專利名稱：多單元緩釋片劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及包含顆粒部分和粉末部分的多單元緩釋片劑。
背景技術(shù)：
控制活性組分溶出速度的藥物制劑可分成單一單元藥物制劑和多單元藥物制劑。單一單元藥物制劑主要呈片劑形式，多單元藥物制劑主要呈膠囊劑或顆粒劑形式。多單元藥物制劑在下述特征方面優(yōu)于單一單元藥物制劑(1)活性組分的吸收變化更小，(2)更易于有再現(xiàn)性地溶出，和(3)能適用于兩種或兩種以上活性組分。由于具有這些優(yōu)良特性，多單元藥物制劑作為緩釋制劑是可取的。片劑形式的多單元藥物制劑比膠囊劑或粒劑形式的多單元藥物制劑更可取，這是因為片劑更容易服用。
然而，常規(guī)的多單元緩釋片劑是通過下述方法制得的將核心顆粒包上藥物層，用控釋劑涂敷所述包衣顆粒的表面以形成緩釋顆粒，將所述顆粒與粉末部分混合，然后壓制成片。在壓制成片期間，顆粒的緩釋膜通常會破碎，導致難以控制藥物的溶出。為了解決這些問題，有人提出包含不定形式顆粒和粉末部分的多單元片劑，所述顆粒由含有低熔點油脂以及活性組分的未包衣顆粒、和控釋膜組成(JP-A-7-316042)，或者通過將大量由活性組分細小顆粒組成的微膠囊壓片而制得的緩釋壓打片，所述活性組分涂敷有緩釋高分子組合物，其中所述微膠囊具有介于約5μm-約400μm之間的不一致粒徑，并且在水溶液中可立即崩解以分散成單獨的微膠囊(日本專利第2601660號)。然而，現(xiàn)有技術(shù)緩釋顆粒具有不確定性，并且不均勻形狀使其難以涂布上均勻包衣膜、和難以制備具有穩(wěn)定溶出速度的緩釋片劑。
本發(fā)明目的是提供多單元緩釋片劑，所述片劑表現(xiàn)出很小的由于打片步驟期間的壓縮所致的溶出速度改變。
發(fā)明的公開我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過使用下述顆?？山鉀Q上述問題，即包含由水不溶性高分子和活性組分組成的基質(zhì)的顆粒(下文中稱為基質(zhì)顆粒)，或還涂敷有控釋膜的所述基質(zhì)顆粒(下文中稱為涂敷顆粒)，由此完成了本發(fā)明。
更具體來說，本發(fā)明包括下述發(fā)明(1)多單元緩釋片劑，其特征在于，所述片劑由顆粒部分和粉末部分組成，顆粒部分中的每一顆粒都包含由水不溶性高分子和活性組分組成的基質(zhì)。(2)如(1)所述的多單元緩釋片劑，其中所述顆粒包含核心顆粒和用于涂敷所述核心顆粒的、由水不溶性高分子和活性組分組成的基質(zhì)層。(3)如(1)或(2)所述的多單元緩釋片劑，其中所述水不溶性高分子與所述活性組分的重量比為0．7∶1-3∶1。(4)如(1)-(3)任一項所述的多單元緩釋片劑，其中所述水不溶性高分子是乙基纖維素。(5)如(4)所述的多單元緩釋片劑，其中所述乙基纖維素的粘度為，當在25℃以5％重量溶于甲苯和乙醇混合溶液(8∶2 w／w)中時其粘度不低于15cps。(6)如(1)-(5)任一項所述的多單元緩釋片劑，其中所述顆粒涂敷有控釋膜。(7)如(6)所述的多單元緩釋片劑，其中所述控釋膜是水不溶性高分子。(8)如(6)或(7)所述的多單元緩釋片劑，其中所述水不溶性高分子是乙基纖維素。(9)如(6)-(8)任一項所述的多單元緩釋片劑，其中所述顆粒在不涂敷有所述控釋膜時的顆粒強度不低于3000g／mm2。
