背景技術(shù)：
1、通過乙?；?去乙?；瘜M蛋白的修飾，通過改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)和通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子對其靶dna序列的可及性，在基因表達的調(diào)控中起關(guān)鍵作用(eckschlager等，int.j.mol.sci.18：1414(2017))。組蛋白和其他蛋白的乙?；癄顟B(tài)由組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶(hat)和組蛋白去乙?；?hdac)維持。hat將乙酰基添加到賴氨酸殘基，而hdac則去除乙?；?。通常，組蛋白的乙?；龠M更松弛的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，其允許轉(zhuǎn)錄活化(xu等，oncogene26：5541-5552(2007))。除了調(diào)控組蛋白修飾之外，hdac還調(diào)控許多非組蛋白蛋白質(zhì)(包括轉(zhuǎn)錄因子、分子伴侶和信號傳導(dǎo)分子)的翻譯后乙?；?，導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用和蛋白質(zhì)-dna相互作用的變化(glozak等，gene?363：15-23(2005))。組蛋白乙?；腿ヒ阴；g的平衡通常得到良好調(diào)控，但在疾病例如癌癥和神經(jīng)變性疾病中，該平衡經(jīng)常被擾亂。
2、hdac由18個成員(同種型)構(gòu)成，基于其同源性將其分為4類。有11種常規(guī)hdac需要zn2+作為其去乙?；富钚缘妮o因子；它們屬于i類、ii類和iv類。包括hdac?1、2、3和8的i類hdac僅位于細胞核內(nèi)并且與酵母rpd3基因有關(guān)。ii類hdac包括hdac?4、5、6、7、9和10，它們位于細胞核和細胞質(zhì)兩者中并且與酵母hdal基因有關(guān)。iv類包括hdac?11，并且具有與i類和ii類hdac兩者共同的特征。與常規(guī)hdac不同，iii類hdac由7種哺乳動物沉默信息調(diào)節(jié)因子(sirtuin)(sirt1-7)構(gòu)成，所述沉默信息調(diào)節(jié)因子包括煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)依賴性蛋白去乙?；?，其位于細胞核(sirt1、sirt6和sirt7)、線粒體(sirt3、sirt4和sirt5)和細胞質(zhì)(sirt2)中(kim等，am.j.transl.res.3：166-179(2011))。
3、鑒于許多hdac同種型，hdac抑制具有窄的治療窗口和引起若干不良副作用的伴隨風險。因此，需要抑制特定hdac同種型(例如，hdac8)同時使由與其他非預(yù)期hdac同種型結(jié)合引起的脫靶毒性最小化的化合物，用于治療疾病例如癌癥和神經(jīng)變性疾病。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本公開的第一方面涉及具有由式(i)表示的結(jié)構(gòu)的化合物：
2、或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，
3、其中：
4、r1是氫或鹵代基；
5、y1不存在、是o、s、nh或ch2；
6、y2不存在、是-ch2-、-o-、-nh-、-nme-、-ch2nme-、-nhc(o)-、-ch2nmec(o)-、
7、n1是0、1或2；
8、n2是1、2、3、4或5；
9、m是0、1、2或3；
10、a1是苯基或任選取代的9元雜芳基；
11、a2不存在、是苯基或5元雜芳基；
12、所述接頭表示共價連接所述降解決定子和所述靶向配體的部分；并且
13、所述降解決定子是式d1、d2或d3：
14、
15、其中：
16、q是ch2或c(o)；
17、x1是鍵、ch2、o、nh或c-c；
18、r3是氫或任選取代的c1-c3烷基，或
19、r3和r4連同它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基；
20、r4是氫、甲基或
21、r5是c(o)cr6r7r8、
22、r6和r7是氫，或
23、r6和r7連同它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基；
24、r8是氫、氟、氰基或nme2；并且
25、y是氫、
26、其中是所述降解決定子和所述接頭之間的鍵，條件是所述降解決定子和所述接頭之間僅存在一個鍵。
27、本公開的另一方面涉及一種藥物組合物，其含有治療有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，以及藥學(xué)上可接受的載體。
28、在本公開的另一方面，提供了制備所述化合物的方法。
29、本公開的又一方面涉及一種治療特征在于異常hdac8活性或由其介導(dǎo)的疾病或紊亂的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
30、如本文的工作實施例中所示，式(i)化合物(在本文中也稱為降解劑)引起hdac8的降解，同時基本上不損害其他hdac同種型。
31、因此，本公開的化合物可用作一組用于hdac8敲低的新化學(xué)工具，例示了獲得選擇性優(yōu)于非選擇性結(jié)合配體的降解劑的廣泛適用的方法，并且可提供對hdac8介導(dǎo)的疾病和紊亂(諸如癌癥(例如，血液癌癥和尤因氏肉瘤(ewing?sarcoma))、神經(jīng)變性疾病(例如，帕金森病(parkinson’s?disease)、阿爾茨海默病(alzheimer's?disease)和亨廷頓病(huntington’s?disease))和自身免疫疾病)的有效治療。
1.一種式(i)化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中a1是任選取代的9元雜芳基并且a2不存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中a1是
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中y1不存在并且m是1、2或3。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中m是1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中y1是o并且m是1、2或3。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中m是2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中a1是苯基并且a2是5元雜芳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的化合物，其中a2是
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中a2是
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中y1是s并且m是1、2或3。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中m是1。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述hdac8靶向配體是式tl-1a、tl-1b、tl-2a、tl-2b、tl-3a或tl-3b：
