阿齊霉素的控釋劑型的制作方法

專利名稱：阿齊霉素的控釋劑型的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及改善副作用曲線的阿齊霉素控釋劑型，制備該劑型的方法，和治療微生物感染的方法，它包括給予需要該治療的哺乳動物(包括人)該控釋劑型的阿齊霉素。發(fā)明背景阿齊霉素是U.S.A.N.的9a-疊氮-9a-甲基-9-脫氧-9a-高紅霉素A(homoerthromycin)(通用名)，一種由紅霉素A衍生的廣譜抗微生物化合物。Bright，在美國專利4,4744,768和Kobrehel等在美國專利4,517,359中分別公開了阿齊霉素。這些專利中公開道，阿齊霉素及其衍生物具有抗微生物的性質并因此可用作抗生素。
已知，在某些病人中，口服劑量的阿齊霉素可引起不良的胃腸道(GI)副作用發(fā)生，如痙攣，腹瀉，惡心和嘔吐。在涉及3,995個人的阿齊霉素臨床聯(lián)合研究中(聯(lián)合研究所有的劑量水平)，9.6％的病人報道有胃腸道副作用。其中最常見的副作用是腹瀉(3.6％)，惡心(2.6％)和腹痛(2.5％)(Hopkins，Am.J.Med.91(suppl 3A)(1991)40S-45S)。
胃腸道副作用的發(fā)生率在高劑量時高于低劑量。例如，通常用阿齊霉素治療5天的過程中，第1天為500mg，第2，3，4和5天為250mg。就該治療過程而言，所報道的各種胃腸道副作用發(fā)生率為5％腹瀉/松散糞便，3％腹部疼痛和3％惡心(Zithromax(Pfizerd商標名)膠囊包裝)。單次口服1g劑量后，所報道的各種胃腸道副作用發(fā)生率為7％腹瀉/松散糞便，5％惡心和2％嘔吐(Zithromax膠囊包裝)。
也已知，阿齊霉素可引起非人哺乳動物，例如狗，胃腸道副作用。
一種改善的，容許口服給予高劑量阿齊霉素(例如2g)并相對減小副作用的阿齊霉素劑型可廣泛用于單劑量阿齊霉素治療，并因此明顯改善給藥順應性和方便性。類似地，一種改善的，在低劑量時降低胃腸道副作用發(fā)生率的劑型也具有顯著的意義。發(fā)明簡要說明本發(fā)明提供阿齊霉素的控釋劑型，與通常銷售的，釋放相同劑量的直接釋放阿齊霉素的膠囊劑型相比，它可以減少胃腸道副作用的發(fā)生率和嚴重性。該劑型通過以低至足以改善副作用的速率影響阿齊霉素的釋放而發(fā)揮作用。該劑型也可以通過在胃腸道遠端至十二指腸部分釋放其中所含的大量阿齊霉素而發(fā)揮作用。特例可以為持續(xù)釋放的口服劑型，或者，延遲釋放口服劑型，或者表現(xiàn)持續(xù)釋放和延遲釋放特性的口服劑型。術語“控制”與“持續(xù)”和“延遲”是通用的。在半小時或更少的時間內，釋放大于70％所含阿齊霉素的劑型不是“控釋”，并且不構成本發(fā)明部分。
在一個特定方面，本發(fā)明提供含阿齊霉素和藥用載體的持續(xù)釋放劑型，在由需要該治療的哺乳動物攝入后，它以某一速度向所述哺乳動物胃腸道內釋放阿齊霉素，使得其中所釋放的阿齊霉素的總量為在攝入后最初15分鐘內，每公斤體重的哺乳動物不超過大約4mg的阿齊霉素，在攝入后最初1小時內，每公斤體重的哺乳動物不超過大約10mg的阿齊霉素，在攝入后最初2小時內，每公斤體重的哺乳動物不超過大約20mg的阿齊霉素，在攝入后最初4小時內，每公斤體重的哺乳動物不超過大約30mg的阿齊霉素，和在攝入后最初6小時內，每公斤體重的哺乳動物不超過大約40mg的阿齊霉素。
本文稱上述標準為“重量標準”。
在另一特定方面，本發(fā)明提供含阿齊霉素和藥用載體的阿齊霉素口服延遲釋放劑型，它釋放不超過胃中所含阿齊霉素的大約10％，并且，在該劑型進入十二指腸后的最初15分鐘內，它再釋放不超過10％。當進入十二指腸并向遠端移動，通過并超過該腸節(jié)至少15分鐘時，劑型釋放阿齊霉素的速度不重要，只要其中所有的阿齊霉素基本上都釋放并吸收，這與排泄相反。
在另一特定方面，本發(fā)明提供含阿齊霉素和藥用載體的持續(xù)釋放劑型，它在由哺乳動物攝入后，以下列速度釋放全部阿齊霉素在攝入后最初15分鐘內，不超過阿齊霉素總量的大約200mg，在攝入后最初1小時內，不超過阿齊霉素總量的大約500mg，在攝入后最初2小時內，不超過阿齊霉素總量的大約1000mg，在攝入后最初4小時內，不超過阿齊霉素總量的大約1500mg，在攝入后最初6小時內，不超過阿齊霉素總量的大約2000mg。本文稱上述標準為“時間標準”。低于剛剛所述速率的阿齊霉素釋放速率也在本發(fā)明范圍內，并且甚至可產生更好的副作用曲線，尤其對于體重在50公斤以下的病人，例如兒童。因此，例如在攝入后最初15分鐘內，少于200mg，在攝入后最初1小時內，少于400mg，在攝入后最初2小時內，少于750mg，在攝入后最初4小時內，少于1250mg，在攝入后最初6小時內，少于1500mg(每個量都代表釋放的總量(即，累計量))的阿齊霉素釋放速率代表本發(fā)明范圍內的釋放曲線，并且可以更有效地改善副作用。在攝入6小時后，劑型釋放阿齊霉素的速率(例如，用包含大于2g阿齊霉素的劑型開始)不重要。當然，速率必須足夠高，以便提供治療功效，即，在劑型從糞便中排泄掉之前，應該釋放出治療有效量的阿齊霉素。
例如，

圖1顯示本發(fā)明范圍內劑型的假設釋放曲線3和4。事實上，粗的階梯曲線1定義為時間標準的釋放曲線。曲線2代表本發(fā)明范圍外的假設釋放曲線。
已注意到，盡管時間和重量標準定義一條超過6小時的釋放曲線，但在6小時前，本發(fā)明劑型基本上可釋放其全部阿齊霉素，只要它在所定義的速率范圍內即可，包含相對低量阿齊霉素(例如，少于1000mg)的本發(fā)明劑型也可以在幾小時內基本上釋放其全部阿齊霉素。
本文所使用的術語“攝入”與“吞咽”基本上一致。
本發(fā)明尤其適用于給予病人相對大量的阿齊霉素。優(yōu)選地，劑型中所包含的阿齊霉素的量至少為1g，并且可以高達7g或更高。優(yōu)選地，劑型中所含的量為1.5-4g，最優(yōu)選1.5-3g。劑型可以為丸劑形式的單元，可以分開，例如由兩個或多個在同時號大約在同時攝入的單元(如膠囊劑或片劑)組成。
阿齊霉素可以以其藥用鹽的形式和無水以及水合物形式，在本發(fā)明劑型中使用。所有這些形式都屬于本發(fā)明。如在公開的歐洲專利申請0 298 650A2中所述，優(yōu)選地，所使用的阿齊霉素為二水合物。權利要求中提到的“阿齊霉素”治療量和釋放速率是對活性阿齊霉素，即分子量為749的非鹽，非水合大環(huán)內酯分子而言的。
如上所述，構成本發(fā)明主體物質的劑型為控釋制劑。
在持續(xù)釋放實例中，劑型可以為片劑，膠囊劑，多顆粒形式或單位劑量袋(本領域有時稱作“藥包”)。
術語“片劑”包括壓縮片，包衣片，基質片，滲透片和本領域已知的其它形式，如下文更詳細的說明。
術語“膠囊劑”包括在攝入后膠囊體崩解，釋放顆粒組分并顯示持續(xù)釋放行為的膠囊劑，以及膠囊體在胃腸道滯留期間，基本保持完整的膠囊劑。
術語“多顆粒”包括包含多種顆粒的劑型，其總量代表在滯留中所需要的阿齊霉素劑量。通常，顆粒直徑大約為50μm-0.3cm，優(yōu)選100μm-1mm。下文更詳細地說明這些術語和其它術語的使用。多顆粒代表持續(xù)釋放劑型優(yōu)選的實例，因為它們可用于根據(jù)動物個體(例如馬)的重量，根據(jù)前面闡述的重量標準來調節(jié)劑型，它簡單地通過調節(jié)與動物體重相符的劑型中顆粒的量即可。
另一方面，本發(fā)明提供制備阿齊霉素持續(xù)釋放劑型的方法，它包括將阿齊霉素與粘合劑組成的藥物物質制粒，然后用控制阿齊霉素滲透性的聚合物包衣劑包衣顆粒，并進一步用控制阿齊霉素滲透性的其它聚合物包衣所述的顆粒，直至使用足夠量的聚合物，達到所需要的持續(xù)釋放速率或曲線。
另一方面，本發(fā)明提供治療微生物感染的方法，它包括給予需要該治療的哺乳動物(包括病人)治療有效量的控釋口服劑型的阿齊霉素，該劑型按照上述釋放速率釋放阿齊霉素。
在延遲釋放實例中，假設劑型向胃腸道遠端至十二指腸區(qū)域釋放大部分阿齊霉素，那么，該劑型可以為片劑，膠囊劑，多顆粒，懸浮液或藥包。如下文進一步詳細描述，可使用各種劑型實例和/或結構來實現(xiàn)該目標?？梢詫⒍囝w粒，小顆粒，或其它顆粒劑型大量地裝入明膠膠囊中，或者可以壓成片劑。
本發(fā)明的目的是降低阿齊霉素誘導的胃腸道副作用發(fā)生率和嚴重性。在高劑量(例如2g或2g以上)時，這一點尤其重要，因為，在高劑量下，胃腸道副作用的發(fā)生率相對高。通過至少在給予阿齊霉素的病人中，降低阿齊霉素在十二指腸的暴露，并因此降低阿齊霉素誘導的胃腸道副作用總發(fā)生率和嚴重性來實現(xiàn)該目的。
本發(fā)明者在人群中進行了一系列研究，其中，通過靜脈，口腔，十二指腸(經過鼻腸插管)，和回腸(經過鼻腸插管)給予阿齊霉素后，確定胃腸道副作用的發(fā)生率和嚴重性。該研究表明，靜脈給予后，甚至在相當于5.4g口服劑量下，胃腸道副作用的發(fā)生率相對降低。因此，當不希望受任何特殊理論或原理限制時，通過阿齊霉素和十二指腸之間的局部作用，調節(jié)口服給予阿齊霉素引起的胃腸道副作用。進一步，鼻腸插管研究表明，阿齊霉素的十二指腸給藥比回腸給藥引起更嚴重的胃腸道副作用。因此，本發(fā)明者認為，以降低高濃度藥物在十二指腸暴露的方式給予阿齊霉素，使胃腸道副作用降低。
以常規(guī)非控釋釋放膠囊口服給予阿齊霉素，使藥物在十二指腸中暴露的時間相對長。以常規(guī)抑制藥物在胃中顯著溶解的腸溶劑型給予阿齊霉素，也可能使阿齊霉素劑量的大部分暴露到十二指腸中。因此，本發(fā)明進一步的目的是提供釋放治療有效劑量阿齊霉素，同時降低阿齊霉素在整個胃腸道，尤其在十二指腸局部暴露的劑型，并因此提供降低的胃腸道副作用。
已注意到，各種類型的控釋劑型都是本領域已知的，并且通常用于減少半衰期短的藥物的給予次數(shù)和降低血漿濃度變化，有時提供改善的安全性/有效性曲線。因為阿齊霉素從人體消除的特點是半衰期長，大約為69小時，但令人意外的是，控釋(或持續(xù)或延遲釋放)劑型可提供任何好處。簡要說明繪1是由時間標準廣泛定義的釋放曲線(曲線1)，本發(fā)明范圍內的幾種假設阿齊霉素釋放曲線(曲線3和4)，和本發(fā)明范圍外的假設釋放曲線(曲線2)的圖解說明。本發(fā)明詳細說明就本應用目的而言，為了便于說明，將“阿齊霉素控釋劑型”的各種實例描述為“持續(xù)釋放”實例和“延遲釋放”實例。不限制阿齊霉素的持續(xù)釋放劑型為延遲釋放阿齊霉素的那些劑型。阿齊霉素的延遲釋放劑型為，在預定時間內釋放少量阿齊霉素或不釋放阿齊霉素，然后快速釋放或以延遲釋放的方式釋放阿齊霉素的那些劑型。本領域技術人員已知，某些“持續(xù)釋放”的實例也屬于通常以“延遲釋放”為標題的實例，反之亦然。例如，持續(xù)釋放滲透泵裝置通常顯示攝入后的“滯留時間”，在該時間內，裝置的滲透壓增加并且在該時間內，釋放少量或不釋放藥物。因此，阿齊霉素滲透泵裝置可作為持續(xù)釋放和延遲釋放裝置。本發(fā)明的實例包括符合本文所描述的(見“實施例”部分)，關于“持續(xù)釋放劑型”，或“延遲釋放劑型”體外試驗中的一個或兩個的，所有阿齊霉素控釋劑型。持續(xù)釋放可充分完成本發(fā)明持續(xù)釋放劑型。為了便于討論，不加限制，按照本文的設計和原則，可以將下文中的很多實例分類。
第一類包括基質系統(tǒng)，其中將阿齊霉素埋置或分散在另一種阻止阿齊霉素釋放到水性環(huán)境(即胃腸道腔液)中的物質的基質中。當將阿齊霉素分散到該種基質中時，藥物的釋放主要發(fā)生在基質的表面。因此，在藥物通過基質擴散后或當裝置表面腐蝕，暴露藥物時，該藥物從混有基質的裝置表面釋放。在某些實施例中，兩種機構可同時運行?；|系統(tǒng)可以大，即片劑大小的(大約1cm)，或小(＜0.3cm)。該系統(tǒng)可以是單一的(例如藥丸)，可以通過由幾種基本上可同時給予的亞單位組成(例如，構成單一劑量的幾種膠囊)而分開(如前面的討論)，或者可以包含大量顆粒，本文稱作多顆粒。多顆粒具有多種制劑應用。例如，多顆粒可用作粉劑來填充膠囊殼，或者本身與食物(例如，冰淇淋)混合，增加口感。
基質系統(tǒng)的大小影響阿齊霉素的釋放速率，因此，通常，大基質系統(tǒng)，如片劑，具有與小基質系統(tǒng)，如多顆粒不同的組成。基質系統(tǒng)的大小對阿齊霉素釋放動力學的作用，產生在分散研究中公知的估量行為。作為說明，下列片劑顯示，為獲得特定釋放時間為10小時的不同大小的基質系統(tǒng)所要求的阿齊霉素的分散系數(shù)。半徑(cm)分散系數(shù)(cm2/s)0.0025(50μm直徑)1.7×10-100.1(2mm直徑) 3×10-70.5(1cm直徑) 7×10-6上表說明，當方法需要的粒度改變時，分散系數(shù)按量的順序改變。高值和低值代表本發(fā)明基質方法近似的上限和下限。即，分散系數(shù)低于大約10-10的物質很可能不適于本發(fā)明，因為相對地說，它們幾乎完全不能滲透阿齊霉素，分散系數(shù)高于7×10-6也很可能不水適宜，因為相對地說，它們幾乎是立即或快速釋放方法。在擴散系數(shù)表下限的物質是聚合物如醋酸纖維素。相反，在擴散系數(shù)表上限的物質是物質如水凝膠。由此，任何特定裝置的擴散速率都可以由物質或選擇物質確定。□換言之，本發(fā)明持續(xù)釋放裝置一般應該在6小時，和可能更長的時間內釋放其中所含的阿齊霉素。因此，可按等式RT＝r2/D來設計該裝置，其中RT表所含劑量的總釋放時間，r代表裝置的半徑，并且D代表在基質物質中的阿齊霉素的擴散系數(shù)。等式再次說明，通過交替使用裝置大小和基質物質的分散系數(shù)，可以設計適宜的劑型。當然，如果不使用球狀劑型，那么r將由本領域公知的，其它適宜的參數(shù)如立方體的半厚度，橢球的短軸等代替。
進一步說明，要在直徑大約為50μm的顆粒中獲得持續(xù)釋放基質，可能需要聚合物如醋酸纖維素或類似物質的基質物質，因為擴散慢的基質物質可補償小顆粒擴散快的傾向。相反，為了在大(例如，1cm)裝置中獲得持續(xù)釋放，可能需要通常為液體樣的物質(例如水凝膠，見下文)。就中等大小，例如直徑大約為1mm的裝置而言，可使用中等特性的基質物質。
也已注意到，通過加入本領域已知的增塑劑，多孔或產生孔的添加劑，可將在稠密物質中的阿齊霉素的有效擴散系數(shù)增至需要的值。也可以使用延遲水合的物質來獲得需要的中等擴散速率。大量影響阿齊霉素從基質裝置中釋放的變量使得在設計不同物質，大小，和釋放時間的裝置中具有充分的靈活性。下文詳細公開本發(fā)明特定實施例中改變阿齊霉素釋放曲線的實施例。
優(yōu)選的實例，即基質多顆粒包含大量含阿齊霉素的顆粒，每種顆粒含阿齊霉素和一種或多種賦形劑，該賦形劑選自能夠限定阿齊霉素在水性介質中擴散速率的基質。該實例中所使用的基質物質通常為水不溶物質，如蠟，纖維素，或其它水不溶聚合物。如果需要，可非強制性地由可用作粘合劑或改變滲透性試劑的水溶性物質來制備該基質物質。用于制備這些劑型的物質包括微晶纖維素如Avicel(FMC Corp.，Philadelphia，PA的注冊商標)，它包括已加入粘合劑如羥丙基甲基纖維素的微晶纖維素，蠟如石蠟，改性蔬菜油，巴西棕櫚蠟，氫化的蓖麻油，蜂蠟等，以及合成的聚合物如聚乙烯氯，聚乙烯醋酸酯，乙烯基醋酸酯和乙烯的共聚物，聚苯乙烯等?？煞菑娭菩缘嘏渲频交|中的水溶性粘合劑或改變釋放的試劑包括水溶性聚合物如羥丙基纖維素(HPC)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，甲基纖維素，聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)(PVC)，聚環(huán)氧乙烷(PEO)，聚乙烯醇(PVA)，黃原膠(Xanthangμm)，角叉菜膠，及其它天然和合成的物質。另外，發(fā)揮改變釋放試劑功能的物質包括水溶性物質如糖或鹽。優(yōu)選的水溶性物質包括乳糖，蔗糖，葡萄糖，和甘露糖醇，以及HPC，HPMC，和PVP。
制備基質多顆粒的優(yōu)選方法是擠壓/成球法。就該過程而言，將阿齊霉素與粘合劑濕法混合，通過孔板或沖模擠壓，并放在轉盤上。理想地，擠出物變成碎片，這些碎片在轉盤上變成球形，橢球形，或變成桿狀。本方法的優(yōu)選過程和組合物包括用水濕處理包含大約20-75％微晶纖維素和20-80％阿齊霉素的混合物。
制備基質多顆粒的另一優(yōu)選的方法是制備蠟顆粒。在該過程中，將需要量的阿齊霉素與液體蠟一起攪拌，形成均勻的混合物，冷卻并用力通過篩，形成顆粒。優(yōu)選的基質物質是蠟狀物質。特別優(yōu)選的是氫化蓖麻油，巴西棕櫚蠟和巴西棕櫚醇。
制備基質多顆粒的另一優(yōu)選的方法包括用有機溶劑輔助阿齊霉素與基質物質的混合。當需要使用具有不適宜高熔點的基質物質時，可使用該技術，因為如果在熔化狀態(tài)下使用該物質，可引起因為或基質物質的分解，或者可產生不適宜的熔化粘度，因此抑制阿齊霉素和基質物質的混合。阿齊霉素和基質物質可以與適宜量的溶劑一起混合形成糊狀物，并用力過篩形成顆粒，然后除掉其中的溶劑?；蛘?，阿齊霉素和基質物質可以與足夠量的溶劑混合以便完全溶解基質物質并將產生的溶液(其中可能含固體藥物顆粒)噴霧干燥，形成顆粒劑型。當基質物質為高分子量合成聚合物如纖維素醚或纖維素酯時，優(yōu)選該技術。典型地，該方法所使用的溶劑包括丙酮，乙醇，異丙醇，乙酸乙酯，及其兩個或多個的混合物。
當制成后，阿齊霉素基質多顆?？梢耘c可壓縮的賦形劑如乳糖，微晶纖維素，磷酸二鈣等混合并將混合物壓縮形成片劑。也可以使用崩解劑如羥基乙酸淀粉鈉或交聯(lián)的聚乙烯皮咯烷酮。當放到水性介質(如胃腸道)中時，由該方法制備的片劑崩解，因此暴露出從中釋放阿齊霉素的多顆粒介質。
