanoic acid )。原口卜啉是最初/人哺乳動物血液中提取分離出的 肝臟機能改善劑，其(尤其是原卟啉鈉)具有促進細胞組織呼吸，改善蛋白質 和糖代謝，抗補體結合等作用。動物試驗表明，原卟啉對四氯化>暖所致肝損傷 具有明顯降低氨基轉移酶等的作用(如參見，凌樹森等.中國藥理學報，4(4): 233-236)，臨床上適用于急性肝炎、各型病毒性肝炎，對肝硬化、膽嚢炎膽石癥 亦有效，可使癥狀改善、肝腫縮小、氨基轉移酶、濁度試驗、黃疸指數等指標 改善。然而，肝損傷的成因非常復雜，除了四氯化碳或其他肝毒性藥物造成的急 性肝炎和肝炎病毒造成的病毒性肝炎之外，免疫系統(tǒng)中的淋巴細胞(尤其是細 胞毒T淋巴細胞)在對抗原的應答中也會造成肝細胞的免疫性損傷，引起肝細 胞凋亡，甚至可以導致肝硬化和肝細胞性肝癌(如參見，Nelson等，J.Immunol， 158:1473-1481; Wong等，J.Immunol., 160:1479-1488)。免疫性肝損傷同肝毒性藥 物和病毒造成的肝損傷作用機理不同，目前仍未見報道原卟啉對免疫性肝損傷有治療或預防作用，也未見報道原卟啉對D-氨基半乳糖胺誘導的急性肝損傷有 治療或預防作用，因此需要進一步研究以開拓原卟啉這一經長期使用而證明對 人體安全的藥物的新的適應癥范圍。另外，盡管陳文暉等(參見，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，31 (7): 293-294)提出 了一種制備原卟啉鈉的改進方法，但是其需要的原料是純的氯高鐵血紅素；其 他一些文獻報道的制備方法也使用實驗室用的純度高的血紅素，而不是直接從 動物血中提取的純度達不到實驗室制備要求但價格便宜得多的工業(yè)用血紅素 (如可參見,中國專利申請CN1300732A、 CN1306002A、 CN1450073A等)，因 此不適合工業(yè)化生產。為此，本發(fā)明人提出了原卟啉在制備用于治療或預防新適應癥的藥物中的應用以及其原料藥的適于工業(yè)化生產的制備方法，不但開創(chuàng)性地提出了原卟啉對免疫性肝損傷和D-氨基半乳糖胺誘導的急性肝損傷的治療和預防作用，而且 其原料藥的制備可以使用成本較低的原料，更適合工業(yè)化生產。發(fā)明內容本發(fā)明的目的在于提供原卟啉在制備用于治療或預防免疫性肝損傷或D-氨 基半乳糖胺誘導的急性肝損傷的藥物中的應用以及其原料藥原吟啉鈉的適合工 業(yè)化生產的制備方法和其制品。具體而言，在第一方面，本發(fā)明提供了原卟啉在制備用于治療或預防免疫 性肝損傷或D-氨基半乳糖胺誘導的急性肝損傷的藥物中的應用。在本文中，肝 損傷指的是肝臟組織或細胞出現的損傷或病變。肝損傷的臨床表現為肝細胞變 性、肝內出現壞死、肝內靜脈炎、在肝內及門管區(qū)出現炎細胞浸潤或出現成纖 維細胞增生或肝臟腫大，因此可以在顯微鏡下觀察肝臟切片來判斷肝損傷程度， 以此確定藥物對肝損傷的治療或預防效果。另外，除了通過病理現象來評估肝 損傷以外，當肝細胞損傷時，細胞溶解，由受損傷的肝細胞中釋放到循環(huán)血液 中的轉氨酶的量增加了，因此通過測定這些轉氨酶在血清中的活性，也能夠確 定肝臟受損傷的程度。本發(fā)明的第一方面制備的藥物可用于治療或預防免疫性肝損傷，優(yōu)選預防 免疫性肝損傷。免疫性肝損傷是由免疫原誘導產生的。其中，免疫原不是能造 成病毒性肝損傷的病毒，而是能引發(fā)免疫系統(tǒng)應答而攻擊肝細胞的抗原物質。 在本發(fā)明的一個具體實施方式