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述降解決定子是式d1。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中q是ch2。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中q是c(o)。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中x1是o。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中x1是nh。
19.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中x1是ch2。
20.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中x1是c≡c。
21.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中式d1是式d1a-d1t：
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述降解決定子是式d2。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中r3是氫并且r4是
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中式d2是式d2a-d2d：
25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中y是
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中式d2是式d2e-d2h：
27.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中r5是
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中式d2是式d2i-d2o：
29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述接頭是鍵或包含亞烷基鏈或二價亞烷基鏈，所述亞烷基鏈或二價亞烷基鏈中的任一個可被以下中的至少一個中斷，和/或在任一個或兩個末端處以以下中的至少一個終止：-o-、-s-、-n(r′)-、-c≡c-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-oc(o)o-、-c(nor′)-、-c(o)n(r′)-、-c(o)n(r′)c(o)-、-c(o)n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-c(nr′)-、-n(r′)c(nr′)-、-c(nr′)n(r′)-、-n(r′)c(nr′)n(r′)-、-ob(me)o-、-s(o)2-、-os(o)-、-s(o)o-、-s(o)-、-os(o)2-、-s(o)2o-、-n(r′)s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)-、-s(o)n(r′)-、-n(r′)s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)n(r′)-、c3-c12亞碳環(huán)基、3至12元亞雜環(huán)基、5至12元亞雜芳基或它們的任意組合，其中r′為h或c1-c6烷基，其中所述中斷基團和所述一個或兩個終止基團可以是相同或不同的。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中所述亞烷基鏈含有1至15個亞烷基單元。
31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述接頭是聚乙二醇(peg)鏈，其可被以下中的至少一個中斷，和/或在任一個或兩個末端處以以下中的至少一個終止：-o-、-s-、-n(r′)-、-c≡c-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-oc(o)o-、-c(nor′)-、-c(o)n(r′)-、-c(o)n(r′)c(o)-、-c(o)n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-c(nr′)-、-n(r′)c(nr′)-、-c(nr′)n(r′)-、-n(r′)c(nr′)n(r′)-、-ob(me)o-、-s(o)2-、-os(o)-、-s(o)o-、-s(o)-、-os(o)2-、-s(o)2o-、-n(r′)s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)-、-s(o)n(r′)-、-n(r′)s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)n(r′)-、c3-c12亞碳環(huán)基、3至12元亞雜環(huán)基、5至12元亞雜芳基或它們的任意組合，其中r′為h或c1-c6烷基，其中所述中斷基團和所述一個或兩個終止基團可以是相同或不同的。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中所述peg鏈含有1至5個peg單元。
33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述接頭是式l0：
34.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述接頭由以下結(jié)構(gòu)中的任一種表示：
35.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為：
36.一種藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-35中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，以及藥學(xué)上可接受的載體。
37.一種治療特征在于hdac8的異常活性或由hdac8的異?；钚越閷?dǎo)的疾病或紊亂的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-35中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或根據(jù)權(quán)利要求36所述的藥物組合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述疾病或紊亂是癌癥。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述癌癥是血液癌癥。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述血液癌癥是白血病、淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤。
41.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述癌癥是尤因氏肉瘤。
42.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述疾病或紊亂是神經(jīng)變性疾病。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病是帕金森病、阿爾茨海默病或亨廷頓病。