基質系統(tǒng)的另一實例具有含阿齊霉素的親水介質片形式，并且親水聚合物的量足以阿齊霉素的溶解程度。用于形成基質的親水聚合物包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC)，聚環(huán)氧乙烷，聚乙烯醇，黃原膠，Carbomer，角叉菜膠和Zooglan。優(yōu)選的物質為HPMC。也可以使用其它類似的親水性聚合物。在使用時，親水性物質被水溶脹和完全溶解在水中。阿齊霉素通過從基質中擴散和通過基質的侵蝕釋放。通過所使用親水性聚合物的量和分子量可以控制這些親水性基質片劑中阿齊霉素的溶解速率。通常，使用較大量的親水性聚合物降低溶解速率，使用高分子量的聚合物也是這樣。使用低分子量的聚合物提高溶解速率。也可以提高使用水溶性添加劑如糖，鹽或可溶性聚合物來控制溶解速率。這些添加劑的實例為糖如乳糖，蔗糖或甘露糖醇，鹽如NaCL，KCL，碳酸氫鈉和水溶性聚合物如PNVP或PVP，低分子量HPC或HMPC或甲基纖維素。通常，增加制劑中可溶性物質部分可增加溶解速率。典型地，基質片劑包含大約20-90％重量的阿齊霉素和大約80-10％重量的聚合物。
優(yōu)選的基質片包含重量的大約50％-80％的阿齊霉素，大約5％-35％的HPMC，大約0％-35％的乳糖，大約0％-15％的PVP，大約0％-20％的微晶纖維素和大約0.25％-2％的硬脂酸鎂。通常，基質系統(tǒng)顯示，藥物從基質中釋放不連續(xù)。這可能是藥物釋放擴散機制的結果，并且改變劑型的幾何圖形可有助于使藥物的釋放速率更連續(xù)，如下文所述。
在另一實例中，用不可滲透的包衣劑來包衣阿齊霉素基質片劑，并且制備一個孔(例如，圓形孔或長方形的孔)，通過該孔，片劑的組分暴露到含水的胃腸道中。這些實例選自Ranade在U.S.4,792,448中所描述的方法中，引入本文供參考。典型地，孔的大小為使得用于暴露下面阿齊霉素組分的面積小于裝置表面積的40％，優(yōu)選小于15％。
在優(yōu)選實例中，用不可滲透的物質包衣阿齊霉素基質片的部分表面，例如在片劑的一面或兩面，或者在片劑的徑表面。
在優(yōu)選實例中，用不可滲透的物質包衣阿齊霉素基質片并且通過在包衣層上鉆孔來產生藥物轉運口。所述孔只能穿過包衣劑，或者作為通道延伸到片劑之中。
在進一步優(yōu)選的實施例中，用不可滲透的材料來包衣阿齊霉素基質片，并且通過整個片劑穿孔來產生藥物轉運的通道。
在進一步優(yōu)選的實施例中，用不可滲透的材料來包衣阿齊霉素基質片，并且通過優(yōu)選在徑表面或水平承壓面除掉一條或多條不可滲透的包衣劑或通過從包衣劑上切出一個或多個狹縫產生一個或多個藥物轉運孔。
在優(yōu)選實例中，將阿齊霉素基質片做成錐形體并用不可滲透的物質完全包衣。通過切掉錐形體的末端產生藥物轉運的孔。
在進一步優(yōu)選的實施例中，將阿齊霉素基質片做成半球形并用不可滲透的物質完全包衣。通過在半球形扁平面的中心鉆孔產生藥物轉運通道。
在進一步優(yōu)選的實施例中，將阿齊霉素基質片做成半圓柱體并用不可滲透的物質完全包衣。通過沿著半圓柱體的軸，沿著半圓柱體扁平面中線，從不可滲透的包衣劑上切一狹縫(或除掉一條)產生藥物轉運通道。
本領域技術人員會意識到，通過很多方法可同樣產生對上述實例的幾何學改變。例如，通濾掉過其它技術，如通過直接產生所需要的部分包衣的技術可獲得通過切割或鉆孔所產生的藥物轉運通道。
“不可滲透的物質”是指具有足夠厚度和對阿齊霉素的不可滲透性，使得在所預期的藥物釋放時間內(即幾小時到大約一天)，不發(fā)生顯著的阿齊霉素通過該物質轉運的物質。通過選擇具有對阿齊霉素充分低擴散系數(shù)的包衣物質并應用足夠大的厚度可獲得該包衣劑。形成這些實例中不可滲透包衣劑的物質基本上包括其中阿齊霉素擴散系數(shù)小于大約10-7cm2/s的所用物質。已知，如上所述，對于基質裝置來說，上述擴散系數(shù)是足夠的。然而相反，在目前正在討論的，已提供微小孔的裝置中，盡管具有該分散系數(shù)的物質(幾乎任何非液體的膜物質)是不可滲透的，但它釋放所含的阿齊霉素，因為大部分轉運是通過孔進行的。優(yōu)選的包衣物質包括膜形成聚合物和蠟。尤其優(yōu)選的是熱塑性聚合物，如聚乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物，聚氯乙烯，乙基纖維素和醋酸纖維素。當這些物質作為厚度大于約100μm的包衣劑應用時，顯示所需要的阿齊霉素低滲透速率。
另一持續(xù)釋放基質系統(tǒng)包含分散在水凝膠基質中的阿齊霉素。該實例不同于上述親水性基質片，在該實例中，水凝膠不是可被腐蝕的顆粒物質的壓縮片，而是整塊的聚合物網(wǎng)。水凝膠是基質裝置的優(yōu)選物質，因為它們可吸收或包含較大體積的水，因此容許基質內溶劑化藥物的擴散。在水凝膠中，藥物的擴散系數(shù)特別高，并且對于高度水膨脹的凝膠來說，藥物在凝膠中的擴散系數(shù)接近在純水中的值。這種高擴散系數(shù)使得從相對大的裝置即可獲得實際釋放速率(即，不必形成微顆粒)。盡管水凝膠裝置可以在完全水合狀態(tài)下制備，裝載阿齊霉素，儲存，調配和服用，但優(yōu)選在干燥狀態(tài)下儲存調配和服用。除穩(wěn)定性和方便性外，在干燥狀態(tài)下服用水凝膠裝置提供好的阿齊霉素釋放動力學。優(yōu)選的形成水凝膠的物質包括親水性乙烯和丙烯酸聚合物，聚糖如藻酸鈣，和聚環(huán)氧乙烷。特別優(yōu)選的是聚(2-羥乙基異丁烯酸酯)，聚丙烯酸，聚甲丙烯酸，聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)，聚乙烯醇及其共聚物，和與疏水性單體如甲丙烯酸甲酯，乙烯基乙酸酯等的共聚物。也優(yōu)選含較大的聚環(huán)氧乙烷塊的親水性聚氨酯。其它優(yōu)選的物質包括含有聚合物滲透網(wǎng)的水凝膠，它可通過加成或縮合聚合作用來制備，其組分可包含親水性和疏水性單體，如以上所列舉的那些。
本發(fā)明第二類阿齊霉素持續(xù)釋放劑型包括膜抑制或儲存系統(tǒng)。在該類中，由限速膜包圍阿齊霉素庫。通過大量本領域公知的轉運機制，包括但不限制于溶解在膜中，然后跨膜擴散或通過膜內的液體填充孔擴散，阿齊霉素通過膜。這些獨立的儲存系統(tǒng)劑型可以是大的，如在含有一個大儲存庫的片劑狀態(tài)下，或多顆粒的，如在含有多個儲存顆粒的狀態(tài)下，其中在每種狀態(tài)下都用膜包衣。包衣劑可以是無孔的，也可以是可滲透阿齊霉素的(例如阿齊霉素可以直接通過膜擴散)，或者，包衣劑可以是多孔的。就本發(fā)明其它實例而言，不認為轉運的特定機制是重要的。
可以使用本領域公知的持續(xù)釋放包衣劑來修飾膜，尤其是聚合物包衣劑，如纖維素的酯或醚，丙烯酸聚合物，或聚合物的混合物。優(yōu)選的物質包括乙基纖維素，醋酸纖維素和醋酸丁酸纖維素。聚合物可以作為在有機溶劑中的溶液或作為水性分散體系或乳液來使用?？梢栽跇藴恃b置如流化床包衣器，Wurster包衣器或旋轉床包衣器中進行包衣。
如果需要，可通過混合兩種或多種物質來調節(jié)包衣劑的滲透壓。特別適宜的，在包衣劑上設置孔的方法包括向所使用的膜形成聚合物的溶液或分散系統(tǒng)(例如水性乳液)中加入預先確定量的容易分散的水溶性物質，如糖或鹽或水溶性聚合物。當該劑型被攝入胃腸道水性介質中時，這些水溶性膜添加劑從膜上濾掉，剩下的孔促進藥物的釋放。也可以通過加入本領域公知的增塑劑來改變膜包衣劑。
特別適宜的改變膜包衣劑的方法包括，將包衣劑溶解在使得包衣劑不含水，在所應用的包衣劑溶液中發(fā)生相轉變，產生具有多孔結構膜的溶劑混合物中。在1990年3月7日出版的歐洲專利說明書0 357 369 B1給出該種包衣系統(tǒng)的大量實例，本文引入供參考。通常，用于加強膜機械強度的支撐物是不需要的。
膜的形態(tài)學不是最重要的，只要符合本文所列舉的滲透特性即可。膜可以是無定形的或結晶形的。它可以具有由任何特定過程產生的任何種形態(tài)，并且例如，可以是通過界面聚合的膜(它包括在多孔支撐物上稀薄的限速層)，多孔親水膜，多孔疏水膜，水凝膠膜，離子膜，和其它具有控制阿齊霉素釋放性的物質。
適宜的儲存系統(tǒng)的實例為，具有包含以上所討論的任何限速膜物質外殼，并且填充阿齊霉素藥物組合物的膠囊劑。該結構的有利之處是可獨立地制備藥物組合物的膠囊劑，可能對藥物產生不良影響的制備條件可用于制備膠囊劑。優(yōu)選的實例是，具有由多孔物質或由通過熱形成過程制備的可滲透聚合物制備的外殼的膠囊劑。特別優(yōu)選的實例是具有不對稱膜外殼的膠囊劑；即，由具有高度滲透性的多孔物質構成的膜外殼的一面只有很薄一層，而其它大部分都很厚。制備不對稱膜膠囊劑的優(yōu)選方法包括溶劑改變引起相轉變，其中，通過用可混合的非溶劑來改變溶劑，誘導涂在膠囊成形膜上的聚合物溶液發(fā)生相分離。在上文所述的歐洲專利說明書0 357369 B1中，公開了本發(fā)明所使用的不對稱膜的實例。
儲存系統(tǒng)的優(yōu)選實例包括多顆粒，其中，每個顆粒都用所設計的可持續(xù)釋放阿齊霉素的聚合物來包衣。在多顆粒中，每個顆粒都包含阿齊霉素和一種或多種加工和制備中所需要的賦形劑。如上所述，通常每個顆粒的大小大約為50μm-3mm，盡管也可以使用該范圍外的小顆粒。通常，小顆粒中包含阿齊霉素和一種或多種粘合劑。因為，通常需要制備小并且容易吞咽的劑型，優(yōu)選與賦形劑相比包含大部分阿齊霉素的小顆粒。在這些小顆粒加工中所使用的粘合劑包括微晶纖維素(例如，Avecel，F(xiàn)MCCorp.)，羥丙基纖維素(HPC)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，和相關的物質或其混合物。通常，在制粒和壓片中所使用的粘合劑如淀粉，預先凝膠化的淀粉，和聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)(PVP)也可用于制備多顆粒。
也可以使用本領域技術人員公知的技術，包括但不限制于擠壓和球化技術，濕制粒技術，流化床制粒技術，和旋轉床制粒技術來制備儲存系統(tǒng)的阿齊霉素多顆粒。另外，也可以通過使用藥物分層技術如粉末包衣，將阿齊霉素組合物(藥物加賦形劑)集結在種子核心(如，非Pareil種子)上，或者通過將在適宜的粘合劑溶液中的阿齊霉素溶液或分散系統(tǒng)，噴霧到在流化床如Wuster包衣器或旋轉加工器中的種子核心上來使用阿齊霉素組合物，來制備小顆粒。適宜的組合物實例和方法為，將阿齊霉素/羥丙基纖維素組合物在水中的分散體系噴霧。通過有效的方法，可以將超過其在水中的溶解限的阿齊霉素裝載到水性組合物中。
制備該實例多顆粒核心的優(yōu)選方法為擠壓/球化法，如上關于基質多顆粒的討論。有關該方法的有效過程和組合物包括用水來濕潤大約5-75％微晶纖維素和大約95-25％阿齊霉素組成的混合物。尤其優(yōu)選使用大約5-30％微晶纖維素和大約95-70％阿齊霉素。
如上關于儲存系統(tǒng)中的討論，可使用本領域公知的持續(xù)釋放包衣劑，特別是聚合物包衣劑來制備膜。適宜和優(yōu)選的聚合物包衣物質，裝置，和包衣方法也包括前面所討論的那些。
通過因素，如包含藥物的核心中組合物和粘合劑的組分，包衣劑的厚度和滲透性，和多顆粒的表面/體積比，也可以控制阿齊霉素從包衣的多顆粒中釋放的速率。本領域技術人員已知，增加包衣劑的厚度將降低釋放速率，而增加包衣劑的滲透性或多顆粒的表面/體積比將增加釋放速率。如果需要，可通過混合一種或兩種物質來調節(jié)包衣劑的滲透性。一系列有用的包衣劑包括，水不溶性和水溶性聚合物，例如分別為乙基纖維素和羥丙基纖維素的混合物，特別有用的包衣劑修飾為，加入極易分離的水溶性物質，如糖或鹽。當放到水性介質中時，這些水溶性膜添加劑從膜中濾出，留下促進藥物釋放的孔。如本領域技術人員已知的，也可以通過加入增塑劑來修飾膜包衣劑。特別有用的膜包衣劑改進是，利用所可使包衣劑干燥的溶劑混合物，使得當應用包衣劑溶液時，相轉變發(fā)生，產生具有多孔結構的膜。
優(yōu)選的實例是包含大約95％阿齊霉素的多顆粒，其中，每個顆粒都用干燥后形成連續(xù)膜的乙基纖維素的水性分散液包衣。
當阿齊霉素小顆粒的大小小于400μm并且用乙基纖維素或醋酸纖維素的相轉變膜包衣時，可獲得進一步優(yōu)選的實例。
當阿齊霉素小顆粒的大小小于400μm并且用干燥形成連續(xù)膜的乙基纖維素水性分散體系包衣時，可獲得特別優(yōu)選的實例。
當阿齊霉素小顆粒的大小小于300μm并且用干燥形成連續(xù)膜的乙基纖維素水性分散體系包衣時，可獲得更特別優(yōu)選的實例。
第三種阿齊霉素持續(xù)釋放劑型包括本領域公知的滲透釋放裝置或“滲透泵”。滲透泵包括，含有由半滲透膜包圍的滲透有效組分的核心。本文中的術語“半滲透膜”指水可以通過膜，但溶解在水中的溶質不能。在使用中，當將裝置放在水性環(huán)境中，由于核心組分的滲透性裝置吸收水分。由于所包圍膜的半滲透性，裝置中的組分(包括藥物和任何賦形劑)不能通過膜的非多孔區(qū)并且由于滲透壓的作用，被迫通過孔或預先在劑型中制備的通道，或者在胃腸道中，在滲透壓的影響下，由于在包衣中故意引入的弱包衣點的崩裂離開裝置。滲透有效的組合物包括產生膠體滲透壓的水溶性組合物和水膨脹性聚合物。藥物本身(如果是高度水溶性的)可以是混合物中滲透有效的組分。富馬酸阿齊霉素在PH7時的溶解度大約為100mg/ml，相當于大約為3個大氣壓的滲透壓，它足以提供某種滲透驅動力。然而，阿齊霉素二水合物在半緩沖溶液(PH＞8)中的溶解度相當?shù)汀Ｒ虼?，阿齊霉素的滲透力依賴于制劑中酸性緩沖劑的含量。通過可移動的部分或活塞可以將藥物組合物從滲透有效組分中分離出來。
用于制備半滲透膜的物質包括，聚酰胺，聚酯，和纖維素衍生物。優(yōu)選纖維素的醚和酯。特別優(yōu)選醋酸纖維素，丁酸醋酸纖維素，和乙基纖維素。特別適宜的物質包括，在制備過程中，或者當放到所使用的環(huán)境中時，自發(fā)形成一種或多種離去通道的那些物質。這些中優(yōu)選的物質包括多孔聚合物，如上所述，其中的孔是通過在制備過程中發(fā)生相轉變，或者通過膜中所含的水溶性組分溶解形成的。
特別用于在滲透釋放裝置中，形成半滲透膜的物質是多孔疏水性聚合物，如1993年7月22日提交的美國申請期刊號08/096,144中所公開的疏水性聚合物，本文引入供參考。這些物質對水是高度滲透的，但對溶解在水中的溶質是高度不滲透的。這些物質具有高度滲透性是由于含有大量微小的孔(即比分子直徑大得多的孔)。盡管這些物質是多孔的，但它們對在水溶液中的分子是不可滲透的，因為液體水不能濕潤孔。氣態(tài)的水容易通過由這些物質制備的膜。
該種滲透釋放裝置的優(yōu)選實例由包衣的雙層片組成。該片劑的包衣劑包括對水可滲透，但對阿齊霉素基本上不滲透的膜和其中所包含的賦形劑。在與含阿齊霉素層的交流中，包衣劑含一個或多個離去通道來釋放藥物組合物。片劑的核心由兩層組成一層含有阿齊霉素組合物，另一層由可膨脹的水凝膠，加或不加滲透劑組成。
當將片劑放到水性介質中時，它通過膜吸收水，使阿齊霉素組合物形成分散的水性組合物，使水凝膠層膨脹并且向外推阿齊霉素組合物，使阿齊霉素組合物通過離去通道離開。
通過因子，如包衣劑的滲透性和厚度，水凝膠層的水活性，和裝置的表面積來控制阿齊霉素的釋放速率。本領域技術人員已知，增加包衣劑的厚度將減小釋放速率，而增加包衣劑的滲透性或水凝膠層的水活性或裝置的表面積將增加釋放速率。
除阿齊霉素本身外，用于形成阿齊霉素組合物的實例物質包括羥丙基甲基纖維素，聚環(huán)氧乙烷，聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)或PVP，和其它可藥用載體。另外，可加入調節(jié)滲透壓的試劑，如糖或鹽，特別是葡萄糖，甘露糖醇，或氯化鈉。用于形成水凝膠的物質包括羧甲基纖維素鈉，聚環(huán)氧乙烷，聚丙烯酸，聚丙烯酸鈉和其它高分子量親水物質。特別適宜的是分子量大約為4,000,000-7,500,000的聚環(huán)氧乙烷和分子量大約為200,000-1,000,000的羧甲基纖維素鈉。
用于形成包衣劑的物質為纖維素酯，纖維素醚，和纖維素酯-醚。優(yōu)選的是醋酸纖維素和乙基纖維素。
離去通道必須安裝在含阿齊霉素組合物片劑的一面?？梢院幸粋€以上的離去通道。通過機械或激光打孔，或通過在壓片過程中，使用特殊的加工，在片劑上產生難以包衣的區(qū)域來制備離去通道。使阿齊霉素從裝置中釋放的速率最佳化，以便提供將阿齊霉素釋放到哺乳動物中，產生最佳治療效果的方法。
本發(fā)明第四種持續(xù)釋放劑型包括包衣的水凝膠片和多顆粒，如1989年1月12日提交的美國期刊號07/296,464(以EP 378404 B11994年4月31日出版)中所述，引入本文供參考。包衣的水凝膠片包括含有阿齊霉素的片心和膨脹物質，優(yōu)選用含有洞或孔的膜包衣的水凝膠聚合物，在所使用的水性環(huán)境中，水凝膠可以擠壓出來攜帶出阿齊霉素?；蛘?，膜中可以含有聚合的或低分子量的水溶性多孔物質，它溶解在所使用的水性環(huán)境中，提供水凝膠和阿齊霉素通過它可擠出的孔。多孔物質的實例包括水溶性聚合物，如羥丙基甲基纖維素，和低分子量的化合物，如甘油，蔗糖，葡萄糖氯化鈉。在第四類阿齊霉素持續(xù)釋放劑型中，假設沉積在片心上的膜是多孔的或含有水溶性多孔物質，那么膜物質可包括任何膜形成聚合物，包括水可滲透的或水不可滲透的聚合物。類似地，通過使用阿齊霉素/可膨脹物質核心，用多孔或含有多孔物質的膜包衣可以制備多顆粒(或小顆粒)。
因為本發(fā)明的目的是減少高濃度阿齊霉素在胃腸道上部的暴露，所以第五類特別優(yōu)選的劑型包括，延遲持續(xù)釋放阿齊霉素開始的劑型。用持續(xù)釋放阿齊霉素所使用的第一種聚合物包衣劑和當劑型被攝入時，延遲釋放藥物所使用的第二種包衣劑包衣的，含有阿齊霉素片心的片劑可以說明實施例。在片劑上和片劑周圍使用第一種包衣劑。在第一種包衣劑上和包衣劑周圍使用第二種包衣劑。
通過本領域公知的技術可制備片劑并且該片劑包含治療有效量的阿齊霉素和通過該技術制備片劑所必需的賦形劑。
如上關于儲存系統(tǒng)中所討論的，第一種包衣劑可以是本領域公知的持續(xù)釋放包衣劑，特別是制備膜的聚合物包衣劑。適宜的和優(yōu)選的包衣劑物質，設備，和包衣方法也包括在前面討論的那些中。
用于制備在片劑上的第二種包衣劑的物質包括本領域公知的，作為腸溶包衣劑來延遲釋放藥物的聚合物。通常，這些物質中的大多數(shù)PH敏感物質，如醋酸鄰苯二甲酸纖維素，聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯，，和丙烯酸共聚物如Eudragit L-100(Rohm Pharma)及其相關物質，下文在“延遲釋放”中更詳細地說明。將延遲釋放包衣劑的厚度調節(jié)到產生所需要的延遲釋放性質的量。通常，厚的包衣劑抑制腐蝕的作用更大，結果產生更長的延遲作用。優(yōu)選的包衣劑厚度大約為300μm-3mm。
