防風(fēng)草內(nèi)酯類衍生物抗病毒的用途的制作方法

本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及防風(fēng)草內(nèi)酯類衍生物抗病毒的用途。

背景技術(shù)：

1、2019冠狀病毒疾病(coronavirus?disease?2019,covid-19)是一種由新型冠狀病毒(severe?acute?respiratory?syndrome?coronavirus?2，sars-cov-2)引起的人畜共患嚴(yán)重傳染性呼吸系統(tǒng)綜合癥。sars-cov-2是屬于冠狀病毒科β型冠狀病毒家族的、由囊膜包裹的單股正鏈rna病毒，作為一種具有感染活性和高度寄生性的非細(xì)胞型微生物，必須依賴宿主進(jìn)行增殖。sars-cov-2病毒的生命周期大致包括：病毒的吸附和入侵，膜融合和脫殼，基因組的轉(zhuǎn)錄復(fù)制和病毒蛋白合成，病毒粒子的組裝和出芽這四個過程，其整個生命周期會招募超過300種宿主因子或蛋白來輔助其完成擴(kuò)增。

2、目前針對治療sars-cov-2的藥物開發(fā)主要靶點(diǎn)有：1.sars-cov-2入侵宿主細(xì)胞所需要識別的功能性受體——血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin-converting?enzyme?2,ace2)和關(guān)鍵宿主因子——神經(jīng)纖毛蛋白-1(neuropilin-1,npr1)；2.膜融合和脫殼過程中所需的細(xì)胞蛋白酶，如弗林(furin)、跨膜絲氨酸蛋白酶2(transmembrane?serineprotease?2,tmprss2)、組織蛋白酶(cathepsin?l和cathepsin?b)等。然而，由于sars-cov-2在此過程有多種途徑，導(dǎo)致細(xì)胞蛋白酶類的單種蛋白酶阻斷可能不足以完全抑制病毒，而多種蛋白酶抑制劑的組合又會導(dǎo)致較嚴(yán)重的毒性。因此，靶向單種細(xì)胞蛋白酶的抗病毒抑制劑的應(yīng)用還存在挑戰(zhàn)；3.其他宿主蛋白，如法尼醇x受體(farnesoid?x?receptor)、含溴結(jié)構(gòu)域蛋白2(bromodomain-containing?protein?2,brd2)以及cd147等。大多數(shù)此類藥物都還處于臨床前開發(fā)階段，少數(shù)進(jìn)入臨床試驗，其中sabizabulin作為一種具有潛在抗病毒和抗炎活性的微管干擾物，被發(fā)現(xiàn)可以降低covid-19重癥病人的死亡率。

3、抗sars-cov-2的藥物主要包含三類：1.靶向病毒蛋白以阻斷病毒生命周期的抗病毒藥物，此類藥物選擇特異性更高，但由于sars-cov-2本身變異速度快，具有潛在的耐藥性風(fēng)險；2.靶向參與病毒生命周期的宿主蛋白的抗病毒藥物，該類藥物具有廣譜抗病毒活性的潛在優(yōu)勢且克服了耐藥性的問題，但其特異性和安全性可能較差；3.靶向人類免疫系統(tǒng)的抗病毒藥物，sars-cov-2感染可誘發(fā)功能失調(diào)的免疫反應(yīng)和侵襲性炎癥反應(yīng)，并且在臨床上已發(fā)現(xiàn)利用市售的免疫調(diào)節(jié)劑或抗凝劑可以降低covid-19的死亡率和住院時間，如細(xì)胞因子拮抗劑等，但該類藥物的有效性還有待考量，尤其是在covid-19的早期階段。

4、迄今為止，在我國上市的抗sars-cov-2的藥物一共有6種：2種進(jìn)口藥(paxlovid和molnupiravir)和4種國產(chǎn)藥：阿茲夫定，先諾欣，民得維和樂睿靈。

