含活性成分普瑞巴林的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種能夠提高胃內(nèi)滯留時(shí)間的穩(wěn)定的口 服藥物組合物，適合每日服用一次。
【背景技術(shù)】
[0002] 普瑞巴林與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中α 2_ δ位點(diǎn)（電壓門(mén)控鈣通道的一個(gè)輔助性亞基） 有高度親和力，并且涉及與腦神經(jīng)元活性的調(diào)節(jié)相關(guān)的內(nèi)源抑制性神經(jīng)傳遞質(zhì)γ -胺基丁 酸（GABA)有關(guān)。普瑞巴林具有抗癲癇發(fā)作活性，且適用于治療以下病癥：癲癇、皰瘆神經(jīng)痛 等。普瑞巴林膠囊劑為速釋制劑，用于以上適應(yīng)癥的治療時(shí)用法為每日2或3次施予患者。 對(duì)于需要長(zhǎng)期服藥的患者而言，QD服藥可提高患者的順應(yīng)性。每日服藥一次還可降低藥物 在血液中的Cmax而減輕或避免潛在、不希望的與劑量有關(guān)的副作用，還可通過(guò)增加在血漿 中的最低濃度Cmin而增加藥物功效。
[0003] 臨床研宄表明，普瑞巴林在人類(lèi)的小腸和升結(jié)腸中可吸收，但在結(jié)腸肝曲外較少 吸收，表明普瑞巴林的平均吸收窗平均約為6小時(shí)或更短，每天多次給藥，會(huì)導(dǎo)致藥物的血 藥濃度產(chǎn)生明顯波動(dòng)，必須頻繁給藥以保持相當(dāng)穩(wěn)定的血藥濃度。普瑞巴林的有效劑量是 150-600mg/天，是以分劑量給予的。普瑞巴林膠囊每天服用3次，會(huì)導(dǎo)致藥物血藥濃度迅速 升高，繼而由于藥物分布、代謝和排泄，藥物濃度迅速降低。所以速釋制劑的藥物利用率較 低。一般的緩釋制劑技術(shù)效果不理想，提高藥片在胃中的滯留時(shí)間，從而提高藥物的吸收是 個(gè)較好的思路。
[0004] 專(zhuān)利CN101330907同樣為含普瑞巴林的每日服用一次的緩釋給藥組合物，該專(zhuān)利 溶脹劑僅僅限于使用了交聯(lián)聚維酮達(dá)到藥片膨脹效果。對(duì)比了交聯(lián)聚維酮與交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉的藥片膨脹能力，結(jié)果表明交聯(lián)羧甲基纖維素鈉同交聯(lián)聚維酮在藥片縱向膨脹能力 上相近，橫向膨脹能力交聯(lián)羧甲基纖維素鈉好于交聯(lián)聚維酮，結(jié)合本產(chǎn)品的片形，優(yōu)選交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉，同時(shí)，交聯(lián)聚維酮本身含過(guò)氧化物，形成的組合物存在穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明提供一種含普瑞巴林的藥物組合物，適合每日口服一次，減少用藥次數(shù)，降 低血藥濃度峰谷比，同時(shí)通過(guò)選用合適的溶脹劑，不僅能夠達(dá)到胃內(nèi)滯留，還可避免過(guò)氧化 物帶來(lái)的穩(wěn)定性問(wèn)題，提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了每天服藥一次即可達(dá)到治療效果， 與速釋制劑生物等效。釋藥機(jī)制為：本組合物接觸水性介質(zhì)可快速體積膨脹，延長(zhǎng)藥片在胃 中滯留時(shí)間，通過(guò)緩釋骨架材料，緩慢釋放藥物，提高藥物吸收，減少服藥次數(shù)。
[0006] 本藥物組合物經(jīng)口服進(jìn)入胃中，接觸胃液后，快速吸水膨脹，延長(zhǎng)胃排空時(shí)間，并 持續(xù)釋放活性成分，最終，藥物組合物離開(kāi)胃部進(jìn)入小腸，在小腸中持續(xù)釋放普瑞巴林。延 長(zhǎng)活性成分在胃內(nèi)的釋放時(shí)間可有效加寬與速釋給藥相關(guān)的吸收窗，從而允許QD給藥。
[0007] 本發(fā)明的一種藥物組合物，包含活性成分和賦形劑，所述活性成分為普瑞巴林或 其藥學(xué)上可接受的鹽，賦形劑包括基質(zhì)形成劑和溶脹劑，所述基質(zhì)形成劑為聚醋酸乙烯酯 和聚乙烯吡咯烷酮的混合物，所述溶脹劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代 羥丙纖維素、聚氧乙烯之一或其任意組合。