當攝入時，兩次包衣的片劑通過胃，在胃的酸性條件下，第二層包衣劑抑制阿齊霉素釋放。當片劑通過胃進入PH增高的小腸時，根據(jù)所選擇的物質的生化性質，第二層包衣劑腐蝕或溶解。當?shù)诙影聞└g或溶解時，第一層包衣劑抑制立即或快速釋放阿齊霉素并且調節(jié)釋放速率以便抑制高濃度的產生，因此，將副作用減小到最低。
進一步優(yōu)選的實例包括多顆粒，其中如上關于片劑所述，每一顆粒都是雙層包衣的，第一層是用產生持續(xù)釋放阿齊霉素的聚合物包衣的，然后用劑型攝入時，用于延遲在胃腸道環(huán)境中釋放開始的聚合物包衣。小顆粒中包含阿齊霉素并且可以包含一種或多種加工和制備中所必需的賦形劑。與粘合劑相比，包含大部分阿齊霉素的多顆粒是優(yōu)選的。多顆?？梢允墙M合物，并且可以按照前面有關用來制備儲存系統(tǒng)的多顆粒中所公開的任何技術(包括擠壓和球化，濕制粒，流化床制粒，和旋轉床制粒，種子集結等)來加工。
如上關于儲存系統(tǒng)中所討論的，持續(xù)釋放的包衣劑可以是本領域公知的，特別是制備膜的聚合物包衣劑。適宜的和優(yōu)選的包衣物質，設備，和包衣方法也包括前面所討論的那些。
從持續(xù)釋放包衣的多顆粒(即，它們在接受延遲釋放包衣之前的多顆粒)中釋放阿齊霉素的速率和包衣修飾的方法也受前文所述的阿齊霉素多顆粒儲存系統(tǒng)因素的影響。
第二層膜或雙包衣多顆粒的包衣劑是按上文所述的片劑包衣方法包在第一層持續(xù)釋放包衣劑上的延遲釋放包衣劑，而且可以由相同的材料形成。應當注意的是，用于本發(fā)明實施方案的被稱作“腸溶”的材料明顯不同于生產常規(guī)腸溶劑型所使用的那些材料。對于常規(guī)腸溶劑型來說，其目的是延遲藥物釋放直到該劑型通過胃，然后在十二指腸釋放劑量。然而，由于本發(fā)明試圖最大限度地減小或避免副作用，直接或完全地將阿齊霉素劑量釋放到十二指腸中是不適宜的。所以，如果使用常規(guī)腸溶聚合物來實現(xiàn)本發(fā)明實施方案，那么，為了延遲藥物的釋放，直至該劑型到達胃腸道的下端，它們在使用中可能必需明顯厚于常規(guī)用量。然而，優(yōu)選在延遲釋放包衣劑溶解或腐蝕后，影響阿齊霉素的持續(xù)或控制釋放，因此，可通過延遲釋放特性與持續(xù)釋放特性的適當結合來實現(xiàn)本發(fā)明實施方案，并且持續(xù)釋放那部分可以或可以不必符合USP標準。調節(jié)延遲釋放包衣劑的厚度來獲得需要的延遲特性。通常，厚的包衣劑抑制腐蝕的作用更大，結果產生更長的延遲作用。延遲釋放本發(fā)明第一個延遲釋放實施例為“PH依賴性包衣片”，它包括含有阿齊霉素的片心，崩解劑，潤滑劑，和一種或多種藥用載體，其中，用在胃PH下基本不溶和不滲透，在小腸PH下更易溶和滲透的物質，優(yōu)選聚合物來包衣該片心。優(yōu)選地，包衣劑聚合物在PH＜5.0下基本上不溶和不可滲透，并且，在PH＞5.0下是水溶的。也優(yōu)選，用一定量的聚合物包衣的片劑核，所述聚合物的量足以保證在劑型排出胃并且存在于小腸約15分鐘或更長(優(yōu)選約30分鐘或更長)之前基本上不會釋放阿齊霉素，因此保證最小量的阿齊霉素釋放到十二指腸中。也可以使用PH-敏感性聚合物和水不溶性聚合物的混合物。用一定量的聚合物對片劑進行包衣，該片劑含有約10％-80％重量的含阿齊霉素的片劑核。優(yōu)選地，用一定量的聚合物對含約15％-50％重量的阿齊霉素片劑核進行包衣。
在胃內的PH下較難溶和難滲透而在小腸和結腸內的PH下易溶和易滲透的PH敏感性聚合物包括聚丙烯酰胺、鄰苯二甲酸鹽衍生物如酸式鄰苯二甲酸鹽的碳水化合物、乙酸鄰苯二甲酸直鏈淀粉、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、其它鄰苯二甲酸纖維素酯、鄰苯二甲酸纖維素醚、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸氫酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素鈉、酸式鄰苯二甲酸淀粉、苯乙烯-馬來酸二丁基鄰苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯和馬來酸聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸共聚物、苯乙烯和馬來酸共聚物、聚丙烯酸衍生物如丙烯酸和丙烯酯的共聚物、聚甲基丙烯酸及其酯、聚丙烯酸甲丙烯酸共聚物、紫膠、以及乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物。
優(yōu)選的PH-敏感性聚合物包括紫膠；鄰苯二甲酸鹽衍生物，特別是纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；聚丙烯酸衍生物，特別是與丙烯酸和丙烯酸酯共聚物混合的聚甲基丙烯酸酯；以及乙烯基乙酸和巴豆酸的共聚物。
乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)可用于阿齊霉素片劑中，以便提供延遲釋放阿齊霉素，直至含阿齊霉素的片劑通過敏感的十二指腸區(qū)，即延遲阿齊霉素在胃腸道的釋放，直至含阿齊霉素的片劑從胃進入十二指腸后大約15分鐘，并且優(yōu)選大約30分鐘。CAP包衣劑溶液也可以包含一種或多種增塑劑，如鄰苯二甲酸二乙酯，聚乙二醇-400，甘油三乙酸酯，三乙酸枸櫞酸甘油酯，丙二醇和本領域已知的其它物質。優(yōu)選的增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯和甘油三乙酸酯。CAP包衣劑制劑中也可以包含一種或多種乳化劑，如多乙氧基醚-80。
甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子丙烯酸共聚物也是特別有用的包衣物質，用于延遲阿齊霉素從含有阿齊霉素的片劑中釋放，直至片劑已移至小腸中遠離十二指腸的某部位。該種共聚物可購于RohmPharma Corp，商標名Eudragit-L和Eudragit-S。Eudragit-L和Eudragit-S是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子共聚物。在Eudragit-L中，游離羧基與酯的比例大約為1∶1，在Eudragit-S中，大約為1∶2。也可以使用Eudragit-L和Eudragit-S的混合物。就含阿齊霉素片劑的包衣劑而言，這些丙烯酸包衣劑聚合物必須溶解在有機溶劑或有機溶劑的混合物中。適宜的溶劑為丙酮，異丙醇，和二氯甲烷。通常建議在丙烯酸共聚物的包衣劑制劑中包含5-20％的增塑劑。適宜的增塑劑為聚乙二醇，丙二醇，鄰苯二甲酸二乙酯，鄰苯二甲酸二丁酯，蓖麻油，和甘油三乙酸酯。
通過選擇包衣劑中Eudragit-L和Eudragti-S相應的量，和通過選擇包衣劑的厚度，可以控制在“PH依賴性片劑”劑型離開胃后，在釋放阿齊霉素前的延遲時間。在PH＞6.0時，Eudragit-L膜溶解，在PH＞7.0時，Eudragit-S膜溶解，在PH介于二者之間時，混合物溶解。因為十二指腸的PH大約為6.0并且結腸的PH大約為7.0，所以由Eudragit-L和Eudragit-S的混合物組成的包衣劑提供阿齊霉素在十二指腸的保護作用。如果要求延遲釋放阿齊霉素直至含阿齊霉素的“PH依賴性片劑”到達結腸，如Dew等(Br.J.Clin.Pharmac.14(1982)405-408)所述，可以使用Eudragit-S作包衣物質。為了在劑型離開胃后，延遲釋放阿齊霉素15分鐘或更長，影響30分鐘或更長，優(yōu)選的包衣劑大約9∶1-1∶9的Eudragit-L/Eudragit-S，更優(yōu)選大約9∶1-1∶4的Eudragit-L/Eudragit-S。包衣劑可包含未包衣片心重量的大約3-70％。優(yōu)選地，包衣劑包含未包衣片心重量的5-50％。
在進一步的實施例“PH依賴性包衣小顆?！敝?，用一種或多種上述PH敏感聚合物來包衣含阿齊霉素和載體的小顆粒(直徑大約為0.5-3.0mm)。可以將包衣的小顆粒放在膠囊中或者壓成片劑，在壓片過程中，要小心以防損壞在個個小顆粒上的聚合物包衣劑。優(yōu)選的包衣小顆粒是那些基本上不從劑型中釋放阿齊霉素，直至小顆粒離開胃并且在小腸中滯留大約15分鐘或更長時間，優(yōu)選大約30分鐘或更長時間，因此確保阿齊霉素在十二指腸的釋放最小的小顆粒。也包括PH敏感聚合物和水不溶性聚合物的混合物。如上所述，可以用溶解度在不同PH下改變的聚合物的混合物來包衣含阿齊霉素的小顆粒。例如，優(yōu)選的包衣劑包含大約9∶1-1∶9的Eudragit-L/Eudragit-S，更優(yōu)選9∶1-1∶4的Eudragti-L/Eudragit-S。包衣劑可包含未包衣顆粒心重量的大約5-200％，優(yōu)選地，包衣劑包含顆粒心重量的10-100％。
在進一步的實施例(“PH依賴性包衣微?！?中，用一種或多種上述PH敏感聚合物來包衣含阿齊霉素的微粒(直徑大約為0.01-0.5mm，優(yōu)選地，直徑為0.05-0.5mm)?？梢詫挛⒘７旁谀z囊中或者可以壓成片劑，在壓片過程中，要小心，以防損壞每個微粒上的聚合物包衣劑。優(yōu)選的包衣微粒是那些基本上不從劑型中釋放阿齊霉素，直至微粒離開胃并且在小腸中滯留大約15分鐘或更長時間，優(yōu)選大約30分鐘或更長時間，因此確保阿齊霉素在十二指腸的釋放最小的微粒。也包括PH敏感聚合物和水不溶性聚合物的混合物。優(yōu)選的含阿齊霉素的微粒是用阿齊霉素未包衣微粒心重量大約25-200％量的聚合物來包衣的微粒。
進一步優(yōu)選的實施例是對PH依賴性包衣片，PH依賴性包衣小顆粒，和PH依賴性微粒實施例的修飾。首先，用載體包衣劑包衣含阿齊霉素的片心，顆粒心，或微粒心，然后用PH依賴性包衣劑包衣。載體包衣劑的作用是將阿齊霉素與PH依賴性包衣劑分離。因為阿齊霉素是堿，片心中阿齊霉素的水合可能升高PH依賴性包衣劑微環(huán)境的PH，因此過早開始PH依賴性包衣劑的滲透和溶解作用，導致在胃中或十二指腸中，過早釋放部分或全部阿齊霉素劑量。適宜的載體包衣劑是由水溶性物質如糖，如蔗糖，或水溶性聚合物如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素等組成的。羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素是優(yōu)選的。載體包衣劑可包含未包衣的，含阿齊霉素的片心，顆粒心或微粒心重量的大約1-15％，優(yōu)選大約2-10％。
可以用本領域公知的設備來包衣含阿齊霉素的片子，顆粒和微粒。例如，可以使用鍋包衣器，如Hi-Coater(Freund Corp.)，或Accela-Cota(Manesty Corp.，Liverpool)來包衣含阿齊霉素的片心。用購于，例如Glatt Corporation(Ramsey，NJ)的包衣設備，優(yōu)選地，用流化床包衣器，如Wurster包衣器，來包衣含阿齊霉素的顆粒和微粒。也可以用旋轉制粒機，如購于Freund Corp.的CF-制粒機來包衣微粒。
在進一步的實施例(“崩裂滲透核心裝置”)中，將阿齊霉素加入崩裂滲透裝置中，該裝置包括含阿齊霉素的片心或顆粒心，非強制性地和一種或多種滲透劑。通常，在Baker，US3,952,741中公開了該種裝置，引入本文供參考。滲透劑的實例為糖，如葡萄糖，蔗糖，甘露糖醇，乳糖等；和鹽如氯化鈉，氯化鉀，碳酸鈉等；水溶性酸如酒石酸，富馬酸等。用形成半滲透膜(即對水可滲透但對阿齊霉素基本上不滲透的膜)的聚合物來包衣含阿齊霉素的片心或顆粒心。提供半滲透膜的聚合物實例為醋酸纖維素丁酸酯，醋酸丁酸纖維素，和乙基纖維素，優(yōu)選醋酸纖維素丁酸酯?；蛘?，半滲透包衣膜可以由一種或多種蠟組成，如昆蟲和動物蠟如蜂蠟，植物蠟如巴西棕櫚蠟和氫化植物油。聚乙二醇，例如聚乙二醇-6000，和氫化油，例如氫化蓖麻油的熔融混合物可用作包衣劑，如Yoshino(CapsμgelSymposia Series；Current Status on Targeted Drμg Delivery to theGastrointestinal Tract；1993；pp.185-190)關于異煙肼片劑中所述。優(yōu)選的半滲透包衣物描質為纖維素酯和纖維素醚，聚丙烯酸衍生物如聚丙烯酸酯，以及聚乙烯醇和聚鏈烯如乙烯和乙烯醇的共聚物。特別優(yōu)選的半滲透包衣物質是醋酸纖維素丁酸酯和醋酸丁酸纖維素。
當將本發(fā)明“崩裂滲透核心”實施例中的包衣片或包衣顆粒放到所使用的水性環(huán)境中時，水通過半滲透膜加入核心中，溶解部分阿齊霉素和滲透劑，產生導致半滲透膜破裂并將阿齊霉素釋放到水性環(huán)境中的膠體滲透壓。通過選擇顆?；蚱牡拇笮『蛶缀螆D形，滲透劑的特性和數(shù)量以及半滲透膜個厚度，可選擇在將劑型放到所選擇的水性環(huán)境中和釋放所包衣的阿齊霉素之間的時間滯差。本領域技術人員已知，增大劑型的面積/體積比，和增大滲透劑的滲透性將減小時間滯差，而增大包衣劑的厚度將增大時間滯差。本發(fā)明優(yōu)選的可破裂滲透裝置是那些基本上不從劑型中釋放阿齊霉素，直至劑型離開胃并且在小腸中滯留大約15分鐘或更長時間，優(yōu)選大約30分鐘或更長時間，因此確保阿齊霉素在十二指腸的釋放最小的裝置。崩裂滲透片心或顆粒心包括含有大約25-95％阿齊霉素的片心或顆粒心，大約0-60％的滲透劑，如上所述，和大約5-20％的其它藥物佐劑如粘合劑和潤滑劑。在片劑上的半滲透膜包衣劑(優(yōu)選醋酸纖維素包衣劑)的含量大約為片心重量的2-30％，優(yōu)選大約為3-10％。在顆粒上的半滲透膜包衣劑(優(yōu)選醋酸纖維素包衣劑)的含量大約為顆粒心重量的2-80％，優(yōu)選大約為3-30％。
崩裂滲透核心裝置沒有當該裝置離開胃，進入十二指腸的“測向”裝置。因此，該種裝置進入水性環(huán)境中后，即吞咽后，在預定的時間釋放阿齊霉素。在禁食狀態(tài)下，難消化的不崩解固體，如本發(fā)明“崩裂滲透核心裝置”，在the Interdigestive Migrating Myoelectric Complex(IMMC)的第三階段(人類大約每2小時發(fā)生一次)，從胃中排空。根據(jù)在禁食狀態(tài)下給藥時IMMC的階段，崩裂滲透裝置在給藥后，幾乎立即離開胃，或者，在給藥后2小時離開。在進食狀態(tài)下，直徑＜11mm的，難消化不崩解固體與食物組分一起從胃中緩慢排空(Khosla and Davis，Int.J，Pharmaceut.62(1990)R9-R11)。如果難消化不崩解固體的直徑大于大約11mm，即大約是典型片劑的大小，那么，它將在胃中保留和食物消化一樣長的時間，并且將在全部食物消化并離開胃后，在IMMC的第三階段進入十二指腸。優(yōu)選延遲阿齊霉素的釋放直至劑型離開胃后大約15分鐘或更長，優(yōu)選30分鐘或更長。在攝入后1.5小時釋放阿齊霉素的崩裂滲透核心裝置，將減少以該裝置給予阿齊霉素的病人胃腸道副作用的發(fā)生率和嚴重性。優(yōu)選的崩裂滲透核心裝置在進入水性環(huán)境中后，即攝入后大約2.5小時釋放阿齊霉素，確保在禁食狀態(tài)下給藥時該裝置將其中的阿齊霉素釋放到十二指腸的末端。更優(yōu)選的“崩裂滲透核裝置”會在大約進入水性環(huán)境后的4小時時開始釋放阿齊霉素。這種4小時的延遲允許在進食狀態(tài)下服用，并且允許在進食的胃中滯留大約3.5小時，然后該劑型從胃中排出后可有大約30分鐘的延遲時間。這樣，最大限度地減少阿齊霉素釋放到胃腸道的最敏感部位。
在進一步的實施方案中，制備也含有25-70％的可膨脹材料(如，Milosovich在US3247066中描述的可膨脹膠體(如，明膠)，該文獻引入本文供參考)的“崩裂包衣膨脹核”(含阿齊霉素的片或珠)。優(yōu)選的膨脹核材料是水凝膠，即，溶于水且膨脹的親水性聚合物，如聚乙烯氧化物、聚丙烯酸衍生物如聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚-N-乙烯-2-吡咯烷酮、羧甲基纖維素、淀粉等。本實施方案優(yōu)選的膨脹水凝膠是聚乙烯氧化物和羧甲基纖維素。至少部分通過半滲透膜來包衣含膠體/水凝膠、含阿齊霉素核的片或小顆粒。構成半滲透膜的聚合物的實例是乙酸纖維素和乙酸丁酸纖維素，以及乙基纖維素，優(yōu)選乙酸纖維素。另外，半滲透包衣膜可一種或多種蠟構成，如蟲蠟和動物蠟如蜂蠟，以及植物蠟如巴西蠟棕樹蠟和氫化植物油。聚乙二醇(如聚乙二醇-6000)和氫化油(如氫化蓖麻油)的熔化混合物可按Yoshino所述的異煙肼片劑的制備方法(Capsμgel Symposia Series；Current Status on Targeted DrμgDelivery to the Gastrointertinal Tract；1993；pp.15-190)用作包衣劑。優(yōu)選的半滲透包衣材料是纖維素酯和纖維素醚，聚丙烯酸衍生物如聚丙烯酸鹽和聚丙烯酸酯，以及聚乙烯醇和聚烯烴如乙烯乙烯基醇共聚物。特別優(yōu)選的半滲透包衣材料是乙酸纖維素和乙酸丁酸纖維素。
將具有崩裂包衣膨脹核的包衣片或小顆粒放置在使用的水性環(huán)境中時，水通過半滲透膜進入核，使核膨脹并導致半滲透膜崩裂和阿齊霉素釋放進入水性環(huán)境中。通過小顆?；蚱舜笮『托螤?、膨脹劑的特性和量以及半滲透膜的厚度的選擇，可以選擇劑型放置在所使用的環(huán)境中與釋放包含的阿齊霉素之間的時間滯差。本發(fā)明優(yōu)選的崩裂包衣膨脹核裝置是在劑型排出胃和存在于小腸大約15分鐘或更長(優(yōu)選大約30分鐘或更長)之前基本上不顯示從劑型中釋放阿齊霉素的那些裝置，這樣確保最大限度地減少阿齊霉素在十二指腸的釋放。