本發(fā)明所用水不溶性高分子是指在藥物領域中用作緩釋包衣劑、腸溶包衣劑、胃溶包衣劑等的水不溶性高分子，其包括例如乙基纖維素、純化蟲膠、白蟲膠、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸-琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸-鄰苯二甲酸纖維素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯等，在這些高分子中，乙基纖維素是最優(yōu)選的。
優(yōu)選根據(jù)活性組分在水或醇中的溶解度、所需緩釋水平等選擇水不溶性高分子的類型、取代度以及分子量以進行正當使用。這些水不溶性高分子可單獨使用或聯(lián)合使用。還可加入氫化油、硬脂酸、鯨蠟醇等作為包衣輔助劑、和中鏈脂肪酸甘油三酯、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、鯨蠟醇等作為增塑劑。
本發(fā)明所用乙基纖維素優(yōu)選具有43-50％的乙氧基含量(取代度為2．2-2．6)。為了實施本發(fā)明，乙基纖維素具有這樣的粘度，當在25℃以5％重量溶于甲苯和乙醇混合溶液(8∶2 w／w)中時乙基纖維素粘度不低于15cps、更優(yōu)選為20-50cps。
水不溶性高分子的溶劑可隨高分子類型的不同而不同。水和低級醇的混合物或低級醇通常是優(yōu)選的。對于乙基纖維素，60％或60％以上的乙醇水溶液是優(yōu)選的。水不溶性高分子必須能溶于這種溶劑中，并且活性組分必須能溶于或均勻分散在該水不溶性高分子溶液中。當活性組分呈分散形式時，為了改善對核心顆粒的附著并保證均勻性，將平均粒徑維持在20μm以下、并且進行充分攪拌以實現(xiàn)均勻性是有效的。
通過改變水不溶性高分子的類型或其混合比例、或通過用控釋膜對基質(zhì)顆粒進行另外包衣，本發(fā)明可適用于包括水溶性藥物在內(nèi)的多種活性組分。因此，可用于本發(fā)明的活性組分的種類沒有特別限制。可用于本發(fā)明的活性組分的實例如下二羥丙茶堿、氫溴酸右甲嗎喃、鹽酸苯丙醇胺、顛茄(總)生物堿、撲熱息痛、茶堿、水楊酸鈉、阿司匹林、布洛芬、那可丁、鹽酸dl-甲基麻黃堿、磷酸二氫可待因、乙水楊胺、鹽酸溴己新、馬來酸d-氯苯吡胺、氨茶堿、丙羥茶堿、咖啡因等。這些活性組分可兩種或兩種以上混合使用。
依據(jù)本發(fā)明，根據(jù)活性組分在水中的溶解度、形成基質(zhì)顆粒的水不溶性高分子的類型、水不溶性高分子與活性組分的混合比例以及其它因素，能自由地控制活性組分的溶出速度。還能通過改變用于溶解水不溶性高分子的溶劑組成來控制活性組分溶出速度。在可控制活性組分溶解的范圍內(nèi)適當?shù)剡x擇形成基質(zhì)顆粒的水不溶性高分子與活性組分的混合比例，其比例通常為0．7∶1-3∶1、優(yōu)選為0．75∶1-1．25∶1，其中所述比例是重量比。在依據(jù)本發(fā)明進行的制備中，加到基質(zhì)顆粒中的水不溶性高分子的量優(yōu)選為活性組分的3倍或3倍以下。然而，如果采用所述的量難以保證所需的活性組分溶出速度，可通過用控釋膜將基質(zhì)顆粒包衣來更有效率地控制活性組分溶出速度。在這種情況下，將基質(zhì)顆粒的顆粒強度保持在優(yōu)選不低于3000g／mm2、更優(yōu)選不低于3500g／mm2。這樣使得包衣顆粒在與粉末部分混合和壓制成片期間幾乎不破碎。因此就能減少包衣顆粒溶出速度的變化。