5、由于sars-cov-2可能會長期存在，不斷變異，因此變異株帶來的耐藥性，仍然有可能導(dǎo)致高發(fā)性傳染病，造成重大疫情。因此，開發(fā)作用靶點(diǎn)與機(jī)制差異化的抗冠狀病毒新藥，或者能夠克服耐藥性的抗冠狀病毒新藥，具有重要的戰(zhàn)略意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下式i所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療病毒所致感染的疾病的藥物中的用途，

2、

3、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，式i所示化合物記載在專利文獻(xiàn)cn201811511738.9中，其全文引入本發(fā)明作為參考。

4、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的鹽選自式i所示化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的在藥學(xué)上可接受的鹽。

5、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，所述無機(jī)酸或有機(jī)酸選自氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、亞磷酸、亞硫酸、碳酸、硼酸、磷鉬酸、亞硒酸、甲基磺酸、苯基磺酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、酒石酸、草酸、d-蘋果酸、l-蘋果酸、dl-蘋果酸、l-乳酸、d-乳酸、dl-乳酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、油酸、月桂酸、對甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、丙二酸、丁二酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、煙酸、甲基吡啶酸、異煙酸、二氯乙酸、苯甲酸。

6、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，如上所述藥學(xué)上可接受的鹽可參考專利文獻(xiàn)cn201811511738.9中記載的方法或本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行制備。

7、在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，式i所示化合物藥學(xué)上可接受的鹽為其富馬酸鹽，即選自如下化合物act004，

8、

9、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，所述病毒為冠狀病毒或hpv16，所述冠狀病毒為新型冠狀病毒sars-cov-2。

10、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，所述新型冠狀病毒sars-cov-2包括但不限于以下毒株：xbb1.5。

11、本發(fā)明還提供一種治療冠狀病毒所致疾病的方法，包括將如上式i所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽施用于有此需要的個體。

12、有益效果

13、本發(fā)明提供了式i所示化合物抗病毒的用途，所述化合物在抗sars-cov-2假病毒體系感染和抗sars-cov-2xbb1.5假病毒體系感染模型中具有較優(yōu)的活性，且活性明顯優(yōu)于防風(fēng)草內(nèi)酯和防風(fēng)草酸。所述化合物還對hpv16有一定的抑制效果。并且，經(jīng)cck8法測定，其細(xì)胞毒性在10-5m水平，生物安全性較高。

技術(shù)特征：

1.式i所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療病毒所致感染的疾病的藥物中的用途，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽選自式i所示化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的在藥學(xué)上可接受的鹽。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述無機(jī)酸或有機(jī)酸選自氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、亞磷酸、亞硫酸、碳酸、硼酸、磷鉬酸、亞硒酸、甲基磺酸、苯基磺酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、酒石酸、草酸、d-蘋果酸、l-蘋果酸、dl-蘋果酸、l-乳酸、d-乳酸、dl-乳酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、油酸、月桂酸、對甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、丙二酸、丁二酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、煙酸、甲基吡啶酸、異煙酸、二氯乙酸、苯甲酸。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，式i所示化合物藥學(xué)上可接受的鹽為其富馬酸鹽，即選自如下化合物act004，

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的用途，其特征在于，所述病毒為冠狀病毒或hpv16。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于，所述冠狀病毒為新型冠狀病毒sars-cov-2。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述新型冠狀病毒sars-cov-2為xbb1.5毒株。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了式I所示化合物抗病毒的用途，所述化合物在抗SARS?CoV?2假病毒體系感染和抗SARS?CoV?2XBB1.5假病毒體系感染模型中具有較優(yōu)的活性，活性明顯優(yōu)于防風(fēng)草內(nèi)酯和防風(fēng)草酸。所述化合物還對HPV16有一定的抑制效果。經(jīng)CCK8法測定，其細(xì)胞毒性在10<supgt;?5</supgt;M水平，生物安全性較高。

技術(shù)研發(fā)人員：郭宇,孫紫嫻,白翠改,馮鵬,邱傳將
受保護(hù)的技術(shù)使用者：天津尚德藥緣科技股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9