藥物組合物及其用途

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，特別是涉及一種藥物組合物及其用途。

背景技術(shù)：

1、蛋白酶體是腫瘤治療理想的分子靶點(diǎn)，早在2003年，其抑制劑硼替佐米(bortezomib，btz)，就已被美國fda批準(zhǔn)用于套細(xì)胞淋巴瘤的治療，現(xiàn)已成為臨床上常用的血液腫瘤化療藥物，藥名為萬珂(velcade)。

2、btz在單藥治療多發(fā)性骨髓瘤時(shí)，顯示出良好的療效。經(jīng)多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)，多發(fā)性骨髓瘤病人對(duì)btz的整體反應(yīng)率接近40％，并且疾病無進(jìn)展時(shí)間中位值超過6個(gè)月。而當(dāng)btz與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)，療效則更強(qiáng)。已有研究表明，當(dāng)btz與melphalan以及prednisone聯(lián)用時(shí)，多發(fā)性骨髓瘤病人的完全反應(yīng)率達(dá)到了30％，部分反應(yīng)率達(dá)到了71％，疾病無進(jìn)展時(shí)間中位值達(dá)到24個(gè)月。

3、然而，相比btz在血液腫瘤治療中的成功，btz在單獨(dú)治療實(shí)體腫瘤時(shí)幾乎無效。已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，btz單藥治療方案在神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、腎癌、肝癌以及肺癌等多種實(shí)體腫瘤病人中的整體反應(yīng)率均為0％或接近0％，并且疾病無進(jìn)展時(shí)間中位值不到2個(gè)月。而btz與gemcitabine、docetaxel等藥物的聯(lián)合治療方案，療效也十分微弱，在胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌以及乳腺癌等實(shí)體腫瘤病人中的完全反應(yīng)率均為0％，部分反應(yīng)率不及10％，疾病無進(jìn)展時(shí)間中位值也僅為2個(gè)月左右。

4、因而，目前亟需尋找合理有效的、有堅(jiān)實(shí)理論依據(jù)的新型藥物聯(lián)合方案，以克服實(shí)體腫瘤對(duì)btz等蛋白酶體抑制劑的原發(fā)性耐藥，推動(dòng)蛋白酶體抑制劑在實(shí)體腫瘤治療中的應(yīng)用，老藥新用，這具有十分重要的臨床意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、基于此，有必要針對(duì)目前蛋白酶體抑制劑在單獨(dú)用于實(shí)體腫瘤治療時(shí)，存在原發(fā)性耐藥問題，以及其與一些傳統(tǒng)化療藥物的隨機(jī)聯(lián)合，療效也十分微弱的問題，提供一種藥物組合物，能夠協(xié)同起效，對(duì)腫瘤(尤其是實(shí)體腫瘤)具有較好的抑制效果。

2、本發(fā)明公開了一種藥物組合物，該藥物組合物包括蛋白酶體抑制劑和wee家族激酶抑制劑。

3、本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，蛋白酶體抑制劑(如btz、cfz或特異性sirna等)均可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生g2以及有絲分裂(mitosis，m)期阻滯，進(jìn)而可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生m期阻滯以及多極紡錘體，最終在m期焦亡，但同時(shí)又會(huì)導(dǎo)致很大比例的細(xì)胞阻滯在g2期。而g2期阻滯可能在一定程度上保護(hù)了腫瘤細(xì)胞免于進(jìn)入m期，使其逃避了焦亡的命運(yùn)。

4、在此研究基礎(chǔ)上，本發(fā)明探索了如何解除btz誘導(dǎo)的g2期阻滯以讓更多的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入m期，發(fā)現(xiàn)wee家族激酶抑制劑能夠有效解除蛋白酶體抑制劑誘導(dǎo)的g2期阻滯，從而協(xié)同促進(jìn)腫瘤細(xì)胞焦亡。

5、在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述wee家族激酶包括：wee1、wee1b和pkmyt1中的至少一種。

6、在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述蛋白酶體抑制劑選自：小分子化合物、crispr-cas9、protac、sirna中的至少一種；所述wee家族激酶抑制劑選自：小分子化合物、crispr-cas9、protac、sirna中的至少一種。可以理解的，小分子化合物指常規(guī)小分子藥物/化合物，如硼替佐米、卡非佐米等；crispr-cas9系統(tǒng)指基因編輯技術(shù)，可通過基因編輯、沉默目標(biāo)物等改變蛋白活性或含量；protac(proteolysis-targeting?chimeras)是一種利用泛素－蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome?system,ups)對(duì)靶蛋白進(jìn)行降解的試劑系統(tǒng)；sirna指能夠使蛋白酶體重要亞基豐度減少，進(jìn)而活性被抑制的small?interfering?rna，具體可按照常規(guī)方式設(shè)計(jì)。