可通過選擇所用水不溶性高分子的類型、取代度和分子量、以及適當?shù)剡x擇該水不溶性高分子與活性組分的混合比例來控制顆粒強度。
下面舉例說明本發(fā)明的實施方案，但本發(fā)明并不限于此。
如果想在短時間內(nèi)控制包含在基質(zhì)顆粒中的活性組分的溶解，或者如果想控制在水或醇中輕微溶解的活性組分的溶解，可將基質(zhì)顆粒以自身形式使用，這是因為不用將其包衣上控釋膜就能容易地控制溶解。另一方面，如果想長時間控制包含在基質(zhì)顆粒中的活性組分的溶解，需要用控釋膜以適于所需溶出速度的量將顆粒包衣?？稍诒景l(fā)明中使用的控釋膜包括水不溶性高分子，例如上文例舉的水不溶性高分子，乙基纖維素是優(yōu)選的。
可任選用于基質(zhì)顆粒的核心顆?？梢允墙Y(jié)晶纖維素的球形顆?；蛉樘?結(jié)晶纖維素的球形顆粒(例如Celphere；旭化成公司生產(chǎn)，Nonpareil；Freund工業(yè)公司生產(chǎn))。核心顆粒的平均粒徑優(yōu)選為100-1000μm。
使用核心顆粒制備基質(zhì)顆粒的方法包括使用復合型包衣機、旋轉(zhuǎn)流化包衣機、流化床包衣機等的方法。不使用核心顆粒的制粒方法包括使用捏合機或制粒機的濕圓柱制粒法，和使用LEADEGE Mixer、HighSpeed Mixer等的熱熔化、攪拌制粒法。為了用控釋膜將基質(zhì)顆粒包衣，可使用常規(guī)流化床包衣機或通風鍋包衣機等。如果需要的話，也可隨后進行固化操作。固化操作優(yōu)選在70℃或更高溫度下進行。
本發(fā)明中使用的粉末部分是指包含活性組分(藥物)之外的組分、和如果需要的話與包含在基質(zhì)顆粒中的活性組分相同和／或不同的活性組分的部分，給藥后粉末部分可立即崩解，以使活性組分(藥物，如果含有的話)開始溶解?；钚越M分之外(藥物)的組分可以是片劑中常用的賦形劑、崩解劑、潤滑劑等，例如微晶纖維素、輕質(zhì)硅酸酐、低取代的羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、乳糖、玉米淀粉、硬脂酸鎂等，它們可混合使用。
在本發(fā)明片劑中，顆粒部分與粉末部分的重量混合比例優(yōu)選為1∶0．5或1∶0．5以上。如果粉末部分的比例低于0．5，則可能會阻止迅速崩解成亞單元，或者由于顆粒部分相互接觸使得片劑的可加工性變差。粉末部分的用量沒有上限。對于將顆粒部分與粉末部分混合并壓制成片，沒有特別限制，可用任意常規(guī)混合器或打片機依據(jù)常規(guī)方法來進行。本發(fā)明可提供溶出速度變化很小、甚至采用了較高壓力也是如此的緩釋片劑。所用壓力通常不低于0．6t、優(yōu)選為1．0-2．5t。
附圖簡要說明附
圖1表示在實施例1中制得的緩釋顆粒和片劑的溶出測試結(jié)果。
附圖2表示在實施例2中制得的緩釋顆粒和片劑的溶出測試結(jié)果。
附圖3表示在實施例3中制得的緩釋顆粒和片劑的溶出測試結(jié)果。
附圖4表示在實施例4中制得的緩釋顆粒和片劑的溶出測試結(jié)果。
附圖5表示在實施例5中制得的緩釋顆粒和片劑的溶出測試結(jié)果。
附圖6表示在比較實施例1中制得的緩釋顆粒和片劑的溶出測試結(jié)果。
