本發(fā)明涉及對醫(yī)學(xué)成像諸如正電子發(fā)射斷層掃描(pet)和/或放射自顯影有用的經(jīng)放射性標(biāo)記的gabaaγ1正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(pam)。
背景技術(shù)：
1、主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(gaba)的受體可分為兩大類：(1)gabaa受體，此受體是配體門控離子通道超家族的成員；以及(2)gabab受體，此受體是g蛋白連接的受體家族的成員。gabaa受體復(fù)合物是膜結(jié)合的異五聚體的蛋白質(zhì)聚合物，主要由α、β和γ亞基組成。gabaa受體為配體門控的氯離子通道，并且是人腦中抑制神經(jīng)傳遞的主要介質(zhì)。
2、存在19個基因編碼gabaa受體亞基，這些亞基組裝為五聚體，其中最常見的化學(xué)計量數(shù)為兩個α亞基、兩個β亞基和一個γ亞基。gabaa亞基組合產(chǎn)生功能、回路和行為特異性，并且它們的表達在腦內(nèi)不均勻地分布。與含有γ2亞基的受體相比，含有g(shù)abaaγ1亞基的受體豐度較低(約占腦中g(shù)abaa受體的總表達的5％-10％)。
3、正電子發(fā)射斷層掃描(pet)作為一種非侵入性成像技術(shù)，通過提供有關(guān)藥物-靶標(biāo)接合、評估藥物占有率和監(jiān)測治療的寶貴信息來支持藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)。此外，pet可以用于健康受試者和患病狀態(tài)的神經(jīng)受體顯像(nasrallah?i,dubroff,j?an?overview?of?petneuroimaging,seminars?in?nuclear?medicine,2013,43,449-61。hou?l,rong?j,haidera,等人positron?emission?tomography?imaging?of?the?endocannabinoid?system:opportunities?and?challenges?in?radiotracer?development,j.med.chem.2021,64,1,123–149)?；蛘撸派渥燥@影可以用于在死后獲得的組織切片上進行體外神經(jīng)受體顯像。在動物模型中，放射自顯影可以從離體讀數(shù)中提供藥物-靶標(biāo)接合信息。含有g(shù)abaaγ2亞基的受體的pet成像已經(jīng)良好建立，其中許多放射性示蹤劑常規(guī)地用在臨床前研究和臨床研究中。其中，最突出和最重要的是[18f]氟馬西尼(或碳-11版本[11c]氟馬西尼)和[11c]ro15-4513(kassenbrock?a,vasdev?n,liang?s?h,selected?pet?radioligands?for?ionchannel?linked?neuroreceptor?imaging:focus?on?gaba,nmda?and?nach?receptors,current?topics?in?medicinal?chemistry,2016,16,1830-1842)。[18f]氟馬西尼使含有所有α亞基組合的gabaaγ2受體可視化，而[11c]ro15-4513更傾向于使gabaaα5γ2受體可視化。與gabaaγ2受體相反。雖然已經(jīng)描述了用于體外應(yīng)用的選擇性gabaaγ1示蹤劑(參見，例如，wo2021198124和wo2021213952)，但沒有在體內(nèi)靶向gabaaγ1受體的pet示蹤劑并選擇性使其可視化。因此，對此類pet示蹤劑的需求尚未得到滿足。本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出對gabaaγ1受體的增加的親和力并允許在體內(nèi)對靶標(biāo)的進行成像。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本發(fā)明的經(jīng)放射性標(biāo)記的化合物為選擇性gabaaγ1受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(pam)，可用于在體內(nèi)和體外使該受體可視化，例如，通過pet或放射自顯影。相對于含有γ2的亞型(例如，α1γ2、α2γ2、α3γ2和α5γ2)，本發(fā)明的化合物具有針對含有γ1的亞型(α5γ1、α2γ1、α1γ1)的高結(jié)合親和力和選擇性。因此，本發(fā)明的化合物可用于使典型gabaa受體示蹤劑未解決的gabaaγ1受體可視化。
2、在第一方面，本發(fā)明提供了一種式(i)或式(ii)化合物
3、
4、或其藥用鹽，其中所述化合物包含放射性標(biāo)記。
5、在另一方面，本發(fā)明提供了一種經(jīng)放射性標(biāo)記的本文所述的化合物，其用于在gabaaγ1占有率研究中使用。
6、在另一方面，本發(fā)明提供了一種經(jīng)放射性標(biāo)記的本文所述的化合物，其用于在對哺乳動物中的gabaaγ1進行診斷成像中使用。
1.一種式(i)或式(ii)化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(i)或式(ii)化合物，其中所述放射性標(biāo)記選自11c和3h。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式(i)或式(ii)化合物，其選自由以下項組成的組
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的式(i)或式(ii)化合物，其為
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的式(i)或式(ii)化合物，其為
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的式(i)或式(ii)化合物，其為
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的式(i)或式(ii)化合物，其為
8.一種對哺乳動物中的gabaaγ1進行診斷成像的方法，所述方法包括：
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述檢測經(jīng)由放射自顯影和/或正電子發(fā)射斷層掃描(pet)來完成。
10.一種經(jīng)放射性標(biāo)記的根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其用于在gabaaγ1占有率研究中使用。
11.一種經(jīng)放射性標(biāo)記的根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物或其藥用鹽，其用于在根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法中使用。
12.經(jīng)放射性標(biāo)記的根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物或其藥用鹽在根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法中的用途。
13.經(jīng)放射性標(biāo)記的根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物或其藥用鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于對哺乳動物的腦中的gabaaγ1進行診斷成像。
14.如前所述的本發(fā)明。