中，免疫性肝損傷是卡介苗和脂多糖誘導的免疫 性肝損傷。另外，在本發(fā)明的另一個具體實施方式
中，本發(fā)明第一方面制備的 藥物也可以用于治療或預防D-氨基半乳糖胺誘導的急性肝損傷。在本發(fā)明的第一方面中，原卟啉可以是原卟啉的水溶性鹽，例如，原卟啉 鈉、原卟啉鉀，優(yōu)選是原卟啉鈉。由于從健康動物(如，牛、豬等)血液中提 取的血紅素盡管純度達不到化學純的要求，但是其工藝成熟、成本較低，因此 本發(fā)明的原卟啉可以用這種血紅素為原料來制備得到。本發(fā)明優(yōu)選的優(yōu)選原卟 啉鈉由包括以下步驟的方法制備a. 血紅素在存在曱酸和鐵的條件下還原，然后加入醋酸銨溶液析出晶體， 得到原吟啉粗結晶體；b. 將原卟啉粗結晶體在存在酸和曱醇的條件下酯化，然后加入碳酸銨溶液析 出原吟啉二曱酯結晶體并溶于氯仿中，然后將溶液通過八1203層析柱純化，蒸餾 層析流出液，得到純化的原卟啉二曱酯；和C.純化的原P卜啉二曱酯加入酸分解，然后加入氫氧化鈉中和并析出結晶，得 到原卟啉鈉結晶體。更優(yōu)選，本發(fā)明的原卟啉鈉由包括以下步驟的方法制備a. 向溶于甲酸的血紅素加入4失粉，再依次加熱回流、冷卻、過濾，向濾液 中加入醋酸銨溶液，析出結晶體，再將結晶體溶于氨水，然后加入醋酸銨溶液 結晶，再依次洗滌、干燥，得到原卟啉^L結晶體；b. 向原卟啉粗結晶體加入鹽酸和曱醇，再依次加熱回流、冷卻，然后加入 碳酸銨溶液析出原卟啉二曱酯結晶體，洗滌后將原卟啉二曱酯結晶體溶于氯仿 中，然后將溶液通過八1203層析柱純化，蒸餾層析流出液并洗滌，得到純化的原 葉啉二曱酯；和c. 純化的原p卜啉二曱酯加入鹽酸分解，然后加入氫氧化鈉中和并析出結晶， 再依次洗滌、干燥、用吡啶重結晶，得到原卟啉鈉結晶體。因此，在第二方面，本發(fā)明提供了制備原p卜啉鈉的方法，其可以使用非化 學純級別的血紅素原料，而制備得到的原卟啉鈉根據高效液相色i普法檢測，卟 啉鐵含量290%,優(yōu)選大于295%,更優(yōu)選^98°/。，最優(yōu)選^99°/。而且其中含水量 $2.0%,優(yōu)選^1.0%,更優(yōu)選$0.5%。具體而言，本發(fā)明的第二方面提供了制備原 p卜啉鈉的方法，其特征在于包括以下步驟a. 血紅素在存在曱酸和鐵的條件下還原，然后加入醋酸銨溶液析出晶體， 得到原卟啉粗結晶體；b. 將原卟啉粗結晶體在存在酸和曱醇的條件下酯化，然后加入碳酸銨溶液析 出原卟啉二曱酯結晶體并溶于氯仿中，然后將溶液通過八1203層析柱純化，蒸餾 層析流出液，得到純化的原卟啉二曱酯；和c. 純化的原卟啉二曱酯加入酸分解，然后加入氫氧化鈉中和并析出結晶，得 到原卟啉鈉結晶體。更優(yōu)選，本發(fā)明第二方面的方法，其特征在于包括以下步驟a. 向溶于曱酸的血紅素加入4失粉，再依次加熱回流、冷卻、過濾，向濾液 中加入醋酸銨溶液，析出結晶體，再將結晶體溶于氨水，然后加入醋酸銨溶液 結晶，再依次洗滌、干燥，得到原卟啉粗結晶體；b. 向原卟啉粗結晶體加入鹽酸和曱醇，再依次加熱回流、冷卻，然后加入 碳酸銨溶液析出原卟啉二甲酯結晶體，洗滌后將原卟啉二曱酯結晶體溶于氯仿 中，然后將溶液通過Al203層析柱純化，蒸餾層析流出液并洗滌，得到純化的原 吟啉二曱酯；和c. 