附圖7表示在比較實施例2中制得的緩釋顆粒和片劑的溶出測試結(jié)果。
附圖8表示在比較實施例3中制得的緩釋顆粒和片劑的溶出測試結(jié)果。
附圖9表示在比較實施例4中制得的緩釋顆粒和片劑的溶出測試結(jié)果。
附圖10表示在比較實施例5中制得的緩釋顆粒和片劑的溶出測試結(jié)果。
實施本發(fā)明最佳方式通過下述實施例和測試實施例更詳細地舉例說明本發(fā)明。
實施例1將500g二羥丙茶堿分散到4000g 95％乙醇中，用膠體磨將該分散液研磨，以調(diào)節(jié)平均粒徑使其不超過20μm。然后將500g乙基纖維素(當在25℃以5％重量溶于甲苯-乙醇混合溶劑(8∶2 w／w)中時其粘度為20cps；乙氧基含量為48．0-49．5％(取代度為2．41-2．51))(下文稱為“乙基纖維素-20cps”)溶于該分散液中。然后通過底部噴霧型流化床包衣機(Powrex Co．，Ltd．生產(chǎn)，GPCG-1)將由此制得的分散液涂敷在1000g核心顆粒(Celphere CP-305)上，以制備基質(zhì)顆粒(乙基纖維素∶二羥丙茶堿=1∶1(w／w))。將一部分由此制得的基質(zhì)顆粒與一部分成型用顆粒混合，其中所述成型用顆粒是通過使用流化床制粒器(Freund工業(yè)公司，F(xiàn)LO-1型)將571．4g 7％羥丙基纖維素／純化水噴到800g乳糖與玉米淀粉以7∶3的比例混合所得的粉末部分制粒而制得的。以0．2％的量將硬脂酸鎂加到該混合物中，然后用旋轉(zhuǎn)式壓片機(在1．5t和2．5t壓力下)將所得混合物壓制成片，制得了每片重290mg的片劑。
實施例2將500g氫溴酸右甲嗎喃和500g乙基纖維素(當在25℃以5％重量溶于甲苯-乙醇混合溶劑(8∶2 w／w)中時其粘度為45cps；乙氧基含量為48．0-49．5％(取代度為2．41-2．51))(下文稱為“乙基纖維素-45cps”)溶于9000g 95％乙醇中。然后通過底部噴霧型流化床包衣機(Powrex Co．，Ltd．生產(chǎn)，GPCG-1)將由此制得的溶液涂敷在1000g核心顆粒(Celphere CP-305)上，以制備基質(zhì)顆粒(乙基纖維素∶氫溴酸右甲嗎喃=1∶1(w／w))。將一部分由此制得的基質(zhì)顆粒與一部分通過與實施例1所述相同方式制得的成型用顆?；旌?。以0．2％的量將硬脂酸鎂加到該混合物中，然后用旋轉(zhuǎn)式壓片機(在1．5t和2．5t壓力下)將所得混合物壓制成片，制得了每片重290mg的片劑。
實施例3通過底部噴霧型流化床包衣機(Powrex Co．，Ltd．生產(chǎn)，GPCG-1)，用通過把300g乙基纖維素-20cps和15g檸檬酸三乙酯溶于7185g 76％乙醇而制得的包衣溶液將在實施例2中制得的基質(zhì)顆粒包衣，以制備包衣顆粒。將一部分由此制得的包衣顆粒與一部分通過與實施例1所述相同方式制得的成型用顆粒混合，以0．2％的量將硬脂酸鎂加到該混合物中，然后用旋轉(zhuǎn)式壓片機(在1．5t和2．5t壓力下)將所得混合物壓制成片，制得了每片重290mg的片劑。
實施例4通過將600g鹽酸苯丙醇胺和600g乙基纖維素-20cps溶于8800g 76％乙醇中來制備基質(zhì)溶液。通過底部噴霧型流化床包衣機(PowrexCo．，Ltd．生產(chǎn)，GPCG-1)將由此制得的基質(zhì)溶液涂敷在1000g核心顆粒(Celphere CP-305)上，以制備基質(zhì)顆粒(乙基纖維素∶鹽酸苯丙醇胺=1∶1(w／w))。