7、在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述蛋白酶體抑制劑選自：硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、oprozomib(類蛋白酶體抑制劑pr-047)、delanzomib(cep-18770)或蛋白酶體其他亞基sirna中的至少一種。

8、在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述wee家族激酶抑制劑選自：mk-1775、zn-c3、wee1-in-5和pd0166285中的至少一種。

9、在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述蛋白酶體抑制劑為硼替佐米；所述wee家族激酶抑制劑為pd0166285。

10、在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述蛋白酶體抑制劑與wee家族激酶抑制劑的質(zhì)量劑量比為：1：0.01-100，進(jìn)一步為1:1-100，再進(jìn)一步為1：10±5。

11、在其中一個(gè)實(shí)施例中，該藥物組合物還包括藥學(xué)上可接受的輔料。

12、本發(fā)明還公開了蛋白酶體抑制劑和wee家族激酶抑制劑聯(lián)用在制備用于抑制腫瘤的藥物中的用途。

13、可以理解的，所述蛋白酶體抑制劑和wee家族激酶抑制劑聯(lián)用方式包括但不限于制備為組合物。

14、本發(fā)明還公開了上述的藥物組合物在制備用于抑制腫瘤的藥物中的用途。

15、在其中一些實(shí)施例中，所述腫瘤為實(shí)體腫瘤，或所述腫瘤包括：骨肉瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、腎癌、乳腺癌、胃癌、宮頸癌、卵巢癌、黑色素瘤、頭頸癌、食管癌、結(jié)腸癌、肝癌或肺癌。

16、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

17、本發(fā)明的一種藥物組合物，將蛋白酶體抑制劑和wee家族激酶抑制劑聯(lián)合使用，其中，蛋白酶體抑制劑可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生m期阻滯以及多極紡錘體，最終在m期焦亡，并利用wee家族激酶抑制劑能夠有效解除蛋白酶體抑制劑誘導(dǎo)的g2阻滯，從而避免腫瘤細(xì)胞免于進(jìn)入m期而逃避焦亡，二者共同作用，協(xié)同促進(jìn)腫瘤細(xì)胞焦亡。

18、該藥物組合物的聯(lián)用，可克服實(shí)體腫瘤對(duì)btz等蛋白酶體抑制劑的原發(fā)性耐藥，對(duì)腫瘤(尤其是實(shí)體腫瘤)具有較好的抑制效果，具有十分重要的臨床意義。

技術(shù)特征：

1.一種藥物組合物，其特征在于包括蛋白酶體抑制劑和wee家族激酶抑制劑。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述wee家族激酶包括：wee1，wee1b和pkmyt1中的至少一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述蛋白酶體抑制劑選自：小分子化合物、crispr-cas9、protac、sirna中的至少一種；所述wee家族激酶抑制劑選自：小分子化合物、crispr-cas9、protac、sirna中的至少一種。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述蛋白酶體抑制劑選自：硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、oprozomib、delanzomib或蛋白酶體其他亞基sirna中的至少一種。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的藥物組合物，其中所述wee家族激酶抑制劑選自：mk-1775、zn-c3、wee1-in-5和pd0166285中的至少一種。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述蛋白酶體抑制劑為硼替佐米；所述wee家族激酶抑制劑為pd0166285。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述蛋白酶體抑制劑與wee家族激酶抑制劑的質(zhì)量劑量比為：1：10±5。

8.蛋白酶體抑制劑和wee家族激酶抑制劑聯(lián)用在制備用于抑制腫瘤的藥物中的用途。

9.權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備用于抑制腫瘤的藥物中的用途。

10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的用途，其特征在于，所述腫瘤為實(shí)體腫瘤，或所述腫瘤包括：骨肉瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、腎癌、乳腺癌、胃癌、宮頸癌、卵巢癌、黑色素瘤、頭頸癌、食管癌、結(jié)腸癌、肝癌或肺癌。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該藥物組合物包括蛋白酶體抑制劑和WEE家族激酶抑制劑。將蛋白酶體抑制劑和WEE家族激酶抑制劑聯(lián)合使用，其中，蛋白酶體抑制劑可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生M期阻滯以及多極紡錘體，最終在M期焦亡，并利用WEE家族激酶抑制劑能夠有效解除蛋白酶體抑制劑誘導(dǎo)的G2阻滯，從而避免腫瘤細(xì)胞免于進(jìn)入M期而逃避焦亡，二者共同作用，協(xié)同促進(jìn)腫瘤細(xì)胞焦亡。該藥物組合物的聯(lián)用，可克服實(shí)體腫瘤對(duì)BTZ等蛋白酶體抑制劑的原發(fā)性耐藥，對(duì)腫瘤(尤其是實(shí)體腫瘤)具有較好的抑制效果，具有十分重要的臨床意義。

技術(shù)研發(fā)人員：莊詩美,陳戰(zhàn)立,謝忱
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中山大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9