純化的原叫、啉二曱酯加入鹽酸分解，然后加入氫氧化鈉中和并析出結晶，再依次洗滌、干燥、用吡啶重結晶，得到原卟啉鈉結晶體。在第三方面，本發(fā)明提供了用于治療或預防免疫性肝損傷或D-氨基半乳糖胺誘導的急性肝損傷的制品，其包括本發(fā)明第二方面的方法制備的原卩卜啉鈉。具體而言，本發(fā)明的第三方面提供了用于治療或預防免疫性肝損傷或D-氨基半 乳糖胺誘導的急性肝損傷的藥物組合物，其包含本發(fā)明第二方面的方法制備的 原卟啉鈉。該藥物組合物用作本發(fā)明第 一方面的應用中的藥物。本發(fā)明的藥物組合物還包括藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體指 無毒固態(tài)、半固態(tài)或液態(tài)填充劑、稀釋劑、包裹材料或其他制劑輔料。根據本 領域的公知技術，可以根據治療目的、給藥途徑的需要將藥物組合物制成各種 劑型，優(yōu)選該組合物為單位劑量形式，如片劑、膠嚢(包括持續(xù)釋放或延遲釋放 形式)、粉劑、乳劑、注射劑、氣霧劑或液體噴劑、或栓劑等。例如，以口服給 藥，原卟啉鈉可以與一種口服的無毒的藥物學可接受的惰性載體組合在一起， 如環(huán)糊精、等滲葡萄糖溶液、甘油、生理鹽水或其組合。該藥物組合物可通過 所屬領域技術人員所熟知的給藥方式來進行給藥，例如口服、直腸、舌下、注 射、透皮、陰道及鼻內給藥，優(yōu)選口服給藥。給藥劑量根據制劑形式和期望的 作用時間以及治療對象的情況而有所變化，實際治療所需的量可以由醫(yī)師根據 實際情況(如，病人的病情、體重等)而方便地確定。對于一般的成人，本發(fā) 明的藥物組合物的劑量，以原p卜啉鈉計，可以是每kg成人體重lmg-lg，優(yōu)選 10mg-100mg。另外，本發(fā)明還提供了藥劑盒，其包括a. 容器，其包含本發(fā)明第二方面的方法制備的原卟啉鈉；和b. 說明用于治療或預防D-氨基半乳糖胺誘導的免疫性肝損傷或急性肝損傷 的說明書。容器是由不與原卟啉鈉起化學反應的惰性材料制成，如玻璃瓶、鋁 泊袋等，優(yōu)選容器是密封的。本文中所用的"說明書"指承載說明內容的實體。它 可以是紙，其上印有相應用途說明；也可以是容器外表面，其上可以刻有或印 有相應用途il明。為了便于理解，以下將通過具體的附圖和實施例對本發(fā)明進行列舉性的描 述。需要特別指出的是，這些描述僅僅是示例，并不構成對本發(fā)明范圍的限制。 依據本說明書的論述，本發(fā)明的許多變化、改變對所屬領域技術人員來說都是 顯而易見的。另外，本發(fā)明引用了公開文獻，這些文獻是為了更清楚地描述本 發(fā)明，它們的全文內容均納入本文進行參考，就好像它們的全文已經在本文中 重復敘述過一樣。
圖1原卟啉鈉對卡介苗和脂多糖誘導的免疫性肝損傷模型中血清生化指標 的影響，其中*表示所示組相對于模型組能夠顯著降低轉氨酶水平。圖2原卟啉鈉對卡介苗和脂多糖誘導的免疫性肝損傷模型中肝臟病變程度的評分結果，其中*表示所示組相對于模型組能夠顯著減輕肝臟的病變程度。圖3原卟啉鈉對D-氨基半乳糖胺誘導的急性肝損傷模型中血清生化指標的 影響，其中*表示所示組相對于模型組能夠顯著降低轉氨酶水平。
具體實施方式