通過把440g乙基纖維素-20cps和22g檸檬酸三乙酯溶于10537g 76％乙醇來制備包衣溶液。用底部噴霧型流化床包衣機(Powrex Co．，Ltd．生產(chǎn)，GPCG-1)將由此制得的包衣溶液涂敷在基質(zhì)顆粒上，以制得包衣顆粒。將一部分由此制得的包衣顆粒與一部分通過與實施例1所述相同方式制得的成型用顆?；旌?，以0．2％的量將硬脂酸鎂加到該混合物中，然后用旋轉(zhuǎn)式壓片機(在1．5t和2．5t壓力下)將所得混合物壓制成片，制得了每片重290mg的片劑。
實施例5通過與實施例4所示相同的方式制備具有表1所述組成的包衣顆粒。將一部分由此制得的包衣顆粒與一部分通過與實施例1所述相同方式制得的成型用顆粒混合，以0．2％的量將硬脂酸鎂加到該混合物中，然后用旋轉(zhuǎn)式壓片機(在1．5t和2．5t壓力下)將所得混合物壓制成片，制得了每片重290mg的片劑。
比較實施例1通過與實施例1所述相同的方式制備具有表2所示組成的基質(zhì)顆粒。將一部分由此制得的基質(zhì)顆粒與一部分通過與實施例1所述相同方式制得的成型用顆?；旌?，以0．2％的量將硬脂酸鎂加到該混合物中，然后用旋轉(zhuǎn)式壓片機(在1．5t和2．5t壓力下)將所得混合物壓制成片，制得了每片重290mg的片劑。
比較實施例2通過與實施例2所述相同的方式制備具有表2所示組成的基質(zhì)顆粒。將一部分由此制得的基質(zhì)顆粒與一部分通過與實施例1所述相同方式制得的成型用顆?；旌?，以0．2％的量將硬脂酸鎂加到該混合物中，然后用旋轉(zhuǎn)式壓片機(在1．5t和2．5t壓力下)將所得混合物壓制成片，制得了每片重290mg的片劑。
比較實施例3將1129g鹽酸苯丙醇胺和71g羥丙基纖維素(羥丙基纖維素含量為53．4-77．5％)溶于2188g純化水。通過底部噴霧型流化床包衣機(Powrex Co．，Ltd．生產(chǎn)，GPCG-1)將該溶液涂敷在1000g核心顆粒(Celphere CP-305)上，以制備未包衣顆粒。然后把440g乙基纖維素-20cps和22g檸檬酸三乙酯溶于10531g 76％乙醇中，將所得溶液涂敷到未包衣顆粒上以制備包衣顆粒。將一部分由此制得的包衣顆粒與一部分通過與實施例1所述相同方式制得的成型用顆?；旌?，以0．2％的量將硬脂酸鎂加到該混合物中，然后用旋轉(zhuǎn)式壓片機(在1．5t和2．5t壓力下)將所得混合物壓制成片，制得了每片重290mg的片劑。
比較實施例4通過與實施例3所述相同的方式制備具有表2所示組成的包衣顆粒。將一部分由此制得的包衣顆粒與一部分通過與實施例1所述相同方式制得的成型用顆?；旌希?．2％的量將硬脂酸鎂加到該混合物中，然后用旋轉(zhuǎn)式壓片機(在1．5t和2．5t壓力下)將所得混合物壓制成片，制得了每片重290mg的片劑。
比較實施例5通過與實施例3所述相同的方式制備具有表2所示組成的包衣顆粒。將一部分由此制得的包衣顆粒與一部分通過與實施例1所述相同方式制得的成型用顆?；旌?，以0．2％的量將硬脂酸鎂加到該混合物中，然后用旋轉(zhuǎn)式壓片機(在1．5t和2．5t壓力下)將所得混合物壓制成片，制得了每片重290mg的片劑。
實施例和比較實施例制劑總結(jié)在表1和2中。表1