崩裂包衣膨脹片或小顆粒具有片或小顆粒，該片或顆粒可含有約25-75％的阿齊霉素；約15-60％的膨脹材料(如水凝膠)；約0-15％可有可無的滲透劑(osmagent)；和約5-20％其它藥用佐劑如粘合劑和潤滑劑。包衣片劑的半滲透膜(優(yōu)選乙酸纖維素包衣劑)重量百分比約為片劑核重量的2％-30％，優(yōu)選3％到10％。包衣小顆粒的半滲透膜(優(yōu)選乙酸纖維素包衣劑)的重量百分比約為小顆粒核重量的2％-80％，優(yōu)選3％-30％。
崩裂包衣膨脹核不具有感受裝置排出胃和進入十二指腸的機制。因此該類型的裝置在進入水性環(huán)境之后的預定時間釋放其阿齊霉素成分，即在膨脹后，按上文在崩裂滲透核裝置中描述的方式進行釋放，并且相同的考慮和方法用于制備崩裂包衣膨脹核裝置。
在更進一步的實施方案中，“PH-觸發(fā)滲透崩裂裝置”，將阿齊霉素混合在US5358502(公開于1994，10，25)所述的裝置中，該文獻引入本文供參考。該裝置含有阿齊霉素和可有可無的一種或多種滲透劑，其周圍至少部分由半滲透膜包圍。水可以透過半滲透膜但阿齊霉素和滲透劑基本上不透過半滲透膜。有用的滲透劑與上文崩裂滲透核裝置中所描述的那些滲透劑相同。有用的半滲透膜材料與上文崩裂滲透核裝置中所描述的那些材料相同。PH觸發(fā)工具附著在半滲透膜上。通過高于5.0的PH激活PH-觸發(fā)工具，并且突然釋放阿齊霉素。在該實施方案中，PH-觸發(fā)工具含有包圍半滲透膜包衣劑的膜或聚合物包衣劑。PH-觸發(fā)包衣劑含有在胃PH范圍內基本上不滲透和不溶解而在大約十二指腸PH(約PH6.0)下變的可滲透和可溶的聚合物。
PH敏感的聚合物的實例為聚丙烯酰胺、鄰苯二甲酸鹽衍生物如酸式鄰苯二甲酸鹽的碳水化合物、乙酸鄰苯二甲酸直鏈淀粉、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、其它鄰苯二甲酸纖維素酯、鄰苯二甲酸纖維素醚、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸氫酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素鈉、酸式鄰苯二甲酸淀粉、苯乙烯-馬來酸二丁基鄰苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯和馬來酸聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸共聚物、苯乙烯和馬來酸共聚物、聚丙烯酸衍生物如丙烯酸和丙烯酯的共聚物、聚甲基丙烯酸及其酯、聚丙烯酸甲丙烯酸共聚物、紫膠、以及乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物。
優(yōu)選的PH-敏感性聚合物包括紫膠；鄰苯二甲酸鹽衍生物，特別是纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；聚丙烯酸衍生物，特別是與丙烯酸和丙烯酸酯共聚物混合的聚甲基丙烯酸酯；以及乙烯基乙酸和巴豆酸的共聚物。如上文所述，乙酸鄰苯二甲酸纖維素可購得商品名為Aquateric的乳液(由FMCCorp.，Philadelphia，PA登記注冊)，而且丙烯酸共聚物可以商品名Eudragit-R和Eudragit-L購得。為了適于本實施方案使用，這些聚合物應當是可按上文所述方法用增塑劑增塑的。PH觸發(fā)包衣劑可含有聚合物的混合物，例如乙酸纖維素和鄰苯二甲酸乙酸纖維素的混合物。另一種合適的混合物含有Eudragit-L和Eudragit-S；其兩種成分的比例和包衣劑的厚度決定“觸發(fā)”的敏感性，即消弱或溶解外部PH觸發(fā)包衣劑的PH。
通常如下運行PH觸發(fā)的滲透崩裂裝置?？诜z入后，PH觸發(fā)包衣劑(它包圍著半滲透包衣劑，該半滲透包衣劑又包圍著含阿齊霉素核片或珠)在胃中保持不溶和完整。在胃中，水可以或不可以開始滲透通過PH觸發(fā)包衣劑和半滲透包衣劑，因此開始核(它含有阿齊霉素和可有可無的滲透劑)的水合作用。該裝置排出胃進入小腸之后，PH觸發(fā)包衣劑快速崩解和溶解，并且水穿過半滲透包衣劑，溶解核中的阿齊霉素和滲透劑。橫過半滲透包衣劑的膠體滲透壓超過某個閾值時，半滲透包衣劑損壞，裝置破裂，釋放阿齊霉素。優(yōu)選的是，崩裂和阿齊霉素的釋放在PH-觸發(fā)滲透崩裂裝置排出胃且進入十二指腸后大約15分鐘或更長(優(yōu)選30分鐘或更長)時發(fā)生，因此最大限度地減少阿齊霉素在十二指腸中的暴露。
對于PH-觸發(fā)滲透崩裂裝置來說，通過核中滲透劑的選擇和量的大小的選擇、半滲透包衣劑的選擇和半滲透包衣劑的厚度來控制時間滯差或延遲時間。這對于本領域技術人員來說是會意識到的，例如，較厚的半滲透包衣劑會導致裝置排出胃之后有較長的延遲時間。優(yōu)選的PH-觸發(fā)滲透崩裂裝置是用3-20％重量乙酸纖維素膜包衣的、用3-20％重量的由大約1∶1乙酸纖維素/鄰苯二甲酸乙酸纖維素包衣的含有阿齊霉素和可有可無滲透劑的珠核或片核。另一優(yōu)選的PH-觸發(fā)滲透崩裂裝置是用3-20％重量乙酸纖維素膜包衣的、用3-20％重量含有大約9∶1到大約1∶1 Eudragit-L/Eudragit-S的膜包衣的含有阿齊霉素和可有可無的滲透劑的珠核或片核。
有利的是，由于PH-觸發(fā)滲透崩裂裝置擁有感受裝置排出胃的機制，病人間胃排空的差異是不顯著的。在進一步的實施方案中，“PH-觸發(fā)崩裂包衣膨脹核”，用半滲透包衣劑對含有阿齊霉素和膨脹材料的片核或珠核，再進一步用PH-敏感包衣劑包衣。核組合物(包括膨脹材料的選擇)是按上文崩裂包衣膨脹核實施方案中所述的方法進行的。半滲透包衣材料和PH-敏感包衣材料的選擇是按上文“PH-觸發(fā)滲透核”實施方案中所述方法進行的。該裝置在美國專利申請08/023227，申請日為1993，2，25中有詳細描述，該文獻引入本文供參考。
通常如下運行PH-觸發(fā)崩裂膨脹核實施方案?？诜z入后，PH-觸發(fā)包衣劑(它包圍半滲透包衣劑，該半滲透包衣劑又包圍含阿齊霉素的片核或珠核)在胃中保持不溶解和完整。在胃中，水可以或可以不開始滲入PH-觸發(fā)包衣劑和半滲透包衣劑，因此開始核(它含有阿齊霉素和水可膨脹材料，優(yōu)選水凝膠)的水合作用。PH-觸發(fā)崩裂膨脹核裝置排出胃進入小腸，PH觸發(fā)包衣劑快速崩解和溶解，并且水穿過半滲透包衣劑，溶解阿齊霉素并且膨脹核內的水膨脹材料。當橫過半滲透包衣劑的膨脹壓超過一定閾值時，半滲透包衣劑損壞，裝置崩裂，釋放阿齊霉素。優(yōu)選的是，崩裂和阿齊霉素的釋放在PH-觸發(fā)滲透崩裂裝置排出胃且進入十二指腸后大約15分鐘或更長(優(yōu)選30分鐘或更長)時發(fā)生，因此最大限度地減少阿齊霉素在十二指腸中的暴露。
對于“PH-觸發(fā)崩裂膨脹核”裝置來說，可通過核中膨脹材料的選擇和含量、半滲透包衣劑的選擇、半滲透包衣劑的厚度來控制其時間滯差或延遲時間。本領域技術人員會意識到，例如，較厚的半滲透包衣劑會在裝置排出胃之后有較長的延遲時間。優(yōu)選的PH-觸發(fā)崩裂膨脹核裝置含有具有合成水凝膠(優(yōu)選羧甲基纖維素)的并用3-20％重量的乙酸纖維素膜包衣和用3-20％重量的由大約1∶1乙酸纖維素/乙酸鄰苯二甲酸組成的膜包衣的阿齊霉素珠核或片核。另一優(yōu)選的PH-觸發(fā)崩裂膨脹核裝置含有具有合成水凝膠(優(yōu)選羧甲基纖維素)的并用3-20％重量的乙酸纖維素膜包衣和用3-20％重量的由大約9∶1到1∶1 Eudragit-L/Eudragit-S組成的膜包衣的阿齊霉素珠核或片核。
有利的是，由于PH-觸發(fā)滲透崩裂裝置擁有感受裝置排出胃的機制，病人間胃排空的差異是不顯著的。
在進一步的實施方案中，“酶-觸發(fā)支撐液體膜裝置”含有按在國際申請PCT/US93/07463(作為WO94/12159于1994，6，9公開)所描述的劑量形式配制的阿齊霉素，該文獻引入本文供參考。該實施方案通常具有含阿齊霉素和賦形劑、至少部分包圍在有益試劑周圍的微孔疏水支撐膜和支撐膜中攜帶的疏水液體的片或小顆粒形式。另外，可將阿齊霉素和賦形劑混合在膠囊殼中，該膠囊殼中含有微孔疏水膜，它在膠囊殼的孔中攜帶有疏水液體。疏水液體對于水性環(huán)境和阿齊霉素片或小顆粒核制劑基本上都是不滲透的。疏水液體能夠改變，以便使它基本上變成對水性環(huán)境或阿齊霉素制劑是可滲透的。哺乳動物(包括人)攝入該實施方案的制劑后，釋放到胃腸系統(tǒng)中的阿齊霉素被延長到劑型排出胃且進入十二指腸后大約15分鐘或更長，優(yōu)選大約30分鐘。
在阿齊霉素酶觸發(fā)支撐液體膜裝置中，該支撐液體優(yōu)選是一種在小腸中能夠酶促改變而在胃中不能改變的液體。疏水液體的例子是甘油三酯、脂肪酐、膽甾醇的脂肪酸酯、疏水氨基酸酯等。優(yōu)選的甘油三酯包括三油酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、橄欖油、棕櫚油、椰子油、芝麻籽油、玉米油、花生油、豆油等。優(yōu)選的脂肪酸酐包括辛酸酐、月桂酸酐、肉豆蔻酸酐等?？梢允褂檬杷后w的混合物。微孔疏水支撐膜材料的例子包括纖維素酯、聚碳酸酯纖維、聚烯烴、聚苯乙烯、聚乙烯酯、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯和聚醚。優(yōu)選攜帶疏水液體的疏水微孔膜在下文所述疏水油胃腸酶催化改變之前是不滲透的。
在所使用的環(huán)境中(即，小腸中)，脂肪酶和酯酶使上文所述的疏水油降解，在本實施方案的微孔膜的孔中釋放表面活性的產物，因此產生裝置核中阿齊霉素可通過微孔疏水支撐膜排出的水性通道。阿齊霉素的釋放可通過簡單的擴散、滲透泵、滲透崩裂，或通過因在含阿齊霉素核的裝置中存在膨脹材料(例如水凝膠)而崩裂來產生。
在阿齊霉素酶-觸發(fā)支撐液體膜裝置中，疏水油可被使用，它是小腸蛋白酶(如羧肽酶和糜蛋白酶)的底物。油的實例為氨基酸衍生物的疏水酯。
在進一步的實施方案中，“可細菌降解的包衣裝置”，含阿齊霉素的片或小顆粒用在胃和小腸中阿齊霉素基本上不滲透的材料包衣，而該包衣材料通過結腸中的細菌或細菌釋放的酶(如偶氮還原酶)進行降解，因此釋放阿齊霉素。因在結腸中包衣材料降解，阿齊霉素被釋放。這樣設計的實施方案最大限度地減少阿齊霉素暴露于小腸的敏感上端(十二指腸)區(qū)域。該實施方案中包衣材料的實例為按US4663308和5032572中所述的方法通過取代或未取代的二乙烯偶氮苯交聯(lián)，由乙烯不飽和單體產生的聚合物，兩篇文獻都引入本文供參考。本實施方案包衣材料的其它例子為可降解的多糖如果膠和藻糖，這些可降解多糖與形成膜聚合物的混合物如乙基纖維素、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素等等。該類型的多糖被公開在Depascali et al，EP-485840；Roehr and Steinicke，DD-296840；和Ashfordand Ffell，Capsμgel Symposia Series；Current Status on Targeted DrμgDelivery to the Gastrointestinal Tract；1993；pp.133-142中。
細菌可降解包衣裝置的實例包括含有大約25-90％阿齊霉素和其它片劑佐劑如粘合劑和潤滑劑的小顆粒或片核，它用該片或小顆粒核重量大約5-80％(優(yōu)選10-50％)的偶氨聚合物或多糖包衣。
在進一步的實施方案中，“膨脹堵塞裝置”，將阿齊霉素和合適的賦形劑和載體混合到不溶解的半拉膠囊中，該膠囊的另一端用水凝膠塞子封上。在水性環(huán)境中，該水凝膠塞子膨脹，并且以預定時間膨脹后，排出膠囊，因此開了口使阿齊霉素可以離開膠囊而釋放到水性環(huán)境中。優(yōu)選的水凝膠堵塞的膠囊是那些顯示在劑型排出胃并在小腸中存在大約15分鐘或更長(優(yōu)選大約30分鐘或更長)之前基本上不從劑型中釋放阿齊霉素的膠囊，由此確保最大限度地減少在十二指腸釋放阿齊霉素。該類型的水凝膠堵塞膠囊在專利申請WO-90/19168中進行了描述，該文獻引入本文供參考。通過將阿齊霉素裝入不溶解的半拉膠囊殼中來制備阿齊霉素膨脹膠囊，膠囊殼可由各種材料形成，包括但不限于聚乙烯、聚丙烯、聚(甲基甲丙烯酸酯)、聚乙烯氯化物、聚苯乙烯、聚氨基甲酸乙酯、聚四氟乙烯、尼龍、聚甲醛、聚酯、乙酸纖維素和硝基纖維素。然后用由形成水凝膠的材料形成的圓筒形塞子堵塞膠囊殼的開口端，水凝膠形成材料包括但不限于按PCT申請WO 90/09168中所述方法通過與異氰酸酯或不飽和的環(huán)醚基團反應交聯(lián)的均或共聚(烯烴氧化物)。水凝膠“塞子”的組成和長度是選擇最大限度地減少阿齊霉素在胃或十二指腸中的釋放，以減少胃腸道副作用的發(fā)生和/或嚴重程度。最后用置于含阿齊霉素的不溶性半拉膠囊的水凝膠堵塞端的水溶性(如明膠)半拉膠囊密封堵塞的半拉膠囊。在“膨脹堵塞裝置”的優(yōu)選實施方案中，密封的裝置用“PH-敏感的腸溶聚合物或聚合物的混合物”包衣，例如，鄰苯二甲酸乙酸纖維素或甲丙烯酸和甲基甲丙烯酸酯的共聚物。腸溶包衣材料的重量通常為未包衣密封膠囊重量的2-20％，優(yōu)選4-15％。當口服攝入該優(yōu)選的“腸溶包衣膨脹堵塞裝置”時，腸溶包衣材料防止在胃中釋放阿齊霉素。在十二指腸內，腸溶包衣材料快速溶解(如在大約15分鐘內)，觸發(fā)水凝膠塞子膨脹，排出水凝膠塞子，并且在劑型從胃進入十二指腸后的大約15分鐘之后，優(yōu)選大約30分鐘之后將混合的阿齊霉素釋放到胃腸道中。可從Scherer DDS Limited，Clydebank，Scotland，以“PulsincapTM”為名稱獲得原形未填充的“膨脹堵塞裝置。
本領域技術人員會意識到，上文所述的各種包衣的阿齊霉素片、小顆粒和微粒的技術方案可以使用常規(guī)的包衣設備來包衣，如包衣鍋(如，Hi-coater available from Freund Corp；Accela-Cota available from Manesty，Liverpool)、流化床包衣器(如，Wurster coaters，(availlable from GlattCorp，Rasey，NJ and Aeromatic Corp.，Colμmbia，MD)和旋轉制粒機(如，CF-Granulater(available from Freund Corp)。按常規(guī)壓片方法來制備核片劑，如Killian壓片法。在流化床制粒機、旋轉制粒機和擠壓機/球化機上來制備含阿齊霉素的珠和顆粒。
本發(fā)明延遲釋放的實施方案是口服給藥的固體劑型，它包含阿齊霉素和可藥用的載體，并將不超過10％的所混合的阿齊霉素釋放到哺乳動物的胃中，且在進入所述哺乳動物的十二指腸后的前15分鐘內另外釋放不超過10％的阿齊霉素?？墒褂酶鞣N方法來試驗阿齊霉素在胃和十二指腸中釋放的時間，這些方法包括但不限于X-射線評價、核磁共振成像、γ-閃爍照相術或直接通過intubation分析胃和十二指腸的成分。盡管可能，但這些試驗在人體中進行是非常困難的。本發(fā)明延遲釋放實施方案的更常規(guī)的試驗方法是在體外溶出試驗的兩步法，在模擬胃液中試驗15分鐘的阿齊霉素的釋放并在模擬腸液中試驗15分鐘的阿齊霉素的釋放。下文將更詳細地描述延遲釋放劑型的體外兩步試驗法。對于本文中描述某些延遲釋放實施方案，阿齊霉素的釋放是由十二指腸中所存在的胰脂酶觸發(fā)的。對于體外評價脂酶觸發(fā)的延遲釋放劑型來說，在溶出試驗第二步的溶出介質中包含了5mg/ml豬胰脂酶(Sigma Chem.，St.Louis，MO)。
現(xiàn)在通過下列非限定性的實施例來說明本發(fā)明?？偠灾?，這些實施例說明口腔、靜脈、十二指腸和回腸給予阿齊霉素時胃腸道的發(fā)生率和本發(fā)明阿齊霉素控釋劑型的制備。
在下列實施例中，使用了下列定義和試驗1、“Q”用于表示阿齊霉素的量，或以mg表示，或以百分含量(％)表示。Q與取出測定阿齊霉素所用的指定等分溶液時的時間或“取出點”有關，取樣時間或取出點以小時作為下標來表示。因此，15mg的“Q0.25”意指在15分鐘時溶出15mg的阿齊霉素。
2、除非另有說明，百分含量是指總重量的重量百分數(shù)。
3、“Eudragit”是由Rohm Pharma GmbH，Germany注冊的一類腸溶甲丙烯酸酯聚合物的商品名稱。
4、“Opadry”是由Colorcon Inc.，West Point，PA注冊的一類增塑纖維素醚的商品名稱，以粉狀形式供應，用時在水中重新配制，它包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素。
5、“Surelease”是由Colorcon Inc.，West Point，PA注冊的乙基纖維素的水性全增塑的聚合物分散體的商品名稱。
6、“mgA”是“活性阿齊霉素毫克數(shù)”的縮寫，例如，“250mgA”意指250mg的活性阿齊霉素。
7、“X mgA的多顆粒”(其中X是數(shù)字)是指含X mgA的多顆粒的數(shù)量。例如，“250mgA的多顆?！笔侵负?50mgA的多顆粒的重量。
8、“mgAm”是“mgA的多顆?！钡目s寫。
9、“使用環(huán)境”是指胃腸道的水性環(huán)境。
10、體外溶出試驗以下兩個體外試驗可用于檢查本發(fā)明持續(xù)釋放和延遲釋放實施方案在體內的穩(wěn)定性。如果特定劑型滿足下文所述試驗之一的標準，該劑型屬于本發(fā)明的范疇。
持續(xù)釋放劑型試驗使用在美國藥典XXIII(USP)第711章溶出試驗，裝置2中描述的標準USP旋轉漿裝置來試驗阿齊霉素持續(xù)釋放劑型。所述漿以50rpm的轉速旋轉并在900ml PH為6.0磷酸二氫鈉緩沖液的試驗介質中和37℃溫度下進行溶出試驗。如果使用膠囊，必須將0.1mg/ml的胰蛋白酶加到緩沖液中。在試驗開始(即，劑型放入裝置)后的指定時間，用下文所述的高效液相色譜法(HPLC)來分析從試驗介質中濾出的等分試樣(通常5或10ml)中的阿齊霉素。以溶出的阿齊霉素的mg數(shù)與時間來報告溶出結果。符合下列標準的持續(xù)釋放劑型屬于本發(fā)明的范圍(1)Q0.25≤200mg溶出的阿齊霉素；(2)Q1≤500mg溶出的阿齊霉素；(3)Q2≤1000mg溶出的阿齊霉素；(4)Q4≤1500mg溶出的阿齊霉素；(5)Q6≤2000m溶出的阿齊霉素。