以下本文將通過具體的實施例來描述發(fā)明。如未特別指明之處，可根據本 領域技術人員所熟悉的教科書及實驗手冊來進行。其中，溶液中溶質是液體的 (包括濃氨水、濃鹽酸等)，則百分比濃度為體積百分比；如果溶質是固體的， 則百分比濃度為重量百分比。實施例1 原H、啉的生產方法1，粗原卟啉的制備取血紅素(購自海寧和田龍生物科技有限公司，其按照中國專利申請 CN1450073A制備)100克，加入到85%曱酸5000ml中，在攪拌、加熱回流條 件下，將鐵粉30g在25分鐘內分五次加入，再回流20分鐘，冷卻至室溫，過 濾，濾液中加20。/o醋酸銨溶液20000ml，放置12小時，析出結晶，過濾結晶， 再用20%氨水1200ml溶解，然后加30%醋酸銨溶液2000ml,放置12小時，析 出結晶，再以2%醋酸1200ml洗滌2次，用水1800ml洗滌3次，干燥，共得原 p卜啉粗結晶體40g。2，原卟啉二曱酯制備取原卟啉粗結晶體100g,加入到2000ml含1%鹽酸的甲醇溶液中，回流15 分鐘，冷卻至室溫后加入1。/。的碳酸銨溶液2000ml ,放置析出結晶，過濾，用 水洗結晶3次，將結晶溶于4000ml氯仿溶液中，使所得溶液通過直徑為10cm的、 長度為100cm的、填料為3000g的八1203層析柱，蒸餾層析流出液，蒸餾后的 剩余物用曱醇洗滌，得純化的原卟啉二曱酯40g。經測定其溶點為228度分解。3，原卟啉鈉純品制備取純化的原叫、啉二曱酯100g,加25%鹽酸3000ml溶解后，室溫放置6小時， 加水6000ml稀釋，用30。/。NaOH溶液中和，析出結晶，用水洗滌三次，干燥。 干燥物以吡啶重結晶，得褐色的原p卜啉鈉結晶體50g。該原卟啉鈉為紫褐色結晶性粉末，溶于水和甲醇，難溶于稀酸，不溶于氯仿、乙醚和丙酮，根據高效液 相色譜法檢測叫、啉鐵含量298%。實施例2原p卜啉鈉對卡介苗和脂多糖誘導的免疫性肝損傷的保護作用1,實-瞼動物將Wistar大鼠(體重180g ~ 220g，購自浙江省實驗動物中心)隨機分成以 下4組，每組10只(1 )甘草酸二銨組(注射甘草酸二銨，購自江蘇正大天晴 藥業(yè)股份有限公司)；(2)原卟啉鈉組(灌胃給藥原p卜啉鈉)；(3)空白對照組； (4)模型組。2，實-瞼方法在第0天，在除了空白對照組之外的其他3組中，向大鼠尾靜脈注射0.2ml 卡介菌多糖核酸注射液(購自湖南九芝堂斯奇生物制藥有限公司，給藥量以卡 介菌多糖計為126嗎/kg體重)致敏；與此同時，空白對照組注射等體積生理鹽 水。然后，在甘草酸二銨組中，從第5天開始，每天向大鼠腹腔注射甘草酸二 銨，給藥量以甘草酸二銨計為13.5mg/kg大鼠，共進行7天；在原卟啉鈉組中， 從第5天開始，每天向大鼠灌胃給藥原卟啉鈉，給藥量以原卟啉鈉計為10mg/kg 大鼠，共進行7天；與此同時，在空白對照組和模型組中，注射等體積生理鹽 水。最后一次給藥后1天，在除了空白對照組之外的其他3組中，向大鼠尾靜 脈注射IO嗎脂多糖(LPS,可購自SIGMA公司)，損傷肝細胞；與此同時，空 白對照組注射等體積生理鹽水。大鼠注射脂多糖后12小時，對大鼠稱體重，然后頸推脫臼處死大鼠并采血。 分離血清后，按廠商說明，用谷丙轉氨酶檢測試劑盒、谷草轉氨酶檢測試劑盒 (均購自南京建成生物工程研究所)分別測定血清中谷丙轉氨酶(SGPT)活性、 谷草轉氨酶(SGOT)活性。同時，取大鼠肝臟，經10%福爾馬林溶液固定、脫水、 石蠟包埋、制片(4pm厚)、HE染色后，由病理專業(yè)人員在光學顯微鏡下檢查 有無下列病變并進行病變評分(l)有無肝細胞變性，如脂變、水腫，嗜酸變 性；(2)有無肝細胞壞死，如點狀壞死，灶狀壞死等；(3)有無中央靜脈及肝 竇擴張、淤血、肝內靜脈周圍炎；(4)肝內或門管區(qū)有無結締組織增生及炎細 胞浸潤。