表2
測試實施例1對實施例1～5和比較實施例1～5所得的顆粒和片劑進行溶出測試。溶出試驗按日本藥典一般測定法溶出測定方法2進行。
溶出測試結(jié)果見圖1～10。
測試實施例2將依據(jù)實施例1-5和比較實施例1-5制得的基質(zhì)顆粒(未包衣顆粒)進行顆粒強度測試。使用GURAN0顆粒強度測驗器(岡田精工株式會社)，用2kg的壓力盒以0．10μm／sec的壓縮速度進行該測試。依據(jù)下述公式計算顆粒強度，其中顆粒破碎時的裝載重量定義為p(峰值)(顆粒強度)=2．8p／(顆粒截面積)測試結(jié)果如表3和4所示。
表3 [實施例1-5顆粒(未包衣顆粒)的強度測試結(jié)果]
表4 [比較實施例1-5顆粒(未包衣顆粒)的強度測試結(jié)果]
上述結(jié)果揭示了下述事實。
用作為模型藥物的二羥丙茶堿和乙基纖維素-20cps以1∶1的混合比例制得的基質(zhì)顆?？墒够钚越M分在100分鐘內(nèi)達到50％溶出，并且表現(xiàn)出很小的由打片所致的溶出速度變化(實施例1)。另一方面，用二羥丙茶堿和乙基纖維素-7cps以1∶1的混合比例制得的基質(zhì)顆?？墒够钚越M分在30分鐘內(nèi)達到50％溶出，并且表現(xiàn)出由打片所致的溶出速度增加(比較實施例1)。與實施例1基質(zhì)顆粒相比，比較實施例1基質(zhì)顆粒的50％溶出時間縮短了，考慮這是由于乙基纖維素的粘度水平從20cps降至7cps所致。由于打片所致的溶出速度的增加可以認為是因為實施例1基質(zhì)顆粒的顆粒強度為3500g／mm2，而比較實施例1基質(zhì)顆粒的顆粒強度低至2700g／mm2。
用作為模型藥物的氫溴酸右甲嗎喃和乙基纖維素-45cps以1∶1的混合比例制得的基質(zhì)顆?？墒够钚越M分在60分鐘內(nèi)達到50％溶出，并且表現(xiàn)出很小的由打片所致的溶出速度變化(實施例2)。通過用15％乙基纖維素-20cps將上述基質(zhì)顆粒包衣所制得的包衣顆粒可使活性組分在180分鐘內(nèi)達到50％溶出，并且表現(xiàn)出很小的由打片所致的溶出速度變化(實施例3)。
用作為模型藥物的鹽酸苯丙醇胺和乙基纖維素-45cps以3∶1的混合比例制得的基質(zhì)顆?？墒够钚越M分在20分鐘內(nèi)達到50％溶出，并且?guī)缀醪荒芴峁┝钊藵M意的緩釋(比較實施例2)。通過用20％乙基纖維素-20cps將用乙基纖維素-45cps和藥物以1∶1的混合比例制得的基質(zhì)顆粒包衣所制得的包衣顆?？墒够钚越M分在100分鐘內(nèi)達到50％溶出，并且表現(xiàn)出很小的由打片所致的溶出速度變化(實施例4)。
不使用乙基纖維素、使用常規(guī)粘合劑(HPC-L)制備未包衣顆粒，然后用乙基纖維素-20cps包衣以形成包衣顆粒。該包衣顆粒在100分鐘內(nèi)表現(xiàn)出50％溶出，但是由打片所致的溶出速度變化很大(比較實施例3)。實施例3和4包衣顆粒表現(xiàn)出很小的由打片所致的溶出速度變化，而比較實施例3顆粒表現(xiàn)出很大的變化?？紤]這是因為前二者的未包衣顆粒(基質(zhì)顆粒)的顆粒強度分別為3500g／mm2和3500g／mm2，而后者的顆粒強度低至1600g／mm2。