延遲釋放劑量試驗也在上文所述的標準USP旋轉漿裝置中進行阿齊霉素延遲釋放劑型試驗。該試驗是由上文的試驗改進的。旋漿以50rpm的轉速旋轉并在37℃溫度下進行兩步溶出試驗。通過將延遲釋放劑型插入750ml 0.1N HCL酸介質中來完成酸第一步。15分鐘時，用HPLC分析過濾等分試驗酸介質中的阿齊霉素成分。第一步后，立即加入250ml0.2M的磷酸三鈉緩沖液來完成第二步，由此將第一步的酸介質轉化為具有大約6.8PH的緩沖液。如果測量的PH從6.8超出正負0.05個單位，應當按需加入堿金屬氫氧化物或鹽酸(通常均為2N)來進行適當調節(jié)。加入磷酸緩沖液15分鐘后，通過HPLC分析第二個濾出等分試驗介質中阿齊霉素成分。以溶出的阿齊霉素的百分數(shù)與時間來報告溶出結果。符合下列標準的延遲釋放劑型屬于本發(fā)明的范圍(1)Q0.25＜10％溶出的阿齊霉素；和(2)Q0.5＜Q0.25+10％溶出的阿齊霉素。該試驗對于含有超過7000mgA的劑型來說是可靠的。
各個試驗中的標準在實施例中也指“溶出標準”。
11、HPLC定量當進行上文所述的體外溶出試驗時，通過下文所述的反向高效液相色譜法和電化學檢測法來對阿齊霉素進行定量。將等分試驗溶液過濾來除去顆粒并稀釋到大約3μm/ml的靶濃度。將50ul的固定體積注射5微米球狀氧化鋁(80埃直徑孔)基于烴類固定相(GammaRP-1，ES Industries，Berlin，NJ)的預柱上，將該預柱連結在15cm×4.6mm直徑的含相同固定相的柱上。基本上使用Shepard等在J.Chromatography，565321-337(1991)中描述的色譜系統(tǒng)。以1.5ml/min的流速使用由72％0.02M磷酸鉀單堿緩沖液和28％乙氰(v/v，最終PH為11)的常液流動相。電化學檢測器采用雙玻璃碳電極(Model LC-4Bamperometric detector，Bioanalytical System，West Lafayette，IN)，以氧化掃描方式，在大約+0.7v的參考電極和大約+0.8的工作電極下進行運行。在持續(xù)釋放試驗介質中，實際定量的阿齊霉素通過樣品色譜峰的高度與二苯醇胺(diphenhydramine)內部標準的比和阿齊霉素標準色譜峰高度也與相同內部標準的比進行比較來獲得。在延遲釋放(酸)試驗介質中，因為阿齊霉素在酸介質中可水解為desosaminylazithromycin，水解的溶出阿齊霉素的量被測定并轉化為阿齊霉素的相當量(轉化因子為1.26)。在延遲試驗介質中，二苯醇胺又被用作樣品和阿齊霉素/desosaminylazithromycinb標準色譜的內部峰高的參照標準。
12、在表中沒有給出值時，該值未被測定。實施例1該實施例表明，2g口服劑量的阿齊霉素所產生的胃腸道副作用發(fā)生率是類似的，無論2g是以單次口服劑量給予還是以8次250mg，每半小時250mg，共3.5小時給予。
在雙盲，隨機，空白對照平行組研究中，將健康男性受試者分為三組。組A以8個250mg阿齊霉素膠囊一次給予2g阿齊霉素(“單劑量”組)。組B接受相同總劑量，以每分鐘給予一個250mg膠囊的速度給予8個250mg的膠囊，共3.5小時(“分劑量”組)。組C接受空白對照膠囊。在0時，所有受試者都接受8個藥物或空白膠囊，并且每半小時給予一個藥物或空白膠囊，共3.5小時。全部受試者都是在禁食過夜后給藥的。在給藥前和給藥后0.5，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，6，8，12，16，24，48，72，96，144，192，和240小時采血樣。用Shepard等在J.Chromatograph 565321-337(1991)中所描述的高效液相色譜法來測定血清阿齊霉素的濃度。通過測定試驗組中每個受試者血清阿齊霉素-時間曲線下的面積(AUC)，然后計算試驗組的平均AUC來測定阿齊霉素總的系統(tǒng)暴露。Cmax為一個受試者獲得的最高血清濃度。Tmax為獲得Cmax的時間。表I示該實施例中，血清藥物動力學數(shù)據(jù)。
在給藥和每份血取樣前，每個受試者填寫一份調查表，該表由一系列“直觀模擬表”組成，其中，要求病人在0-10級之間評定某種可能存在的副作用的嚴重性。提示受試者，“0”表示沒有作用，“10”表示可能存在的最壞的副作用。提示受試者，在0-10之間的是中等副作用。
總計有45名受試者來完成該研究16名空白，15名2g單次劑量，14名每半小時250mg，共3.5小時。就在20個時間點評估的4種副作用而言，共獲得3600份獨立的直觀模擬表評估。
用兩種形式來分析副作用的直觀模擬表數(shù)據(jù)。在第一種形式中(表II分析集中在某種特定副作用的一般發(fā)生率上。就每種副作用(例如腹痛)而言，表2報道了在給藥后240小時的任何時間，報告評分＞1的受試者的數(shù)目和在給藥后240小時的任何時間，報告評分＞4的受試者的數(shù)目。該分析假設，全部評分＞1代表發(fā)生真正的副作用，無論是輕的或重的。一個評分＞4表示發(fā)生中等-嚴重的副作用。
在第二種形式(表III)反映了副作用的一般嚴重性和持續(xù)時間。就某個特定病人的某個特定副作用(例如腹痛)而言，將全部直觀模擬表的評分(在給藥后240小時內)加起來，得到在全部評估時間內的“累計分”。將治療組全體成員的“累計分”加起來，除以試驗組的受試者數(shù)目，得到平均累計分。該平均累計分的級與原來的0-10級不符，因為它反映的是，在整個評估過程中，所有非0評分的總和。表III代表腹痛，惡心，反胃和腹部痙攣的平均累計分。
表I明，在兩種給藥組中，由AUC體現(xiàn)的阿齊霉素的總系統(tǒng)暴露是類似的。就分次給藥組而言，Cmax比較低并且Tmax比較長，如預期的一樣，因為經過3.5小時給藥而不是以單劑量藥丸形式給藥。
表II表明，腹痛惡心，和腹部痙攣上2g藥丸劑常見的副作用，而反胃不是。經過3.5小時分次給藥，得到類似的副作用發(fā)生曲線。表III對于藥丸給藥和分次給藥來說，阿齊霉素誘導產生副作用的總嚴重性是類似的。
表II和表III所顯示的數(shù)據(jù)表明，與單次2g藥丸劑相比，以50mg/小時的劑量速率釋放2g劑量不會明顯改善副作用的發(fā)生率。在本實施例中，以分次劑量給藥的方式導致全部分次劑量都暴露在胃腸道上端，即胃和十二指腸。
表I單劑量給予2g劑量，或每半小時給予250mg，8次，3.5小時給藥時，組A阿齊霉素的藥代動力學(平均值)。
表II在給藥后240小時評估期的任何時間，直觀模擬表評分超過1或4時，副作用腹痛，惡心，反胃和腹部痙攣的發(fā)生率。比較2g藥丸劑與每半小時250mg膠囊劑，8次，3.5小時給藥形式。
注意所報道的結果為(#病人報告的評分)/(總的#病人數(shù))表III.平均累計分在給藥后240小時整個評估期的任何時間，副作用腹痛，惡心，反胃和腹部痙攣的平均累計直觀模擬表數(shù)據(jù)。見正文中關于“平均累計分”的說明。
*受試者的平均數(shù)實施例2該實施例表明，將2g阿齊霉素直接給予到病人的十二指腸中所引起的胃腸道副作用的發(fā)生率和嚴重性比將阿齊霉素(2g)直接給予到小腸的回盲腸區(qū)時所觀察到的高。該實施例支持下列結論，即通過降低口服給藥的阿齊霉素在十二指腸的暴露，可減小阿齊霉素胃腸道副作用的發(fā)生率和嚴重性。該實施例也表明，與口服給藥相比，直接將阿齊霉素釋放到十二指腸或小腸的回盲腸區(qū)，系統(tǒng)生物利用度沒有任何減小。
將健康男性受試者分成兩組。組A接受2g阿齊霉素劑量，通過鼻腸管，以溶液的形式，直接給予到十二指腸中。組B接受同樣劑量的阿齊霉素溶液，通過鼻腸管，直接給予到小腸的回盲腸區(qū)。鼻腸管是單腔，4.5米長的管子，具有一側口，用于釋放藥物。通過熒光屏來確定用于十二指腸和回盲腸釋放的管子的位置。在5分鐘內，以40mg/ml的濃度，將輸液給予到十二指腸或回盲腸區(qū)。全部受試者都是在禁食過夜后給藥的。在雙盲，空白對照方式中，通過鼻腸管和靜脈輸液，受試者隨機接受阿齊霉素和空白。兩周后，受試者交換活性藥給藥途徑。
在給藥前和給藥后0.08，0.17，0.33，0.66，1，2，4，8，12，24，48，72和96小時采血樣。用Shepard等在J.Chromatograph 565321-337(1991)中所描述的高效液相色譜法來測定血清阿齊霉素的濃度。通過測定試驗組中每個受試者血清阿齊霉素-時間曲線下的面積(AUC)，然后計算試驗組的平均AUC來測定阿齊霉素總的系統(tǒng)暴露。Cmax為一個受試者獲得的最高血清濃度。Tmax為獲得Cmax的時間。表IV顯示該實施例中，血清藥物動力學數(shù)據(jù)。在該研究的某一段，全部受試者都接受靜脈給予2g阿齊霉素劑量。測定靜脈給藥的AUC，以便計算十二指腸和回盲腸的絕對生物利用度，如下文所述。
在給藥和每份血取樣前，每個受試者填寫一份調查表，該表由一系列“直觀模擬表”組成，其中，要求病人在0-10級之間評定某種可能存在的副作用的嚴重性。提示受試者，“0”表示沒有作用，“10”表示可能存在的最壞的副作用。提示受試者，在0-10之間的是中等副作用。
總計有11名受試者來完成該研究5名在十二指腸給藥，6名在回盲腸給藥。就在14個時間點評估的4種副作用而言，共獲得616份獨立的直觀模擬表評估。
用兩種形式來分析直觀模擬表數(shù)據(jù)。在第一種形式中(表V，分析集中在某種特定副作用的一般發(fā)生率上。就每種副作用(例如腹痛)而言，表V報道了在給藥后96小時的任何時間，報告評分＞1的受試者的數(shù)目和在給藥后96小時的任何時間，報告評分＞4的受試者的數(shù)目。該分析假設，全部評分＞1代表發(fā)生真正的副作用，無論是輕的或重的。一個評分＞4表示發(fā)生中等-嚴重的副作用。
在第二種形式(表VI)中，分析結果反映了副作用的一般嚴重性和持續(xù)時間。就某個特定病人的某個特定副作用(例如腹痛)而言，將全部直觀模擬表的評分在給藥后96小時內)加起來，得到在全部評估時間內的“累計分”。將治療組全體成員的“累計分”加起來，除以試驗組的受試者數(shù)目，得到平均累計分。該平均累計分的級與原來的0-10級不符，因為它代表的是，在整個評估過程中，所有非0評分的總和。表VI代表腹痛，惡心，反胃和腹部痙攣的平均累計分。
表IV表明，通過十二指腸給予阿齊霉素的溶液劑時，其吸收快，這由Tmax短(0.3小時)和Cmax高來證明?；孛つc給藥吸收率低，測定其Tmax(1.39小時)，它與實施例1中口服膠囊劑給藥所觀察到的Tmax(1.3小時，表I)類似。與十二指腸給藥相比，回盲腸給藥使藥物總的系統(tǒng)暴露(AUC)降低15％。與同一受試者靜脈給藥相比，十二指腸給藥的生物利用度為43.8％，回盲腸給藥的生物利用度為39.1％；生物利用度(例如，十二指腸生物利用度)是由AUC十二指腸/AUCIV×100來定義的。十二指腸給予阿齊霉素溶液的生物利用度略大于口服給予阿齊霉素膠囊的生物利用度，典型地大約為38％。回盲腸給予阿齊霉素溶液與口服給予阿齊霉素膠囊的生物利用度類似。
表V(與表II的形式相同)表明，通常，十二指腸給藥比回盲腸給藥的胃腸道副作用發(fā)生率高。表IV表明，十二指腸給藥比回盲腸給藥時胃腸道副作用的總嚴重性高。
表IV通過鼻腸管，將2g阿齊霉素溶液劑給予到十二指腸(n＝5)或小腸的回盲腸區(qū)(n＝6)時，阿齊霉素的藥代動力學(平均值)。
表V在給藥后96小時評估期的任何時間，直觀模擬表評分超過1或4時，副作用腹痛，惡心，反胃和腹部痙攣的發(fā)生率。與將2g阿齊霉素直接給予到十二指腸(n＝5)和小腸的回盲腸(n＝6)比較。
表VI平均累計分在給藥后96小時整個評估期的任何時間，副作用腹痛，惡心，反胃和腹部痙攣的平均累計直觀模擬表數(shù)據(jù)。見正文中關于“平均累計分”的說明。將2g阿齊霉素溶液直接給予到十二指腸或小腸的回盲腸區(qū)。
*受試者的平均數(shù)實施例3該實施例表明，與口服給予相當劑量的阿齊霉素相比，通過靜脈給予阿齊霉素時，其胃腸道副作用的發(fā)生率和嚴重性低。這些觀察支持下列結論，即由于口服給予的藥物與小腸壁之間的直接接觸，可在胃腸道中局部調節(jié)口服給予阿齊霉素所產生的副作用，而并非主要由于與體循環(huán)中阿齊霉素含量有關的作用。
將健康男性受試者分成4組。組A接受2小時靜脈輸注空白液(0g阿齊霉素)。組B接受2小時靜脈輸注1g劑量的阿齊霉素。組C接受2小時靜脈輸注2g劑量的阿齊霉素。組D接受2小時靜脈輸注4g劑量的阿齊霉素。根據(jù)口服生物利用度為37％，這些0，1，2和4g的靜脈劑量分別相當于0，2.7，5.4和10.8g口服劑量.全部受試者都是在禁食過夜后給藥的。
在給藥前和給藥后0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，4，8，12，18，24，72，96，144，192和240小時采血樣。用Shepard等在J.Chromatograph 565321-337(1991)中所描述的高效液相色譜法來測定血清阿齊霉素的濃度。通過測定試驗組中每個受試者血清阿齊霉素-時間曲線下的面積(AUC)，然后計算試驗組的平均AUC來測定阿齊霉素總的系統(tǒng)暴露。Cmax為一個受試者獲得的最高血清濃度。Tmax為獲得Cmax的時間。表VII顯示該實施例中，血清藥物動力學數(shù)據(jù)。
在給藥和每份血取樣前，每個受試者填寫一份調查表，該表由一系列“直觀模擬表”組成，其中，要求病人在0-10級之間評定某種可能存在的副作用的嚴重性。提示受試者，“0”表示沒有作用，“10”表示可能存在的最壞的副作用。提示受試者，在0-10之間的是中等副作用。
總計有22名受試者來完成該研究5名空白，6名給予1g阿齊霉素總劑量，6名給予2g阿齊霉素總劑量，5名給予4g阿齊霉素總劑量。就在18個時間點評估的4種副作用而言，共獲得1,584份獨立的直觀模擬表評估。
用兩種形式來分析副作用的直觀模擬表數(shù)據(jù)。在第一種形式中(表VIII)，分析集中在某種特定副作用的一般發(fā)生率上。就每種副作用(例如腹痛)而言，表VIII報道了在給藥后240小時的任何時間，報告評分＞1的受試者的數(shù)目和在給藥后240小時的任何時間，報告評分＞4的受試者的數(shù)目。該分析假設，全部評分＞1代表發(fā)生真正的副作用，無論是輕的或重的。一個評分＞4表示發(fā)生中等-嚴重的副作用。
在第二種形式(表IX)中，分析結果反映了副作用的一般嚴重性和持續(xù)時間。就某個特定病人的某個特定副作用(例如腹痛)而言，將全部直觀模擬表的評分(在給藥后240小時內)加起來，得到在全部評估時間內的“累計分”。將治療組全體成員的“累計分”加起來，除以試驗組的受試者數(shù)目，得到平均累計分。該平均累計分的級與原來的0-10級不符，因為它反映的是，在整個評估過程中，所有非0評分的總和。表IX代表腹痛，惡心，反胃和腹部痙攣的平均累計分。
表VII顯示該實施例靜脈給藥的阿齊霉素藥代動力學數(shù)據(jù)。與實施例1的表I比較，結果表明，靜脈給予阿齊霉素所引起的系統(tǒng)暴露高于口服給藥。例如，2g靜脈劑量得到的AUC為45.6μg-hr/ml(表VIII)，而2g口服劑量得到的AUC為18.8μg-hr/ml(表I)。因此，為了比較口服和靜脈給予阿齊霉素所產生的胃腸道副作用，通常將2g口服劑量與1g靜脈劑量比較。事實上，由1g靜脈劑量所獲得的系統(tǒng)藥物暴露(AUC＝23.4μg-hr/ml)高于由2g口服劑量所獲得的系統(tǒng)藥物暴露(AUC＝18.8μg-hr/ml)。
表VIII(與表II的形式相同)表明，1.0g阿齊霉素經2小時靜脈輸注后所引起的腹痛，惡心，反胃和腹部痙攣的發(fā)生率低。比較該數(shù)據(jù)與口服2g阿齊霉素劑量(其系統(tǒng)阿齊霉素暴露大致相同)所產生的副作用發(fā)生率數(shù)據(jù)(見表II)，結果表明，就大致相同程度的系統(tǒng)藥物暴露而言，口服給藥所引起的副作用發(fā)生率高得多。這些觀察表明，口服給予阿齊霉素所引起的副作用并非主要由于藥物的體循環(huán)暴露，而很可能由于藥物在小腸壁的直接暴露。
表VIII也表明，在高劑量(例如2.0g)下靜脈給予阿齊霉素發(fā)生胃腸道副作用。從系統(tǒng)藥物暴露相同的觀點看，2.0g靜脈給予阿齊霉素的劑量相當于5.4g口服阿齊霉素的劑量。在更高的靜脈給藥劑量下，可見更高的副作用發(fā)生率。盡管胃腸道副作用可能由較高的靜脈劑量引起，但它符合下列說明，即，根據(jù)下列附加研究可知，藥物在小腸腔內與小腸壁直接接觸可調節(jié)阿齊霉素的胃腸道副作用。十二名回腸造口術的受試者，在1小時內靜脈輸注500mg阿齊霉素。在給藥前和開始輸注后0.17，0.33，0.5，1，2，4，8，12，24，48，72，96，120和144小時采血。另外，經過下列間隔，收集受試者回腸痿中的內含物給藥前12小時，給藥后0-6小時，給藥后6-12小時和給藥后12-24小時。測定血清和回腸痿的液體中阿齊霉素的濃度。在靜脈給予阿齊霉素劑量后24小時，在回腸痿的液體中完好無損地回收到劑量的13％，這表明靜脈給予的阿齊霉素很困難通過膽汁分泌和/或經過腸消除進入小腸腔。因此，高劑量靜脈給予阿齊霉素可引起胃腸道副作用并不意外，因為部分靜脈劑量進入小腸腔中。
表IX表明，由1.0g靜脈劑量所引起的胃腸道副作用的總嚴重性低，并且低于2g口服劑量所觀察到的胃腸道副作用的總嚴重性(與表III比較)。根據(jù)口服劑量的生物利用度為37％，這些靜脈劑量分別相當于0，0.27，5.4和10.8g的口服劑量。在較高的IV劑量(例如4g)下，可觀察到胃腸道副作用。無論如何，似乎這些胃腸道副作用是由于部分靜脈劑量進入小腸腔引起的，如上在回腸造口術研究中所證明的。
表VII在2小時內靜脈輸注1g(n＝6)或2g(n＝6)，或4g(n＝5)總劑量時阿齊霉素的藥代動力學。
*通過用IV劑量除以阿齊霉素的口服生物利用度(0.37)來計算表VIII.
