專利名稱：鹽酸納絡(luò)酮口腔及鼻腔噴霧劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種鹽酸納絡(luò)酮口腔及鼻腔噴霧劑。
背景技術(shù)：
鹽酸納絡(luò)酮的化學(xué)名稱為17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6酮鹽酸鹽無水合物、單水合物或二水合物。其為一種阿片受體拮抗劑，本身無內(nèi)在活性，但能競(jìng)爭(zhēng)性拮抗各類阿片受體，對(duì)μ受體具有很強(qiáng)的親和力，具有生效迅速及拮抗作用強(qiáng)等特點(diǎn)，臨床上主要用于治療因服用麻醉性鎮(zhèn)痛藥過量而導(dǎo)致的呼吸抑制及昏迷等癥狀，從而引起患者高度興奮，以使其心血管功能亢進(jìn)。目前臨床上使用的鹽酸納絡(luò)酮制劑均為經(jīng)過皮下、肌肉或靜脈注射途徑給藥的水針制劑和粉針制劑。雖然這些鹽酸納絡(luò)酮制劑具有起效快、生物利用度高且易于劑量調(diào)整和控制等優(yōu)點(diǎn)，但由于鹽酸納絡(luò)酮的分子結(jié)構(gòu)中含有酚羥基結(jié)構(gòu)，因而化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，所以在將其制備成水針制劑的過程中有可能因加熱滅菌而造成藥物分解。盡管粉針制劑可以避免該藥物因高溫受熱而引起的分解變質(zhì)，且貯存期相對(duì)較長(zhǎng)，但其與水針制劑一樣都需要由經(jīng)過專業(yè)訓(xùn)練的醫(yī)護(hù)人員給患者進(jìn)行注射，因而使用的場(chǎng)合受到極大的限制。
發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種給藥方便、吸收及起效快、對(duì)口腔及鼻腔粘膜無刺激且生物利用度高的鹽酸納絡(luò)酮口腔及鼻腔噴霧劑。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的鹽酸納絡(luò)酮口腔及鼻腔噴霧劑由作為活性成分的鹽酸納絡(luò)酮、納絡(luò)酮游離堿或醫(yī)藥上可接受的納絡(luò)酮的其它藥用鹽與藥用輔料以1∶2.5～10的重量比按照常規(guī)的噴霧劑制備工藝制成。
所述的藥用輔料包括吸收促進(jìn)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、增稠劑、防腐劑和表面活性劑。
所述的吸收促進(jìn)劑選自甲基-β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、甘膽酸鹽、膽酸鹽、去氧膽酸鹽、牛黃膽酸鹽、葡萄糖膽酸鹽、鵝去氧膽酸鹽、烏索去氧膽酸鹽、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸酯、辛酯酸、葵酸酯、棕櫚酸酯、乳酸乙酯、丙二醇、異丙醇、十六醇、月桂醇、油醇、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚、十二烷基甲基亞砜、二甲基亞砜、十二烷基氮卓酮、攏牛兒基氮卓酮中的任一種。
所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、乳糖、葡萄糖、右旋糖苷、山梨醇、甘露醇或其藥學(xué)上可接受的無機(jī)鹽。
所述的增稠劑選自羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚丙烯酸、聚乙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普。
所述的防腐劑選自尼泊金乙酯、對(duì)羥基苯甲酸酯、苯甲酸及其藥學(xué)上可接受的鹽、山梨酸、枸櫞酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、硫柳汞、醋酸洗必泰及季銨化合物。
所述的表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、辛酸單甘油酯、吐溫80、司盤20或它們的混合物。
本發(fā)明提供的鹽酸納絡(luò)酮口腔及鼻腔噴霧劑中的有效成分可通過患者口腔或鼻腔粘膜下的毛細(xì)管吸收后直接進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)，因而起效快且生物利用度高，而且對(duì)口腔或鼻腔粘膜無刺激。特別是本發(fā)明的藥物不受使用場(chǎng)合的限制，因而使用方便，而且給藥劑量可控及毒副作用小。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明提供的鹽酸納絡(luò)酮口腔及鼻腔噴霧劑。
實(shí)施例1鹽酸納絡(luò)酮噴霧劑處方鹽酸納絡(luò)酮0.4g聚乙烯吡咯烷酮0.6g攏牛兒基氮卓酮5ml辛酸單甘油酯 0.05g枸櫞酸0.3g尼泊金乙酯0.1g注射用水 稀釋至1000ml制法將上述處方量的鹽酸納絡(luò)酮、聚乙烯吡咯烷酮、攏牛兒基氮卓酮、辛酸單甘油酯、枸櫞酸、尼泊金乙酯充分混勻并使全部溶解，最后補(bǔ)加注射用水至全量，制成澄清的溶液。抽樣檢驗(yàn)合格后將所得溶液分裝于噴霧泵或定量滴泵中。
實(shí)施例2鹽酸納絡(luò)酮噴霧劑處方鹽酸納絡(luò)酮0.4g羥丙基-β-環(huán)糊精 0.8g十二烷基氮卓酮3ml聚乙二醇4000 1.0g吐溫801.0g山梨酸0.1g注射用水 稀釋至1000ml制法將上述處方量的鹽酸納絡(luò)酮、羥丙基-β-環(huán)糊精、十二烷基氮卓酮、聚乙二醇4000、吐溫80、山梨酸充分混勻并使全部溶解，最后補(bǔ)加注射用水至全量，制成澄清的溶液。抽樣檢驗(yàn)合格后將所得溶液分裝于噴霧泵或定量滴泵中。