病變評分標準為根據每項病變由輕到重的程度分別標記為0分(正 常)、0.5分(極輕度)、1分(輕度)、2分(中度)、3分(重度)、4分(極重 度)，出現灶狀壞死加倍記分。計算出每組動物病變評分的平均分，分值越高表 示病變程度越嚴重。3,實驗結果谷丙轉氨酶(SGPT)活性和谷草轉氨酶(SGOT)活性的實驗結果如圖l所示，病變評分的實驗結果如圖2所示。在模型組中，大鼠血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶顯著升高，表明卡介苗和 脂多糖成功地造成了大鼠免疫性肝損傷；原卟啉鈉能顯著降低肝損傷大鼠的谷 丙轉氨酶水平，也就是說，對卡介苗和脂多糖誘導的大鼠免疫性肝損傷模型來 說，原卟啉鈉可以顯著降低免疫性肝損傷大鼠的谷咼轉氨酶水平。而甘草酸二 銨注射液對大鼠肝損傷不具有顯著的保護作用。病理組織學研究也表明這個實驗成功地復制了免疫性肝損傷。在才莫型組中， 肝組織病變表現為肝細胞點狀壞死，少數為灶狀壞死；肝臟內中性粒細胞數量 增多；門管區(qū)有輕度炎細胞浸潤。肝組織病變程度評分結果表明，相對于模型 組，原p卜啉鈉組的病變程度顯著性下降(P〈0.05),而甘草酸二銨注射液對大鼠 肝損傷不具有顯著的保護作用。實施例3原葉啉鈉對D-氨基半乳糖胺誘導的急性肝損傷的保護作用1, 實-驗動物將Wistar大鼠(體重180g ~ 220g,購自浙江省實驗動物中心)隨機分成以 下4組，每組10只(1)甘草酸二銨組(注射甘草酸二銨，購自江蘇正大天晴 藥業(yè)股份有限公司)；(2)原卟啉鈉組(灌胃給藥原卟啉鈉)；(3)空白對照組； (4)模型組。2, 實-瞼方法在甘草酸二銨注射液組中，從第o天開始，每天向大鼠腹腔注射甘草酸二 銨13.5mg/kg大鼠，共進行7天；在原叫、啉鈉組中，從第0天開始，每天向大鼠 灌胃給藥原卟啉鈉，給藥量以原卟啉鈉計為10mg/kg大鼠，共進行7天；與此 同時，在空白對照組和模型組中，注射等體積生理鹽水。其中，在第5天(即 處死大鼠48小時前)，在除了空白對照組之外的其他3組中，向大鼠腹腔注射 D-氨基半乳糖胺(購自SIGMA公司)600mg/kg大鼠體重；與此同時，空白對 照組注射等體積生理鹽水。在第7天(注射D-氨基半乳糖胺后48小時)，頸推脫臼處死大鼠并采血。 分離血清后，按廠商說明，用谷丙轉氨酶檢測試劑盒、谷草轉氨酶檢測試劑盒 (均購自南京建成生物工程研究所)分別測定血清中谷丙轉氨酶(SGPT)活性、 谷草轉氨酶(SGOT)活性。3，實驗結果實驗結果如圖3所示。在D-氨基半乳糖胺模型組中，大鼠血清谷丙轉氨酶、 谷草轉氨酶水平顯著升高，表明D-氨基半乳糖胺成功地造成大鼠急性肝損傷。 原卟啉鈉能顯著性降低急性實驗性肝損傷大鼠谷丙轉氨酶及谷草轉氨酶水平。因此，在D-氨基半乳糖胺誘導的大鼠急性肝損傷it型中，肽A可以顯著降低 D-氨基半乳糖胺誘導的急性肝損傷。另外，甘草酸二銨注射液對該急性肝損傷 亦具有顯著的保護作用。
權利要求
1，原卟啉在制備用于治療或預防免疫性肝損傷或D-氨基半乳糖胺誘導的急性肝損傷的藥物中的應用。
2, 權利要求l所述的應用，其中原卟啉是原卟啉鈉。