[0008] 本發(fā)明中的基質(zhì)形成劑聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物，為1-乙烯基-吡咯烷-2-酮 的均聚物，分子量Mw通常為約IX IO3至約IX 10 7、約2. 5 X IO3至約3 X 10 6或約IX 10 4至 約1X105。該聚合物購(gòu)自BASF，其商品名為K0LLID0N SR。該聚合物是聚醋酸乙烯酯與聚維 酮以8:2比例混合的噴霧干燥物理混合物。含80%聚醋酸乙烯酯（分子量Mw約為450000) 與19%聚維酮K30.另約含0. 8%十二烷基硫酸鈉和約0. 6%的二氧化硅作為穩(wěn)定劑。所述 基質(zhì)形成劑在一定程度上可以調(diào)節(jié)藥物釋放，可用于調(diào)節(jié)片重。
[0009] 其中所述溶脹劑為水溶性或水不溶性聚合物，所述溶脹劑遇到水性介質(zhì)，可快速 吸水使體積得以迅速膨脹，從而使整個(gè)藥片體積增加，達(dá)到胃內(nèi)滯留的效果。且溶脹劑還可 以通過(guò)例如產(chǎn)生通道或通過(guò)形成親水膠體而影響藥物釋放速率。溶脹劑種類(lèi)不同，其溶脹 效果具有區(qū)別，體現(xiàn)在藥片整個(gè)體積、橫向、縱向等的膨脹程度具有較明顯差別，結(jié)合本產(chǎn) 品的藥片外形及溶脹劑的溶脹能力，優(yōu)先選擇交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，可購(gòu)自德國(guó)JRS，商品 名為VIVAS0L ;也可購(gòu)自美國(guó)FMC，商品名為Ad-Di-Sol。
[0010] 作為同效果的溶脹劑有低取代羥丙纖維素，它不溶于水和醇，但可溶脹。可購(gòu)自 Shin Etsu的L-HPC LH-Il。羧甲基淀粉鈉是淀粉羧甲基化醚鈉鹽，有三個(gè)等級(jí)，A、B、C，區(qū) 別在于鈉的含量，可購(gòu)自Avebe的Primojel或JRS的Explotab。
[0011] 該組合物中另一個(gè)溶脹劑聚氧乙烯，根據(jù)分子量具有各種等級(jí)，商品名為P0LY0X。 聚氧乙烯為環(huán)氧乙烷的均聚物，其分子量通常為IXlO5至約1X10 7或約IXlO6至約 IX 107。組合物中優(yōu)選包含5% -30%的該溶脹劑。
[0012] 本發(fā)明的藥物組合物，其中所述活性成分在藥物組合物中的質(zhì)量百分比為2% 至60 %，優(yōu)選7-30 % ;基質(zhì)形成劑在藥物組合物中的質(zhì)量百分比為10 %至70%，優(yōu)選 20-50 %，最優(yōu)選20-35 % ;溶脹劑在藥物組合物中的質(zhì)量百分比為15 %至50%。
[0013] 一般而言，加到該組合物的活性成分的量是25-600mg，優(yōu)選80-300mg。
[0014] 本發(fā)明的藥物組合物中，含有兩個(gè)或兩個(gè)以上的相，優(yōu)選地，其中至少一個(gè)相含 有至少下述物質(zhì)作為賦形劑：（1)聚醋酸乙烯酯和聚維酮的混合物，其比例是組合物的 20-50% /片；（2)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，其比例是組合物的15-50% /片；（3)卡波姆，其比 例是組合物的1-10% /片；（4)聚氧乙烯，其比例是組合物的5-30% /片。
[0015] 本發(fā)明的藥物組合物，所述聚氧乙烯選自N750、205、N12K、N60K、301、COAGULANT、 303之一或任意兩種的組合。優(yōu)選地，所述聚氧乙烯為5% -20% /片的N60K或301與 5% -20% /片的N12K或N750的組合；或者，所述聚氧乙烯為5% -15% /片的COAGULANT。
[0016] 除了基質(zhì)形成劑和溶脹劑外，本發(fā)明的藥物組合物，還包含潤(rùn)滑劑和膠凝劑，可改 變藥物的釋放特性。其中潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、氫化蓖麻油之一或任意組合，優(yōu)選 硬脂酸鎂。凝膠劑，也稱(chēng)親水膠體，當(dāng)接觸水時(shí)，該凝膠劑可形成粘性混合物，延緩藥物通過(guò) 劑型的擴(kuò)散作用，從而延長(zhǎng)由劑型釋放藥物的時(shí)間。一般該凝膠劑占組合物總重