在給藥后240小時評估期的任何時間，直觀模擬表評分超過1或4時，副作用腹痛，惡心，反胃和腹部痙攣的發(fā)生率。比較在2小時內輸注0g，(空白)，1g，2g和4g阿齊霉素的靜脈劑量。根據(jù)口服生物利用度為37％，這些靜脈劑量分別相當于0，2.7，和5.4g的口服劑量。所報道的1.0，2.0和4.0g劑量的副作用發(fā)生率未進行空白校正。
表IX平均累計分在給藥后240小時整個評估期的任何時間，副作用腹痛，惡心，反胃和腹部痙攣的平均累計直觀模擬表數(shù)據(jù)。見正文中關于“平均累計分”的說明。以0g(空白)，1g，2g或4g的總劑量靜脈給予阿齊霉素。根據(jù)口服生物利用度為37％，這些靜脈劑量分別相當于0，2.7，5.4和10.8g的口服劑量。1.0，2.0和4.0g劑量的平均累計分未進行空白校正。
*受試者的平均數(shù)實施例4該實施例說明了用于制備持續(xù)釋放阿齊霉素多顆粒膜控制儲存系統(tǒng)的方法，所述儲存系統(tǒng)根據(jù)分散體載體包衣劑的包衣厚度，以不同的速率釋放阿齊霉素。該方法包括(1)制備未包衣阿齊霉素多顆粒核心；和(2)在核心上包衣分散體載體包衣劑。該實施例進一步說明用于評估阿齊霉素從劑型中溶出和釋放的體外持續(xù)釋放劑試樣方法。
通過將阿齊霉素與微晶纖維素(AvicelPH101，F(xiàn)MCCorp.，Philadelphia，PA)以95∶5(W/W)的比例混合，在Hobart混合器中，用大約相當于混合物重量27％的水將混合物濕法混成塊，通過已穿孔的板(Luwa EXKS-1擠壓機，F(xiàn)uji Paudal Co.，Osaka Japan)擠壓濕塊物質，將擠壓物球化(Luwa QJ-230 marμmerizer，F(xiàn)uji Paudal Co.)并將直徑大約為1mm的最終核心干燥來制備含阿齊霉素的多顆粒核心。通過用增塑的乙基纖維素分散體(SureleaseR，Colorcon，West Point，PA，典型地，以15％的固體濃度使用)包衣顆粒核心來制備最終持續(xù)釋放的顆粒。就實施例4A而言(每批大約100g)，最終包衣在底部噴霧的Wurster流化床包衣器(Aeromatic Strea-1，Niro Inc.，Bubendort，Switzerland)中進行。就實施例4B，4C和4D而言(每批大約1kg)，最終包衣在旋轉制粒機(CF-360制粒機，F(xiàn)reund Indust.，Tokyo，Japan)中進行。改變所使用的包衣劑的量，得到不同的溶出速率。實施例4A在13％的SureleaseR包衣劑上再包衣2％的OpadryR.
通過以上描述的體外持續(xù)釋放劑試驗方法，檢驗制得的持續(xù)釋放多顆粒并在表4-1中顯示其結果。在實施例4D中，每個膠囊檢驗1,500mgA多顆粒，并且在實施例4A-4C中，每個膠囊檢驗250mgA多顆粒。實施例4A-4D符合體外持續(xù)釋放溶出標準并且是本發(fā)明范圍內的持續(xù)釋放實例。
表4-1
實施例5該實施例說明利用時間標準和體外溶出試驗的結果來設計表現(xiàn)所要求溶出曲線的劑型，如小藥包。
當使用實施例4B的體外溶出試驗結果時，要求制備持續(xù)釋放劑型。通過使用時間標準和實施例4B相應的數(shù)據(jù)，計算每個時間標準中多顆粒的最高限mgA，并顯示于表5 -1。
表5-1最高限劑量
通過按比例增加實施例4B的結果，計算每個最高限值，得到與相應的時間標準相符的最高值。例如，在15分鐘(12,500mgAm)時，用200mg×(250mgAm÷4mgA)來計算最高限值，其中，250mgAm相當于最初的試驗劑量。類似地，在2小時(2,212mgAm)時，用1000mg×(250mgAm÷113mgA)來計算最高限值.
表5-1顯示，用于制備本發(fā)明劑型的實施例4B多顆粒的最高限劑量為2,212mgAm，即所計算限值的最小值。
也可以在上述方法中，利用時間標準和實施例4A，4C和4D的數(shù)據(jù)來計算最高限劑量。表5-2概述了實施例4A-4D的最高限劑量。
表5-2最高限劑量
實施例6該實施例說明，利用重量標準和體外溶出試驗結果來設計為某種已知體重的動物特制的劑型。利用實施例4B的數(shù)據(jù)來計算每個重量標準的最小體重。
表6-1所給出體重的最大劑量重量標準 實施例4B溶出結果100Kg體重時多顆粒的最高限劑量15分鐘時小于等于 15分鐘時為4mgA 25000mgAm4mg/Kg1小時時小于等于 1小時時為33mgA 7576mgAm10mg/Kg2小時時小于等于 2小時時為113mgA 4425mgA20mg/Kg4小時時小于等于 4小時時為144mgA 5208mgA30mg/Kg6小時時小于等于 6小時時為154mgA 6494mgA40mg/Kg對于100公斤體重的動物來說，通過按比例增加實施例4B的結果來計算每個最高限值，得到與相應的重量標準相符的最高值。例如，在15分鐘(25,000mgAm)時，用4mg/kg×100kg×(250mgAm÷4mgA)來計算最高限值，其中，250mgAm相當于最初的試驗劑量。類似地，在2小時(2,212mgAm)時，用20mg/kg×100kg×(250mgAm÷113mgA)來計算最高限值。
表6-1顯示，用于制備本發(fā)明劑型的多顆粒的最高限劑量為4,425mgAm，即所計算限值的最小值。
在上述相同的方法中，表6-2列出實施例4A，4B，4C和4D中持續(xù)釋放多顆粒的最高劑量，所述持續(xù)釋放多顆?？捎糜谥苽涔w重為100公斤的動物使用的本發(fā)明劑型的。
表6-2可釋放到所給體重的最大劑量
實施例7該實施例說明利用重量標準和體外溶出試驗來測定使用持續(xù)釋放劑型的最小動物體重。
用實施例4B的多顆粒來制備含2000mgAm的持續(xù)釋放小藥包。按照每一重量標準來計算使用該藥包的最小動物體重。
表7-1最小體重
通過使用實施例4B的數(shù)據(jù)并假設為2000mgAm來計算每個最低限體重，并計算與每個相應的重量標準相符的最低重量。例如，在15分鐘(8kg)時，用2000mgA×(4mgA/250mgAm)÷4mgA/kg)來計算限值。類似地，在2小時(45.2kg)時，用2000mgAm×(113mgA/250mgAm)÷(20mgA/kg)來計算最高限值。
表7-1顯示，給予實施例4B中含2000mgAm小藥包的最小體重為45.2kg，即所計算限體重的最大值。
也可以在上述方法中，利用時重量標準和實施例4A，4C和4D的溶出數(shù)據(jù)來計算最低限體重。表7-2概述了實施例4A，4B，4C和4D中，為制備本發(fā)明總劑量為250mgAm和2000mgAm劑型的最低限體重。
表7-2所給劑量的最小體重
實施例8該實施例說明了用于制備持續(xù)釋放阿齊霉素多顆粒膜控制儲存系統(tǒng)的方法，所述儲存系統(tǒng)根據(jù)分散體載體包衣劑的包衣厚度，以不同的速率釋放阿齊霉素。該方法包括，在阿齊霉素多顆粒上直接包衣分散體載體包衣劑。該實施例通過體外持續(xù)釋放劑試驗，進一步評估釋放曲線。
通過將1,000g阿齊霉素化合物直接裝到旋轉制粒機/包衣器(FreundCF-360制粒機)中來制備含阿齊霉素的多顆粒。然后，將稀釋到15％固體的塑化乙基纖維素(Surelease)包衣劑懸浮液噴霧到阿齊霉素顆粒的旋轉床上。在噴霧應用期間，阿齊霉素顆粒凝聚成大顆粒并且用分散體載體膜包衣這些凝聚物。在某些實施例中，在載體膜上應用水溶性包衣劑Opadry(典型地稀釋到10％固體來噴霧)來增加保護作用。
通過以上描述的體外持續(xù)釋放劑試驗方法，檢驗制得的持續(xù)釋放多顆粒并在表8-1中顯示其結果。實施例8A-8G符合體外持續(xù)釋放溶出標準并且是本發(fā)明持續(xù)釋放實例。
表8-1
1實施例8B，8C和8G中，在Surelease分散體載體包衣劑上，加有水溶性Opadry保護性包衣劑。例如，在16.6％Surelease包衣劑上，加有o.5％的Opadry包衣劑。實施例9該實施例說明了用于制備持續(xù)釋放阿齊霉素多顆粒的方法，所述多顆粒根據(jù)分散體載體包衣劑的包衣厚度，以不同的速率釋放阿齊霉素。該方法包括(1)制備未包衣阿齊霉素多顆粒核心；和(2)在核心上包衣分散體載體包衣劑。該實施例進一步評估多顆粒的釋放曲線。
用具有旋轉體插入物的流化床處理器(Glatt GPCG-5 by Glatt AirTechniques，Ramsey，N.J.)來制備含阿齊霉素的多顆粒。開始，用2,500g阿齊霉素藥物充滿旋轉滾筒并且通過切線方向，將塑化的羥丙基甲基纖維素(Opadry)粘合劑溶液(10％固體濃度)噴霧到旋轉床中，直到獲得顆粒大小平均為250μg的核心。接著，將稀釋到15％固體的塑乙基纖維素(Surelease)包衣劑懸浮液噴霧到核心顆粒上。用40％的包衣劑來制備第一批包衣顆粒。然后，用50％的包衣劑制備第二批。
用前面描述的體外持續(xù)釋放劑量試驗方法來檢測制得的持續(xù)釋放顆粒并且在表9-1中顯示結果。實施例9A和9B是本發(fā)明的持續(xù)釋放實例。
表9-1
實施例10該實施例說明利用持續(xù)釋放溶出標準和體外溶出試驗結果來設計顯示所需要的釋放曲線的劑型。
如實施例5所述，利用實施例9的數(shù)據(jù)和時間標準，計算與用來制備本發(fā)明劑型的實施例9A和9B相應的最高限mgAm。表10概述了實施例9A和9B的最高限劑量。
表10-1最高限劑量
實施例11該實施例說明利用重量標準和體外溶出試驗結果來設計為已知體重的動物特制的劑型。
如實施例6所述，用實施例9A和9B的數(shù)據(jù)來計算給予100kg動物的最大劑量。表11-1列出實施例9A和9B制備本發(fā)明多顆粒劑型時，根據(jù)溶出標準和體重標準，100kg體重所使用的持續(xù)釋放多顆粒的最高劑量。
表11-1釋放到所給體重中的最大劑量
實施例12該實施例說明利用重量標準和體外溶出試驗結果來測定使用持續(xù)釋放劑型的最小動物體重。
用實施例7相同的方法計算最小體重。表12-1概述了實施例9A和9D中，與250mgAm和1,000mgAm對應的的最小體重。
表12-1在所給出劑量下的最小體重
實施例13該實施例說明制備在相轉變膜控制的儲存系統(tǒng)中，持續(xù)釋放阿齊霉素多顆粒的方法。該方法包括將相轉變膜包衣劑直接應用到含阿齊霉素的多顆粒上。該實施例進一步評估持續(xù)釋放多顆粒的釋放曲線。
通過將1,000g含阿齊霉素的多顆粒直接裝載到旋轉制粒機/包衣器(Freund CF-360制粒機)中來制備含阿齊霉素的多顆粒。用含7.5％乙基纖維素(Dow Ethocel S-10，Dow Chemical，Midland，MI)，2.5％聚乙二醇(PEG 3350)，10％異丙醇，22％乙醇，54％丙酮和4％水的溶液來噴霧旋轉的顆粒。當將300g包衣劑溶液的固體包衣到1,000g最初的裝料上時，形成平均粒度大約為450μm的持續(xù)釋放的多顆粒。
用體外持續(xù)釋放劑量試驗方法來檢驗制得的持續(xù)釋放多顆粒。表13-1顯示該結果。實施例13A符合體外釋放標準并且是本發(fā)明持續(xù)釋放實例。
表13-1
實施例14該實施例說明制備持續(xù)釋放阿齊霉素親水基質片的方法，所述基質片根據(jù)其組分，以不同的速率釋放阿齊霉素。該方法包括(1)除硬脂酸鎂外，混合所有的組分；(2)過篩并再混合上述組分；(3)加入并混合硬脂酸鎂；和(4)將最終混合物壓成片。
用Turbula振蕩系統(tǒng)(Basel，Switzerland)，將批量為150g的阿齊霉素在適當大的罐中，與硬脂酸鎂外的其它組分一起振蕩大約15分鐘。接著將混合物過40目篩并再次振蕩10分鐘。然后將硬脂酸鎂加入并將混合物振蕩5分鐘。有Manesty F型壓片機(ManestyMachines，Liverpool，England)將混合物壓成片，其中就實施例14A-14K而言，用13/32寸標準圓形凹面(SRC)沖，就實施例14J-14K而言，用3/4寸標準圓形平面沖。表14-1顯示實施例14A-14K中組分的摘要。
表14-1持續(xù)釋放親水性基質片的組分
1HPMC指羥丙基甲基纖維素。所有的實施例都使用Dow Methocel K4M-CR(Dow Chemical，Midland，MI)2PVP指聚乙烯吡咯烷酮。Kolloidon17(BASF Corp.，Parsippany NJ)3所使用的微晶纖維素為AvicelPH-102(FMC Corp.)