3，權利要求1或2所述的應用，其中藥物用于治療或預防免疫性肝損傷， 優(yōu)選所述免疫性肝損傷是卡介苗和脂多糖誘導的免疫性肝損傷。
4，權利要求1或2所述的應用，其中藥物用于治療或預防D-氨基半乳糖胺 誘導的急性肝損傷。
5, 權利要求2所述的應用，其中原卟淋鈉由包括以下步驟的方法制備a. 血紅素在存在曱酸和鐵的條件下還原，然后加入醋酸銨溶液析出晶體， 得到原卟啉粗結晶體；b. 將原卟啉粗結晶體在存在酸和曱醇的條件下酯化，然后加入碳酸銨溶液析 出原卟啉二曱酯結晶體并溶于氯仿中，然后將溶液通過Al203層析柱純化，蒸餾 層析流出液，得到純化的原卟啉二曱酯；和c. 純化的原吟啉二曱酯加入酸分解，然后加入氫氧化鈉中和并析出結晶，得 到原卟啉鈉結晶體。
6, 權利要求5所述的應用，其中原卟啉鈉由包括以下步驟的方法制備a. 向溶于曱酸的血紅素加入4失4分，再依次回流、冷卻、過濾，向濾液中加 入醋酸銨溶液，析出結晶體，再將結晶體溶于氨水，然后加入醋S臾銨溶液結晶， 再依次洗滌、干燥，得到原卟啉粗結晶體；b. 向原卟啉粗結晶體加入鹽酸和曱醇，再依次回流、冷卻，然后加入石友酸 銨溶液析出原卟啉二曱酯結晶體，洗滌后將原p卜啉二甲酯結晶體溶于氯仿中， 然后將溶液通過Al203層析柱純化，蒸餾層析流出液并洗滌，得到純化的原卟啉 二曱酯；和c. 純化的原卟啉二甲酯加入鹽酸分解，然后加入氬氧化鈉中和并析出結晶， 再依次洗滌、干燥、用吡啶重結晶，用得到原卟啉鈉結晶體。
7, 制備原葉啉鈉的方法，其特征在于包括以下步驟a. 血紅素在存在曱酸和鐵的條件下還原，然后加入醋酸銨溶液析出晶體， 得到原卟啉粗結晶體；b. 將原卟啉粗結晶體在存在酸和曱醇的條件下酯化，然后加入碳酸銨溶液析出原卟啉二甲酯結晶體并溶于氯仿中，然后將溶液通過Al203層析柱純化，蒸餾層析流出液，得到純化的原卟啉二曱酯；和c. 純化的原吟啉二曱酯加入酸分解，然后加入氫氧化鈉中和并析出結晶，得 到原H、啉鈉結晶體。
8. 權利要求7所述的方法，其特征在于包括以下步驟a. 向溶于曱酸的血紅素加入鐵粉，再依次回流、冷卻、過濾，向濾液中力口 入醋酸銨溶液，析出結晶體，再將結晶體溶于氨水，然后加入醋酸銨溶液結晶， 再依次洗滌、干燥，得到原卟啉粗結晶體；b. 向原p卜啉粗結晶體加入鹽酸和曱醇，再依次回流、冷卻，然后加入石友酸 銨溶液析出原叫、啉二曱酯結晶體，洗滌后將原口卜啉二曱酯結晶體溶于氯仿中， 然后將溶液通過Ab03層析柱純化，蒸餾層析流出液并洗滌，得到純化的原卟啉 二曱酯；和c. 純化的原p卜啉二曱酯加入鹽酸分解，然后加入氬氧化鈉中和并析出結晶， 再依次洗滌、干燥、用吡啶重結晶，得到原卟啉鈉結晶體。
9. 用于治療或預防免疫性肝損傷或D-氨基半乳糖胺誘導的急性肝損傷的藥 物組合物，其包含權利要求7或8所述的方法制備的原卟啉鈉。
10. 藥劑盒，其包括a. 容器，其包含權利要求7或8所述的方法制備的原卟啉鈉；和b. 說明用于治療或預防D-氨基半乳糖胺誘導的免疫性肝損傷或急性肝損傷 的說明書。
全文摘要
本發(fā)明涉及原卟啉在制備用于治療或預防免疫性肝損傷或D-氨基半乳糖胺誘導的急性肝損傷的藥物中的應用。另外，本發(fā)明還涉及原卟啉的制備方法及其制品。
文檔編號C07D487/00GK101259127SQ20081006121
公開日2008年9月10日 申請日期2008年3月18日 優(yōu)先權日2008年3月18日
發(fā)明者朱成鋼, 王利忠 申請人:王利忠