實(shí)施例3鹽酸納絡(luò)酮噴霧劑處方鹽酸納絡(luò)酮 0.4g羧甲基纖維素1.0g枸櫞酸 0.3g注射用水稀釋至1000ml制法將上述處方量的鹽酸納絡(luò)酮、羧甲基纖維素、枸櫞酸充分混勻并使全部溶解，最后補(bǔ)加注射用水至全量，制成澄清的溶液。抽樣檢驗(yàn)合格后將所得溶液分裝于噴霧泵或定量滴泵中。
本發(fā)明提供的鹽酸納絡(luò)酮口腔及鼻腔噴霧劑呈無色或類白色透明液體，每次用藥劑量在1～4ml的范圍內(nèi)。
為驗(yàn)證本發(fā)明提供的鹽酸納絡(luò)酮口腔及鼻腔噴霧劑的藥效，本發(fā)明人以兔作為試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行了鼻腔吸收試驗(yàn)將兔放入兔盒里，用噴霧器以60°插入兔鼻內(nèi)約12mm，每個(gè)鼻孔給藥約30～50μl，取仰臥位約1min，從耳緣靜脈采血；測(cè)定血藥濃度，評(píng)價(jià)鹽酸納絡(luò)酮噴霧劑的鼻腔吸收情況。結(jié)果表明鹽酸納絡(luò)酮口腔及鼻腔噴霧劑的相對(duì)生物平均利用度大于98％。
另外對(duì)治療呼吸抑制及昏迷等癥狀進(jìn)行了臨床驗(yàn)證。本試驗(yàn)中入組病例為20例，每日3次，每次1ml(相當(dāng)于鹽酸納絡(luò)酮0.4mg)，其療效評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果為本發(fā)明提供的鹽酸納絡(luò)酮口腔及鼻腔噴霧劑的愈顯率為96.7％，同時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸納絡(luò)酮口腔及鼻腔噴霧劑，其特征在于所述的鹽酸納絡(luò)酮噴霧劑由作為活性成分的鹽酸納絡(luò)酮、納絡(luò)酮游離堿或醫(yī)藥上可接受的納絡(luò)酮的其它藥用鹽與藥用輔料以1∶2.5～10的重量比按照常規(guī)的噴霧劑制備工藝制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸納絡(luò)酮口腔及鼻腔噴霧劑，其特征在于所述的藥用輔料包括吸收促進(jìn)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、增稠劑、防腐劑和表面活性劑等。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸納絡(luò)酮口腔及鼻腔噴霧劑，其特征在于所述的吸收促進(jìn)劑選自甲基-β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、甘膽酸鹽、膽酸鹽、去氧膽酸鹽、牛黃膽酸鹽、葡萄糖膽酸鹽、鵝去氧膽酸鹽、烏索去氧膽酸鹽、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸酯、辛酯酸、葵酸酯、棕櫚酸酯、乳酸乙酯、丙二醇、異丙醇、十六醇、月桂醇、油醇、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚、十二烷基甲基亞砜、二甲基亞砜、十二烷基氮卓酮、攏牛兒基氮卓酮中的任一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸納絡(luò)酮口腔及鼻腔噴霧劑，其特征在于所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、乳糖、葡萄糖、右旋糖苷、山梨醇、甘露醇或其藥學(xué)上可接受的無機(jī)鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸納絡(luò)酮口腔及鼻腔噴霧劑，其特征在于所述的增稠劑選自羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚丙烯酸、聚乙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸納絡(luò)酮口腔及鼻腔噴霧劑，其特征在于所述的防腐劑選自尼泊金乙酯、對(duì)羥基苯甲酸酯、苯甲酸及其藥學(xué)上可接受的鹽、山梨酸、枸櫞酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、硫柳汞、醋酸洗必泰及季銨化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸納絡(luò)酮口腔及鼻腔噴霧劑，其特征在于所述的表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、辛酸單甘油酯、吐溫80、司盤20或它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸納絡(luò)酮口腔及鼻腔噴霧劑。其由作為活性成分的鹽酸納絡(luò)酮、納絡(luò)酮游離堿或醫(yī)藥上可接受的納絡(luò)酮的其它藥用鹽與藥用輔料以1∶2.5～10的重量比按照常規(guī)的噴霧劑制備工藝制成。本發(fā)明提供的鹽酸納絡(luò)酮口腔及鼻腔噴霧劑中的有效成分可通過患者口腔或鼻腔粘膜下的毛細(xì)管吸收后直接進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)，因而起效快且生物利用度高，而且對(duì)口腔或鼻腔粘膜無刺激。特別是本發(fā)明的藥物不受使用場(chǎng)合的限制，因而使用方便，而且給藥劑量可控及毒副作用小。
文檔編號(hào)A61Q11/00GK101036651SQ20061001331
公開日2007年9月19日 申請(qǐng)日期2006年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月16日
發(fā)明者薛京, 趙艷 申請(qǐng)人:薛京, 趙艷