用體外持續(xù)釋放劑量試驗方法和表14-2中的結果來檢測制得的持續(xù)釋放片。實施例14A-14K符合溶出標準并且為本發(fā)明持續(xù)釋放實例。
表14-2持續(xù)釋放親水性基質片的組分
實施例15該實施例說明在用于制備能在低于十二指腸的區(qū)域釋放阿齊霉素的延遲釋放劑型中的多顆粒的制備方法。該方法包括(1)制備未包衣的阿齊霉素多顆粒核；(2)在核上包上第一層持續(xù)釋放包衣劑；和(3)在第一層包衣劑上再包上第二層PH-敏感的延遲釋放包衣劑。該實施例進一步說明評價劑型溶出和阿齊霉素釋放的體外延遲釋放劑量的試驗方法。
使用具有內部轉子的流化床加工機來制備含藥物的多顆粒核(ModelGPCG-5)。開始用2500g的阿齊霉素裝滿轉碗并將增塑的羥丙基甲基纖維素(Opadry)粘合溶液(10％固體濃度)噴入轉動床中直到核的平均顆粒大小大約達到250μm。接著將稀釋到15％固體的增塑乙基纖維素(Surelease)包衣懸浮液噴到核顆粒上。用總量的30％包衣劑制備第一批多顆粒，然后用40％的包衣劑制備第二批。最后在流化床旋轉加工(Glatt ModelGPCG-1)上用延遲釋放包衣劑給兩批的多顆粒包衣直到完成所需的包衣結束點(在表15-1中以％來表示)。延遲釋放包衣劑是含有12.3％甲丙烯酸共聚物(EudragtL 30 D-55)、6.2％滑石粉、1.5％三乙基枸櫞酸酯和80％水的懸浮液。對于第一批已經用40％Surelease包衣劑包衣的多顆粒來說，使用20％的延遲釋放包衣劑。對于第二批已經用30％Surelease包衣劑包衣的多顆粒來說，使用33.7％的延遲釋放包衣劑。最終產物是具有大約300μm平均顆粒大小顆粒的延遲釋放多顆粒。
體外延遲釋放溶出結果顯示在表15-1中并包括了溶出試驗標準。實施例15A立即釋放膠囊的對比實施例，它本發(fā)明標準和范圍之外。實施例15B和15C是用這些實施例的多顆粒制備的延遲釋放實例。
表15-1
實施例16該實施例說明制備持續(xù)釋放阿齊霉素親水性基質片的方法，所述基質片根據(jù)由水不溶性聚合物載體包衣劑物質所覆蓋的表面包衣程度以及親水性基質片心的組分，以不同的速率釋放阿齊霉素。
首先，通過在適宜大小的罐中，將下列物質振蕩(Turbula System)大約15分鐘來制備片心105g阿齊霉素，15g羥丙基甲基纖維素(HPMC，dow MethocelE4M-CR)和27.75g微晶纖維素(AvicelPH-102，F(xiàn)MC Corp.)。將產生的混合物通過40目篩并再振蕩10分鐘。然后加入2.25g硬脂酸鎂并將混合物振蕩5分鐘。用安裝有13/32寸標準圓形凹面(SRC)沖的Manesty型F壓片機，將最終混合物壓成片心。
接著，通過向Hobart混合器中加入159gHPMC(Dow MethocelK100LV premiμm CR)來制備水不溶性聚合物載體物質。在中速混合下，緩慢加入27g蓖麻油并繼續(xù)混合15分鐘。通過在分離的容器中，在攪拌下，向190g乙醇中加入10g乙基纖維素(Dow EthocelS10)來制備乙基纖維素溶液。乙基纖維素溶解后，將200g乙基纖維素溶液緩慢加入到Hobart中并將組分混合15分鐘。將得到的濕塊物質在聚乙烯襯盤上展開并在壓力熱空氣干燥器中，在50℃下干燥4小時。干燥后，將78g干物質用力通過25目篩并在罐中收集。將硬脂酸鎂(2g)和膠體二氧化硅(1g)加入罐中并將罐振蕩5分鐘。
用Manesty型F壓片機和13/32寸標準圓形凹面(SRC)沖，將聚合物載體物質在基質片心上壓成各種構型。在一種構型中，將片心放到沖上，并將各種聚合物載體物質壓到基質片的上部。用該方法制備的片劑在基質片的上部具有聚合物載體包衣劑。在第二種構型中，將不同量的聚合物載體物質放到在基質心下和基質心上的沖模上并將混合物壓成最終的片劑。有第二種方法制備的片劑在基質片心的上下兩面都具有聚合物載體包衣劑。
在制備聚合物載體包衣的親水性基質片時，將一種具有粘著性的聚合物(Epoxi-Patch，Hysol Corp.Olean，NY)用作聚合物載體物質并用于各種基質片心的表面。聚合物載體包衣劑不僅可用于基質片心的上和/或下表面，而且可用于片劑的側面。實施例17該實施例說明制備主要在十二指腸下端釋放阿齊霉素的，延遲釋放阿齊霉素的親水性基質片的方法。
通過在有105克阿齊霉素、15克羥丙基纖維素(HPMC，Dow MethocelE4M-CR)和27.75克微晶纖維素(Avicel PH-102，F(xiàn)MC Corp.)的瓶中振搖(Turbula Systerm)來首先制備片核。然后將該混合物通過40目篩并振搖10分鐘。然后加入2.25克的硬脂酸鎂并將混合物混合5分鐘。使用安裝有13/32英寸標準圓凹型(SRC)沖頭的Manesty型F壓片機，將最終混合物壓成片核。制備含有12.3％甲丙烯酸共聚物(EudragitL 30 D-55)、6.2％滑石粉、1.5％三乙基枸櫞酸酯和80％水的延遲釋放包衣懸浮液并作為10％的包衣劑使用，用HCT-30Hi-包衣機(Vector-Freund)將該溶液到基質片核上。因為該包衣劑在PH高于5.5的環(huán)境是可溶的，由此制備的片劑在低于胃(此處的PH高于5.5)的PH值時才從親水基質片核中釋放阿齊霉素，該核以持續(xù)釋放方式主要將阿齊霉素釋放到十二指腸下端。實施例18本實施例描述制備滲透阿齊霉素持續(xù)釋放片劑的方法，它具有由穿透其表明的半滲透膜包圍的兩層(兩部分)核，一個片核層具有含阿齊霉素的滲透有效的組合物而另一片核層含有膨脹的水凝膠。
通過將70克分子量為5000000的聚乙烯氧化物(PolyoxCoagulant)、23克氯化鈉和5克羥丙基甲基纖維素(Dow MethocelE4M)在瓶中Turbula混合大約15分鐘來制備第一片核層材料。該成分通過60目篩且收集在瓶中。然后加入2克硬脂酸鎂并將混合物Turbula混合5分鐘。
通過將50克的阿齊霉素、150克分子量為100000的聚乙烯氧化物(Polyox N-20，Union Carbide Corp.，Danbury，CT)和10克羥丙基甲基纖維素(Dow methocelE4M)在瓶中Turbula混合大約15分鐘來制備含阿齊霉素的第二片核層材料。將組分通過60目篩并收集在瓶中。然后加入4克硬脂酸鎂并將混合物Turbula混合5分鐘。
為了制備雙層片核，使用安裝有13/32英寸標準圓凹型(SRC)沖頭的Manesty型F壓片機。首先，將第一片核層材料部分壓入沖頭中。然后將含阿齊霉素的第二片核材料裝于第一層的頂部并用全壓形成雙層片核。
用68％的二氯甲烷、28.5％甲醇、3.3％乙酸纖維素(Eastman CA-398-10)和1.7％聚乙二醇3350制備包衣溶液。用HCT-30 Hi-包衣機(Vector-Freund)來將包衣溶液噴到雙層片核上。使用足夠的包衣劑來在片核周圍形成大約0.006英寸厚的壁。包衣后，使包衣機的轉速降低，并將核干燥5分鐘。該包衣劑在片核周圍形成半滲透屏障層，它對水是可滲透的而對阿齊霉素和其它片核賦形劑來說是不滲透的。
在包衣劑上機械鉆出0.5mm的孔以使含阿齊霉素的層暴露于所使用的環(huán)境中。實施例19本實施例描述制備滲透阿齊霉素持續(xù)釋放片劑的方法，它是含有滲透有效組合物的周圍具有穿過其表面的半滲透膜。
首先通過在瓶中將30克富馬酸阿齊霉素與70克乳糖turbula混合大約10分鐘來制備片核。將組分通過40目篩并收集到瓶中。然后加入2克硬脂酸鎂并將混合物Turbula混合5分鐘。使用安裝有13/32英寸標準圓凹型(SRC)沖頭的Manesty型F壓片機，將最終混合物壓成片核。
用68％的二氯甲烷、28.5％甲醇、3.3％乙酸纖維素(Eastman CA-398-10)和0.2％聚乙二醇3350制備包衣溶液。用HCT-30 Hi-包衣機(Vector-Freund)來將包衣溶液噴到雙層片核上。使用足夠的包衣劑來在片核周圍形成大約0.006英寸厚的壁。包衣后，使包衣機的轉速降低，并將核干燥5分鐘。該包衣劑在片核周圍形成半滲透屏障層，它對水是可滲透的而對阿齊霉素和其它片核賦形劑來說是不滲透的。
接著，在連接片劑外部和含阿齊霉素片核的半滲透壁上機械鉆出0.08-0.020英寸直徑的不同直徑的通道。實施例20該實施例說明在用于制備能在低于十二指腸的區(qū)域釋放阿齊霉素的延遲釋放劑型中的多顆粒的制備方法。該方法包括(1)制備未包衣的阿齊霉素多顆粒核；(2)在核上包上第一層持續(xù)釋放包衣劑；和(3)在第一層包衣劑上再包上第二層PH-敏感的延遲釋放包衣劑。
以95∶5(w/w)的相對量使阿齊霉素化合物和微晶纖維素(avicelPH101，F(xiàn)MC Corp.，Phiadelphia，PA)混合、在Hobart混合機中用相當于大約混合物重量27％的水使混合物成濕團、通過穿孔板(Luwa EXKS-1擠壓機，F(xiàn)uji Paudal Co.，Osaka Japan)擠壓濕團、使擠壓物成球(LuwaQJ-230 marμmerier，F(xiàn)uji Paudal Co.)并干燥最終核，其直徑大約1毫米。
接著，使用Wurster底部噴霧流化床制造機(Glatt GPCG-1)來用擴散屏障包衣劑包衣未包衣的含阿齊霉素多顆粒。將稀釋到15％固體的增塑乙基纖維素(Surelease)包衣懸浮液噴到核顆粒上。通常，使用5％到20％擴散屏障層。所使用屏障層的量決定阿齊霉素從未包衣核中的釋放速率。
最后，使用Wurster底部噴霧流化床制造機(Glatt GPCG-1)將延遲釋放包衣劑涂到擴散屏障包衣的顆粒上。通常延遲釋放包衣劑的含量為25％-50％以便保證符合延遲釋放溶出標準。延遲釋放包衣劑是含有12.3％甲基丙烯酸共聚物(EudragitL 30 D-55)、6.2％滑石粉、1.5％三乙基枸櫞酸酯和80％水的懸浮液。
因為延遲釋放包衣劑在PH高于5.5的環(huán)境中是溶解的，因此制備的多顆粒在PH高于5.5的胃下端從屏障包衣的顆粒核中釋放阿齊霉素，并且該顆粒核以持續(xù)釋放的方式主要將阿齊霉素釋放到十二指腸的下端。實施例21該實施例說明在用于制備能在低于十二指腸的區(qū)域釋放阿齊霉素的延遲釋放劑型中的多顆粒的制備方法。該方法包括(1)制備未包衣的阿齊霉素多顆粒核；(2)在核上包上保護包衣劑；和(3)在第一層包衣劑上再包上第二層PH-敏感的延遲釋放包衣劑。
使用具有內部轉子的流化床加工機來制備含藥物的多顆粒核(ModelGPCG-5)。開始用400g的阿齊霉素藥物裝滿轉碗并將增塑的羥丙基甲基纖維素(Opadry)粘合溶液(10％固體濃度)噴入轉動床中直到核的平均顆粒大小大約達到250μm。
在同樣具有內部轉子的流化床制造機上，將含5％增塑羥丙基甲基纖維素(Opadry)溶液的粘合劑溶液噴到未包衣核顆粒上直到涂上10％的包衣劑。這種包衣劑增強最終延遲釋放包衣的核顆粒的粘合。
使用上文所述的流化床制造機涂上延遲釋放包衣劑(通常要求15-50％以符合延遲釋放標準。延遲釋放包衣劑是含有12.3％甲基丙烯酸共聚物(EudragitL 30 D-55)、6.2％滑石粉、1.5％三乙基枸櫞酸酯和80％水的懸浮液。最終產物是具有大約300μm平均顆粒徑的延遲釋放多顆粒。實施例22本實施例描述阿齊霉素珠核的制備和用控制釋放包衣劑對它們進行包衣。該包衣劑在常規(guī)裝置中噴涂。藥物從包衣珠中釋放的速度取決于噴涂的包衣劑的量。
含有藥物的珠通過95∶5的相對量使阿齊霉素化合物和微晶纖維素(AvicelCL 611.FMC)混合、在Hobart混合機中用水使混合物成捏塑體、通過穿孔板(Luwa 擠壓機)擠壓濕團、使擠壓物成球(Luwaspheronizer)。將如此制備的珠干燥并在Aeromatic Strea-1 benchtopWurster包衣機(批量大小為100克)中包衣。通過將36克乙酸纖維素(Easman CA 398-10)、7.9克聚乙二醇(PEG400)和所需量的山梨糖醇溶解在二氯甲烷、甲醇和水(15∶10∶1)的混合溶劑中(該溶劑足以使聚合物濃度達到大約2％)來制備包衣溶液。在流化床中噴涂包衣劑直到獲得所需厚度。下列組合物使阿齊霉素持續(xù)釋放在包衣溶液中的山梨糖醇包衣厚度3g 0.01cm3g 0.02cm
3g0.05cm3g0.10cm6g0.01cm6g0.02cm6g0.05cm6g0.10cm12g 0.01cm12g 0.02cm12g 0.05cm12g 0.10cm實施例23本實施例描述制備用膜包衣的片劑， 當該膜放置在所使用的阿齊霉素持續(xù)釋放環(huán)境中時產生孔。
通過在雕刻壓片機(carver press)上壓制粉末混合物來制備含有750毫克阿齊霉素富馬酸酯、100毫克山梨糖醇和10毫克硬脂酸鎂的卵型片劑。將該片劑放入盤狀包衣機中并用含有乙酸纖維素(Eastman CA 383-40)和聚乙二醇(PEG 400)在丙酮中的聚合物溶液(其中已加入看不到的乳糖而獲得CA∶PEG∶乳糖為40∶40∶20的配比且總固體含量為50g/l)包衣。包衣過程繼續(xù)進行直到在片劑上包上所需量的包衣劑。相當于10％、15％、20％、25％和30％片重的包衣劑使得阿齊霉素的釋放速度逐漸降低。實施例24本實施例描述用乙基纖維素包衣的穿孔包衣片劑的制備，它從中心孔釋放阿齊霉素。
通過使用直徑為1.3cm標準圓沖墊和圓平面沖頭在Carver壓片機上壓制粉末混合物來制備含750毫克阿齊霉素富馬酸酯和100毫克羥丙基甲基纖維素(Dow Methocel K100LV)的片劑。在盤狀包衣機用含10％乙基纖維素(Dow EC S-10)的丙酮和乙醇溶液給片劑包衣直到噴涂的包衣劑達到片劑重量的20％。從包衣機中取出包衣的片劑并在50℃下干燥過夜。然后在各片劑的中心穿出2毫米的孔來產生持續(xù)釋放劑型。實施例25本實施例描述用乙酸纖維素包衣劑包衣的穿孔包衣片劑的制備，它從中心孔釋放阿齊霉素。
通過使用直徑為1.3cm標準圓沖墊和圓平面沖頭在Carver壓片機上壓制粉末混合物來制備含750毫克阿齊霉素富馬酸酯和100毫克羥丙基甲基纖維素(Dow Methocel K100LV)的片劑。在盤狀包衣機用含10％乙酸纖維素(Eastman 398-10)的丙酮溶液給片劑包衣直到噴涂的包衣劑達到片劑重量的20％。從包衣機中取出包衣的片劑并在50℃下干燥過夜。然后在各片劑的中心穿出2毫米的孔來產生持續(xù)釋放劑型。實施例26本實施例描述用乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物包衣劑包衣的穿孔包衣片劑的制備，它從中心孔釋放阿齊霉素。
通過使用直徑為1.3cm標準圓沖墊和圓平面沖頭在Carver壓片機上壓制粉末混合物來制備含750毫克阿齊霉素富馬酸酯和100毫克羥丙基甲基纖維素(Dow Methocel K100LV)的片劑。通過浸入含10％乙烯乙烯基乙酸酯(Aldrich Chemical Co.)的二氯甲烷溶液給片劑包衣。將包衣的片劑進一步在50℃下干燥過夜。然后在各片劑的中心穿出2毫米的孔來產生持續(xù)釋放劑型。實施例27本實施例描述利用幾何形狀來使阿齊霉素釋放線性化的穿孔包衣片劑的制備。
除了使用圓錐型沖頭來產生從中心向外以30°的角增加厚度的片劑外，按實施例26所述方法來制備片劑。通過浸入20％乙酸纖維素(EastmanCA 398-10)的丙酮溶液給這些片劑完全包衣。將片劑在空氣中干燥，然后在50℃下干燥過夜，如前所述，在片劑的中心穿出1毫米的孔來產生持續(xù)釋放劑型。實施例28
本實施例說明在中心平面具有孔的半球藥丸的制備。
使用前，將阿齊霉素二水合物和聚乙烯(PEP-315，Union Carbide)粉末都通過60目篩。制備下列混合物阿齊霉素聚乙烯3克 7克4克 6克5克 5克6克 4克7克 3克通過在Turbula混合機中將粉末混合5分鐘來制備各個混合物。然后將各混合物的等分樣品放入具有圓底的中空圓柱型金屬模具中。模具底部的曲率半徑等于圓柱截面的曲率半徑。(該模具沿圓柱的軸線被切成兩半，以便取出擠壓物。)使用兩種不同大小的模具來生產不同的劑量半徑為0.5cm的模具中裝上260毫克的混合物，產生上文所述混合物的含78、104、130、156和182毫克藥物的藥丸。半徑為1.0cm的模具中裝上2100毫克的混合物以產生上文所述混合物的含630、840、1050、1260和1470毫克藥物的藥丸。將裝載的模具在1500C的爐上放置30分鐘。加熱后，通過插入松緊合適的活塞來在模具中壓制混合物。移開活塞并使模具冷卻20分鐘到室溫。拆開模具，將半球狀含藥物的藥丸移出并用解剖刀整理以去掉任何不規(guī)則邊緣。將半球狀藥丸平面向下放在盤中并用熔化的石蠟包裹。取出所產生的石蠟團并切成小塊每塊包含一個藥丸。每個藥丸暴露的面再用熔化的石蠟包衣。石蠟包衣劑固化后，在半球平面的中心通過包衣層穿孔。所得半球藥丸顯示持續(xù)釋放阿齊霉素。這些藥丸現(xiàn)在這樣就可以使用，或者將一些藥丸放入明膠膠囊中來形成給予人或動物的高劑量單位。本實施例的四個1厘米半徑的藥丸(每個藥丸含有1470毫克的阿齊霉素)被放入2厘米內徑和4厘米長的膠囊中制成含有5880毫克阿齊霉素的膠囊。實施例29本實施例描述包衣圓柱片劑或大藥丸，它通過包衣周邊的狹長切口來釋放阿齊霉素。
用10％HPMC和2％硬脂酸鎂制備阿齊霉素混合物并壓模進入1厘米和2厘米直徑的圓柱中。圓柱的長度取決于模具中裝填混合物的量，所述片劑顯示如下直徑混合物的量阿齊霉素的量長度1厘米1克 880毫克 1.3厘米(大約)1厘米2克 1760毫克2.6厘米1厘米3克 2640毫克3.9厘米2厘米3克 2640毫克0.84厘米2厘米6克 5280毫克1.7厘米2厘米12克 10560毫克 3.4厘米通過浸入20％EC丙酮溶液用乙基纖維素(Dow ECS-100)對上述制備的圓柱體進行徹底包衣并在50℃下干燥過夜。然后使用尖刀片每個圓柱的周邊切出四個等距離縱向切口，大約0.5毫米寬，來產生持續(xù)釋放劑型。這些較大的劑型對于治療動物(特別是反芻動物)來說是特別有用的，它可將劑型在瘤胃中長期保留。
實施例30本實施例描述由滲透“推進”部分的多孔疏水膜構成的釋放系統(tǒng)的制備，所述滲透推進部分在任何可分散阿齊霉素藥物組合物上起活塞作用。
通過下列方法制備多孔疏水膜膠囊首先將葡萄糖磨成230目篩大小。然后將磨細的葡萄糖與聚(d，1-丙交酯)(35克，200000平均分子量)混合并將混合物混合和研磨。一定量(1.15克)的所得顆粒被放入轉化模具中，在此處顆粒被注成具有開端的膜杯形式。膜杯的尺寸是2.6厘米長、內徑0.457厘米和壁厚0.06-0.08厘米。將膜杯放在水中并在370℃溫度下放置14天。在3、7和10天后換水。用70％乙醇/30％水、然后再用水清洗膜杯并在真空下干燥。
接著，將氯化鈉研磨到230目篩。在研磨的氯化鈉(6克)中加入羧甲基纖維素鈉(4克)，并將混合物混合以產生均勻的滲透有效的組合物。以1000磅的壓力將組合物壓成滲透有效的片劑，這樣制得具有一個平端和一個凸端、直徑大約0.457厘米的100mg圓柱片劑以使其形狀與膜杯內部形狀一致。
通過混合ultrathene(0.5g)和vynathene(0.5g)并將混合物放置在成形的轉化模具中以提供適于膜杯的活塞，來形成內部空間或活塞。
將氯化鈉片劑放入疏水膜膠囊中。活塞被放入氯化鈉片劑頂部的膠囊之中。然后將可分散的阿齊霉素組合物(如阿齊霉素在聚乙二醇或另一個懸浮劑中的淤漿)填充在活塞的上端。最后，用一個具有擴散藥物孔的蓋密封該裝置。當放置在水性環(huán)境中時，裝置通過滲透而吸水。滲透吸水驅動活塞，然后對阿齊霉素組合物起作用，迫使阿齊霉素以控制的速度從蓋的孔中出來。實施例31本實施例描述具有乙酸鄰苯二甲酸纖維素包衣的PH-依賴的包衣片的制備。
按表31-1中描述的配方來制備阿齊霉素片核。通過所有片劑組分(除硬脂酸鎂和十二烷基硫酸鈉之外)的濕顆粒法來制備片核。干燥的顆粒與硬脂酸鎂和十二烷基硫酸鈉潤滑劑混合物混合，在壓片機上壓制成片。然后將片核在HCT-60 Hi-Coater噴霧包衣裝置(Freund Ind.Corp.，Tokyo)上用乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)的丙酮溶液進行噴霧包衣。用25％(重量)二乙基鄰苯二甲酸酯(DEP)增塑CAP。足夠的CAP噴到片劑上以獲得20％(重量比，干燥后，相對于未包衣的片重)的最終包衣聚合物重量。
表31-1阿齊霉素片核制劑
*基于95.4％的理論效力。**淀粉1500#Ac-Di-Sol(FMC Corp.)。實施例32本實施例描述具有Barrier Coat包衣的PH依賴的CAP包衣片劑。