在除了用乙基纖維素-7cps代替未包衣顆粒(基質(zhì)顆粒)所用乙基纖維素之外通過與實施例4所述相同方式制得的包衣顆粒(比較實施例4)中，包衣顆粒的50％溶出時間幾乎與實施例4包衣顆粒一樣。但是與實施例4包衣顆粒相比，由打片所致的溶出速度變化增加了。這可能是因為比較實施例4緩釋顆粒的顆粒強度低至2600g／mm2。
在除了用于未包衣顆粒(基質(zhì)顆粒)的乙基纖維素-45cps與藥物的混合比例變至0．75∶1之外通過與實施例3所述相同方式制得的包衣顆粒中，表現(xiàn)出很小的由打片所致的溶出速度變化(實施例5)。然而，在除了用于未包衣顆粒(基質(zhì)顆粒)的乙基纖維素-45cps與藥物的混合比例變至0．5∶1之外通過與實施例3所述相同方式制得的包衣顆粒中，表現(xiàn)出多少有幾分增加的由打片所致的溶出速度變化(比較實施例5)。這可能是因為實施例5未包衣顆粒的顆粒強度高至3300g／mm2，而比較實施例5未包衣顆粒的顆粒強度低至2800g／mm2。
工業(yè)實用性本發(fā)明多單元緩釋片劑與其中活性組分表面涂敷有緩釋基質(zhì)的常規(guī)顆粒不同，這是因為在本發(fā)明片劑中，每一顆粒都包含由水不溶性高分子和活性組分混合物組成的基質(zhì)。這使得本發(fā)明顆粒在與粉末部分混合以及壓制成片期間幾乎不破碎。因此，溶出速度變化很小。此外，通過用水不溶性高分子將未包衣顆粒(其中位包衣顆粒由硬基質(zhì)組成)包衣而制得的包衣顆粒在壓制成片時可防止包衣破碎。因此，本發(fā)明片劑可提供穩(wěn)定的溶出速度。
權(quán)利要求
1．多單元緩釋片劑，其特征在于，所述片劑由顆粒部分和粉末部分組成，顆粒部分中的每一顆粒都包含由水不溶性高分子和活性組分組成的基質(zhì)。
2．權(quán)利要求1的多單元緩釋片劑，其中所述顆粒包含核心顆粒和用于涂敷所述核心顆粒的、由水不溶性高分子和活性組分組成的基質(zhì)層。
3．權(quán)利要求1或2的多單元緩釋片劑，其中所述水不溶性高分子與所述活性組分的重量比為0．7∶1-3∶1。
4．權(quán)利要求1-3任一項所述的多單元緩釋片劑，其中所述水不溶性高分子是乙基纖維素。
5．權(quán)利要求4的多單元緩釋片劑，其中所述乙基纖維素的粘度為，當在25℃以5％重量溶于甲苯和乙醇混合溶液(8∶2 w／w)中時其粘度在15cps或以上。
6．權(quán)利要求1-5任一項所述的多單元緩釋片劑，其中所述顆粒涂敷有控釋膜。
7．權(quán)利要求6的多單元緩釋片劑，其中所述控釋膜是水不溶性高分子。
8．權(quán)利要求6或7的多單元緩釋片劑，其中所述水不溶性高分子是乙基纖維素。
9．權(quán)利要求6-8任一項所述的多單元緩釋片劑，其中所述顆粒在不涂敷有所述控釋膜時的顆粒強度在3000g／mm2或以上。
全文摘要
多單元緩釋片劑,其特征在于,所述片劑由顆粒部分和粉末部分組成,顆粒部分中的每一顆粒都包含由水不溶性高分子和活性組分組成的基質(zhì)。另一片劑,其特征在于,每一顆粒都涂敷有控釋膜。本發(fā)明目的是提供多單元緩釋片劑,所述片劑表現(xiàn)出很小的由于打片步驟期間的壓縮所致的溶出速度改變。
文檔編號A61K9/20GK1294510SQ98814059
公開日2001年5月9日 申請日期1998年8月7日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月17日
發(fā)明者土田一高, 青木真司 申請人:大正制藥株式會社