按實施例31的方法制備阿齊霉素片劑。使用HCT-60-Hi包衣機，將片劑用羥丙基甲基纖維素(HPMC；Colorcon，Inc.)的水溶液噴霧包衣。在該方法中，以相對于起始片劑重量的5％Wt的HPMC屏障包衣劑包衣。然后進一步在HCT-60-Hi包衣機中，用乙酸鄰苯二甲酸(CAP)和DEP增塑劑(如實施例31所述)進行包衣。在片劑上噴上足夠的CAP以獲得20％(重量比，干燥后，相對于未包衣的片重)的最終包衣聚合物重量。HPMC在阿齊霉素和PH-敏感CAP包衣之間起屏障作用。該屏障包衣防止例如在低PH的胃環(huán)境中因阿齊霉素的存在而在片劑內部產生局部高PH所引起的CAP過早溶解(或變弱)。實施例33本實施例描述用丙烯酸膠包衣的PH依賴的包衣片劑的制備。
按實施例31的方法制備阿齊霉素片劑。然后在HCT-60-Hi包衣機噴霧包衣裝置中(Freund Ind.Corp.，Tokyo)用丙烯酸膠給片劑包衣。該膠體由1∶1(W/W)的Eudragit-L和Eudragit-S組成，它是甲丙烯酸/甲基甲丙烯酸酯的共聚物，從RohmPharma Corporation(Darmstadt，Germany)購得。在表33-1中給出噴霧包衣溶液的配方。在HCT-60-Hi包衣機首先將Eudragit-L/S第一層包衣劑噴到片劑上，再用包裹層配方噴霧包衣。所使用的包衣聚合物的總重量為未包衣片重的15％。
表33-1片劑的Eudragit噴霧包衣配方第一層 重量份1∶1Eudragit-L/S12.5％溶液 2000二丁基鄰苯二甲酸酯 25滑石粉 50異丙醇/丙酮 到4000包裹層(有色)1∶1Eudragit-L/S12.5％溶液 1200滑石粉 140硬脂酸鎂40二氧化鈦50色素 50PEG-600020水 40異丙醇 到3000實施例34本實施例描述具有屏障包衣的PH依賴的丙烯酸膠包衣的片劑。
按實施例31的方法制備阿齊霉素片劑。使用HCT-60-Hi包衣機，將片劑用羥丙基甲基纖維素(HPMC；Colorcon，Inc.)的水溶液噴霧包衣。在該方法中，以相對于起始片劑重量的5％Wt的HPMC屏障包衣劑包衣。然后在HCT-60-Hi包衣機噴霧包衣裝置中(FreundInd.Corp.，Tokyo)用丙烯酸膠給片劑包衣。該膠體由1∶1(W/W)的Eudragit-L和Eudragit-S組成，它是甲丙烯酸/甲基甲丙烯酸酯的共聚物，從RohmPharma Corporation(Darmstadt，Germany)購得。在表33-1中給出噴霧包衣溶液的配方。在HCT-60-Hi包衣機首先將Eudragit-L/S第一層包衣劑噴到片劑上，再用包裹層配方噴霧包衣。所使用的包衣聚合物的總重量為未包衣片重的15％。HPMC在阿齊霉素和PH-敏感丙烯酸膠包衣之間起屏障作用。該屏障包衣防止例如在低PH的胃環(huán)境中因阿齊霉素的存在而在片劑內部產生局部高PH所引起的丙烯酸膠的過早溶解(或變弱)。實施例35本實施例描述具有雙延遲釋放的阿齊霉素片劑的制備。
按實施例31的方法制備阿齊霉素片劑。使用HCT-60-Hi包衣機，將片劑用乙基纖維素(EC)(Surekase；Colorcon Inc.)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)(Opadry；Colorcon Inc.)以70/30 EC/HPMC的水溶液噴霧包衣。在該方法中，以相對于起始片劑重量的5％Wt的EC/HPMC屏障包衣劑包衣。然后在HCT-60-Hi包衣機噴霧包衣裝置中(FreundInd.Corp.，Tokyo)用丙烯酸膠給片劑包衣。該膠體由1∶1(W/W)的Eudragit-L和Eudragit-S組成，它是甲丙烯酸/甲基甲丙烯酸酯的共聚物，從RohmPharma Corporation(Darmstadt，Germany)購得。在表33-1中給出噴霧包衣溶液的配方。在HCT-60-Hi包衣機首先將Eudragit-L/S第一層包衣劑噴到片劑上，再用包裹層配方噴霧包衣。所使用的丙烯酸膠的包衣聚合物的總重量為未包衣片重的10％。實施例36本實施例描述PH-依賴的包衣珠的制備。
如下制備阿齊霉素珠。在Hobart混合機中混合阿齊霉素、微晶纖維素和水(按表1的配方)以形成糊劑。使用Fuji-Paudal擠壓機/成球機，將糊劑擠出成為條狀和球狀，形成小珠(大約1毫米直徑)，隨后干燥。然后在Glatt GPCG-1流化床制造機中用丙烯酸膠噴霧包衣該珠。該膠體由1∶1(W/W)的Eudragit-L和Eudragit-S組成，它是甲丙烯酸/甲基甲丙烯酸酯的共聚物，從RohmPharma Corporation(Darmstadt，Germany)購得。在表33-1中給出噴霧包衣溶液的配方。在HCT-60-Hi包衣機首先將Eudragit-L/S第一層包衣劑噴到片劑上，再用包裹層配方噴霧包衣。所使用的丙烯酸膠的包衣聚合物的總重量為未包衣片重的25％。
表36-1實施例36的阿齊霉素珠的配方成分 毫克/克阿齊霉素二水合物*951.61微晶纖維素**48.39水#270.00總量 100000*批效力93.0％**Avicel PH101#揮發(fā)性的，基本上從最終劑型中去掉。實施例37本實施例描述具有HPMC屏障包衣劑的PH依賴的包衣珠的制備。
按實施例36的方法制備阿齊霉素/微晶纖維素珠。在Glatt GPCG-1流化床制造機中，用HPMC(Opadry，Colorcon，Inc.)的水溶液包裹這些珠。最終干HPMC屏障包衣的含量是未包衣珠重量的5％。然后按實施例36所述的方法用25％(重量)的丙烯酸膠包衣劑給HPMC-包衣的阿齊霉素珠包衣。HPLC包衣在阿齊霉素和PH-敏感的丙烯酸膠包衣之間起屏障作用。該屏障包衣防止例如在低PH的胃環(huán)境中因阿齊霉素的存在而在片劑內部產生局部高PH所引起的丙烯酸膠的過早溶解(或變弱)。
權利要求
1.一種含阿齊霉素和可藥用載體的控釋劑型，在由需要該治療的哺乳動物攝入后，它以某一速度向所述哺乳動物胃腸道內釋放阿齊霉素，使得其中所釋放的阿齊霉素的總量為在攝入后最初15分鐘內，每公斤體重的哺乳動物不超過大約4mg的阿齊霉素，在攝入后最初1小時內，每公斤體重的哺乳動物不超過大約10mg的阿齊霉素，在攝入后最初2小時內，每公斤體重的哺乳動物不超過大約20mg的阿齊霉素，在攝入后最初4小時內，每公斤體重的哺乳動物不超過大約30mg的阿齊霉素，和在攝入后最初6小時內，每公斤體重的哺乳動物不超過大約40mg的阿齊霉素。
2.一種含阿齊霉素和可藥用載體的控釋劑型，在由需要該治療的哺乳動物攝入后，它以某一速度向所述哺乳動物胃腸道內釋放阿齊霉素，使得其中所釋放的阿齊霉素的總量為在攝入后最初15分鐘內，不超過阿齊霉素的大約200mg在攝入后最初1小時內，不超過阿齊霉素的大約500mg，在攝入后最初2小時內，不超過阿齊霉素的大約1000mg，在攝入后最初4小時內，不超過阿齊霉素的大約1500mg，和在攝入后最初6小時內，不超過阿齊霉素的大約2000mg。
3.權利要求2中所定義的劑型，其中，將阿齊霉素包埋在通過擴散釋放阿齊霉素的基質中。
4.權利要求3所定義的劑型，其中，所述基質在藥物釋放期間，基本保持完好無損。
5.權利要求3所定義的劑型，其中，將所述阿齊霉素包埋在由于腐蝕釋放阿齊霉素的基質中。
6.權利要求5所定義的劑型，其中，所述基質包含羥丙基甲基纖維素。
7.權利要求5所定義的劑型，其中，所述基質包含羥丙基纖維素。
8.權利要求5所定義的劑型，其中，所述基質包含聚(環(huán)氧乙烷)。
9.權利要求5所定義的劑型，其中，所述基質包含聚丙烯酸。
10.權利要求2所定義的劑型，它包含包裝在膜中的阿齊霉素儲存系統(tǒng)，所述膜限制阿齊霉素通過擴散向所述胃腸道中釋放的速率。
11.權利要求10所定義的劑型，具有用膜包衣的片劑形式。
12.權利要求2所定義的劑型，具有包含微粒的多顆粒形式，其中每種微粒都用限制阿齊霉素通過擴散向所述胃腸道中釋放速率的膜包衣。
13.權利要求3所定義的劑型，其中，用不可滲透包衣劑包衣所述基質片的部分外表面，所述外表面的剩余部分不包衣。
14.權利要求13所定義的劑型，基本上具有圓柱體的形狀，其中，所述不可滲透包衣劑包衣一個或兩個相對的平面。
15.權利要求13所定義的劑型，基本上具有圓柱體的形狀，其中，所述不可滲透包衣劑只徑向表面。
16.權利要求13所定義的劑型，具有片劑的形式，其中，所述不包衣區(qū)域為通過所述不可滲透包衣劑的孔。
17.權利要求13所定義的劑型，具有片劑的形式，其中，所述不包衣區(qū)域為滲透通過整個裝置的通道。
18.權利要求13所定義的劑型，具有片劑的形式，其中，所述不包衣區(qū)域為一個或兩個通過所述不可滲透包衣劑的切縫，或一個或兩個從中切除的細條。
19.權利要求13所定義的劑型，基本上具有錐體的形狀，其中，所述不包衣區(qū)域為在或接近錐體尖端，供藥物轉運的孔。
20.權利要求13所定義的劑型，基本上具有半球體的形狀，其中，所述不包衣區(qū)域為在或接近半球體平面中心，供藥物轉運的孔。
21.權利要求13所定義的劑型，基本上具有半圓柱體的形狀，其中，所述不包衣區(qū)域為在或接近半圓柱體平面中心的一個或多個切縫。
22.一種給予需要該治療的病人阿齊霉素的方法，它包括口服給予所述病人某一劑型的所述阿齊霉素，該劑型以某一速度影響所述阿齊霉素向胃腸道內釋放，使得其中所釋放的阿齊霉素的總量為在攝入后最初15分鐘內，少于大約200mg，在攝入后最初1小時內，少于大約500mg，在攝入后最初2小時內，少于大約1000mg，在攝入后最初4小時內，少于大約1500mg，和在攝入后最初6小時內，少于大約2000mg。
23.制備阿齊霉素多顆粒劑型的方法，它包括步驟(a)將阿齊霉素和粘合劑的塊狀藥物物質制粒，得到平均粒度大約為50-300μm的顆粒；(b)基本上接著，用持續(xù)釋放膜形成物質，以被包衣產物總重量的大約5-30％的量包衣制粒的阿齊霉素；和(c)然后，進一步用另一種聚合物包衣所述步驟(b)的產物，直至聚合物包衣劑的總量大約為被包衣產物總重量的25％-70％。
24.權利要求23所定義的方法，它包括另外的步驟，即，用在PH＞6時溶解，在PH＜4時不溶解的PH敏感聚合物包衣步驟(c)的產物。
25.權利要求24所定義的方法，其中，持續(xù)釋放聚合物為乙基纖維素并且PH敏感聚合物為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酸鄰苯二甲酸纖維素的共聚物。
26.包含阿齊霉素和可藥用載體的口服給藥劑型，它在哺乳動物的胃中釋放不超過其所含阿齊霉素的10％，并且，在進入哺乳動物十二指腸后的最初15分鐘期間，再釋放不超過其所含阿齊霉素的10％。
27.權利要求26所定義的劑型，其中所述哺乳動物為人。
28.權利要求26所定義的劑型，是片劑。
29.權利要求26所定義的劑型，它包含具有大約0.5-3mm直徑的多顆粒。
30.權利要求26所定義的劑型，它包含具有大約0.1-0.5mm直徑的多顆粒。
31.權利要求28的劑型，用含有聚合物的膜包衣，所述聚合物在胃PH下，對阿齊霉素來說基本上是不溶的和/或不可滲透的，但在小腸和結腸的PH下，對阿齊霉素來說是可溶的和/或可滲透的。
32.權利要求31所定義的劑型，其中，所述聚合物選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和含有丙烯酸和至少一種丙烯酸酯的共聚物。
33.權利要求29所定義的劑型，其中，所述多顆粒用含有聚合物的膜包衣，所述聚合物在胃PH下，對阿齊霉素來說是不溶的和/或不滲透的，但在小腸和結腸PH下，對阿齊霉素來說是可溶的和/或可滲透的。
34.權利要求33所定義的劑型，其中，所述聚合物選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和含有丙烯酸和至少一種丙烯酸酯的共聚物。
35.權利要求30所定義的劑型，其中，所述顆粒用含有聚合物的膜包衣，所述聚合物在胃PH下，對阿齊霉素來說是不溶的和/或不滲透的，但在小腸和結腸PH下，對阿齊霉素來說是可溶的和/或可滲透的。
36.權利要求35所定義的劑型，其中，所述聚合物選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和含有丙烯酸和至少一種丙烯酸酯的共聚物。
37.權利要求28所定義的劑型，其中所述片劑可進一步含有或不含有一種或多種滲透劑，所述片劑由半滲透膜來包裹，所述半滲透膜對水來說是可滲透的，但對所述阿齊霉素和所述滲透劑來說是基本上不可滲透的。
38.權利要求29所定義的劑型，所述多顆粒可進一步含有或不含有一種或多種滲透劑，所述片劑由半滲透膜來包裹，所述半滲透膜對水來說是可滲透的，但對所述阿齊霉素和所述滲透劑來說是基本上不可滲透的。
39.權利要求28所定義的劑型，進一步含有至少一種可膨脹材料，所述片劑由半滲透膜包裹，所述半滲透膜對水來說是可滲透的，但對阿齊霉素和所述可膨脹材料來說基本上是不可滲透的。
40.權利要求29所定義的劑型，進一步含有至少一種可膨脹材料，所述多顆粒都由半滲透膜包裹，所述半滲透膜對水來說是可滲透的，但對阿齊霉素和所述可膨脹材料來說基本上是不可滲透的。
41.權利要求28所定義的劑型，它含有含阿齊霉素和至少一種滲透劑的核；包裹所述含有半滲透膜的片劑的壁，所述半滲透膜對水來說是可滲透的，但對阿齊霉素和滲透劑來說基本上是不可滲透的；和與所述半滲透膜結合的觸發(fā)片劑崩裂的PH敏感的觸發(fā)劑，所述觸發(fā)劑在PH3-9下觸發(fā)。
42.權利要求29所定義的劑型，所述多顆粒都進一步含有一種或多種滲透劑，多顆粒都由含半滲透膜的壁包裹，所述半滲透膜對水來說是可滲透的，但對阿齊霉素和滲透劑來說基本上是不可滲透的；和與所述半滲透膜結合的觸發(fā)片劑崩裂的PH敏感的觸發(fā)劑，所述觸發(fā)劑在PH3-9下觸發(fā)。
43.權利要求41所定義的阿齊霉素劑型，其中，所述核進一步含有至少一種膨脹材料。
44.權利要求42所定義的阿齊霉素劑型，其中所述多顆粒進一步都含有至少一種膨脹材料。
45.權利要求28所定義的劑型，它含有含有阿齊霉素和至少一種滲透劑的核；包裹所述片核的膜，其中，所述膜由微孔疏水性支撐材料組成；包含在所述膜中的疏水性液體，所述疏水性液體對水和阿齊霉素來說基本上是不可滲透的，但能夠改變成對水和阿齊霉素來說基本上是可滲透的。
46.權利要求29所定義的劑型，它含有含有阿齊霉素和至少一種滲透劑的核；包裹所述多顆粒核的膜，其中，所述膜由微孔疏水性支撐材料組成；包含在所述膜中的疏水性液體，所述疏水性液體對水和阿齊霉素來說基本上是不可滲透的，但能夠改變成對水和阿齊霉素來說基本上是可滲透的。
47.權利要求28所定義的含有阿齊霉素的劑型，它含有含有阿齊霉素和至少一種膨脹材料的核；包裹所述片核的膜，其中，所述膜由微孔疏水性支撐材料組成；包含在所述膜中的疏水性液體，所述疏水性液體對水和阿齊霉素來說基本上是不可滲透的，但能夠改變成對水和阿齊霉素來說基本上是可滲透的。
48.權利要求29所定義的劑型，它含有含有阿齊霉素和至少一種膨脹材料的核；包裹所述多顆粒核的膜，其中，所述膜由微孔疏水性支撐材料組成；包含在所述膜中的疏水性液體，所述疏水性液體對水和阿齊霉素來說基本上是不可滲透的，但能夠改變成對水和阿齊霉素來說基本上是可滲透的。
49.權利要求28所定義的含有阿齊霉素的劑型，它含有含有阿齊霉素和至少一種膨脹材料和/或至少一種滲透劑的核；包襄所述片核的膜，其中，所述膜對阿齊霉素來說基本上是不可滲透的，但對居住在結腸中的細菌所產生的酶來說是不穩(wěn)定的。
50.權利要求29所定義的含有阿齊霉素的劑型，它含有含有阿齊霉素和至少一種膨脹材料和/或至少一種滲透劑的核；包裹所述多顆粒核的膜，其中，所述膜對阿齊霉素來說基本上是不可滲透的，但對居住在結腸中的細菌所產生的酶來說是不穩(wěn)定的。
51.權利要求49所定義的含有阿齊霉素的劑型，其中，所述膜含有聚合物，該聚合物含有至少一種由取代的或未取代的二乙烯基偶氮苯交聯(lián)的、烯化的不飽和單體。
52.權利要求50所定義的含有阿齊霉素的劑型，其中，所述膜含有聚合物，該聚合物含有至少一種由取代的或未取代的二乙烯基偶氮苯交聯(lián)的、烯化的不飽和單體。
53.權利要求49所定義的含有阿齊霉素的劑型，其中，所述膜至少含有一種多糖。
54.權利要求50所定義的含有阿齊霉素的劑型，其中，所述膜至少含有一種多糖。
55.權利要求26所定義的含有阿齊霉素的劑型，是膠囊形式，它含有兩種相互滲透的部件，第一個陽部件含有水可膨脹的材料，它膨脹而使得在給予所述哺乳動物時，第二陰部件分離。
56.一種用阿齊霉素治療哺乳動物并且相對于口服藥丸來說降低胃腸道副作用的發(fā)生率的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物權利要求2所定義的含有阿齊霉素的劑型。
57.一種含有阿齊霉素的劑型，它含有含有阿齊霉素和膨脹材料的片，包裹所述片劑的膜，其中，所述膜具有所述阿齊霉素和膨脹材料可由此通過的的孔，或者其中所述膜含有水溶性多孔物質，該多孔物質在所使用的水性環(huán)境中從所述膜中濾出，產生阿齊霉素和膨脹材料可由此通過的孔。
58.一種含有阿齊霉素的劑型，它含有含有阿齊霉素和膨脹材料的核多顆粒，包裹每個所述核多顆粒的膜，其中，所述膜具有所述阿齊霉素和膨脹材料可由此通過的的孔，或者其中所述膜含有水溶性多孔物質，該多孔物質在所使用的水性環(huán)境中從所述膜中濾出，產生阿齊霉素和膨脹材料可由此通過的孔。
59.權利要求2中所定義的劑型，是包衣的雙層片形式，其中所述片的一層含有水可膨脹組分，并且所述片的第二層含有可分配阿齊霉素的組分，用水可滲透性膜來包衣所述片，該膜對阿齊霉素來說基本上是不可滲透的并且含有一個或多個用于將含有阿齊霉素的組分暴露到所使用環(huán)境中的孔或通道。
60.權利要求2中所定義的劑型，是含有水溶性阿齊霉素鹽的包衣片形式，所述片具有對阿齊霉素來說基本上是不可滲透的并且基本上是無孔的水可滲透性包衣劑，所述包衣劑含有一個或多個用于將片劑的內部組分暴露到所使用環(huán)境中的孔或通道。
61.權利要求2所定義的劑型，是含有阿齊霉素包衣片的形式，所述片含有使得水和阿齊霉素都可通過它轉運的多孔包衣劑。
62.權利要求2所定義的劑型，是包衣的多顆粒制劑形式，其中每個微粒都含有阿齊霉素，并且含有使得水和阿齊霉素都可通過它轉運的多孔包衣劑。
63.權利要求1所定義的劑型，其中所述阿齊霉素包裹在通過擴散釋放所述阿齊霉素的基質中。
64.權利要求1所定義的劑型，它包括將阿齊霉素包裹在膜中的儲存系統(tǒng)，所述膜限制阿齊霉素通過擴散釋放到所述胃腸道中的速率。
65.權利要求1所定義的劑型，是包含微粒的多顆粒形式，其中每個微粒都用限制所述阿齊霉素通過擴散釋放速率的膜包衣。
66.一種用阿齊霉素治療哺乳動物并且相對于口服藥丸來說降低胃腸道副作用的發(fā)生率的方法，所述方法包括給予權利要求1所定義的含有阿齊霉素的劑型。
67.一種用阿齊霉素治療哺乳動物并且相對于口服藥丸來說降低胃腸道副作用的發(fā)生率的方法，所述方法包括給予權利要求26所定義的含有阿齊霉素的劑型。
68.權利要求1中所定義的劑型，是包衣的雙層片形式，其中所述片的一層含有水可膨脹組分，并且所述片的第二層含有可分配阿齊霉素的組分，用水可滲透性膜來包衣所述片，該膜對阿齊霉素來說基本上是不可滲透的并且含有一個或多個用于將含有阿齊霉素的組分暴露到所使用環(huán)境中的孔或通道。
69.權利要求1中所定義的劑型，是含有水溶性阿齊霉素鹽的包衣片形式，所述片具有對阿齊霉素來說基本上是不可滲透的并且基本上是無孔的水可滲透性包衣劑，所述包衣劑含有一個或多個用于將片劑的內部組分暴露到所使用環(huán)境中的孔或通道。
70.權利要求1所定義的劑型，是含有阿齊霉素包衣片的形式，所述片含有使得水和阿齊霉素都可通過它轉運的多孔包衣劑。
71.權利要求1所定義的劑型，是包衣的多顆粒制劑形式，其中每個微粒都含有阿齊霉素，并且含有使得水和阿齊霉素都可通過它轉運的多孔包衣劑。
全文摘要
一種具有改善副作用曲線的阿齊霉素控釋劑型；制備該劑型的方法；和治療微生物感染的方法，它包含給予需要該治療的哺乳動物(包括人)該控釋劑型的阿齊霉素。
文檔編號A61K9/22GK1149831SQ95192938
公開日1997年5月14日 申請日期1995年4月13日 優(yōu)先權日1994年5月6日
發(fā)明者W·J·柯拉托羅, H·L·弗里德曼, R·W·科斯梅耶, S·R·萊默特 申請人:輝瑞大藥廠