本發(fā)明涉及一種氨基酮戊酸冷霜及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：5-氨基酮戊酸(ala)是一種光敏藥物，結(jié)合適當(dāng)能量和波長(zhǎng)的光照可以起到治療作用，ala光動(dòng)力療法目前在皮膚病領(lǐng)域已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用，其技術(shù)水平也在不斷展。光動(dòng)力療法(photodynamictherapy，pdt)的治療基礎(chǔ)為：先給予機(jī)體對(duì)腫瘤組織有選擇性攝入作用的光敏劑，然后用特定波長(zhǎng)激光照射腫瘤組織，誘發(fā)光敏劑的光化學(xué)反應(yīng)生成活性很強(qiáng)的單線態(tài)氧，進(jìn)而和生物大分子發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用以殺滅腫瘤細(xì)胞而顯示治療作用。與手術(shù)、放療、化療及免疫治療等腫瘤傳統(tǒng)療法相比，光動(dòng)力學(xué)治療最大的優(yōu)點(diǎn)是可對(duì)癌組織進(jìn)行選擇性破壞，副作用較小。5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinicacid，ala)作為第二代卟啉類(lèi)光敏劑，已逐漸成為臨床最常用的光敏劑。ala是一種內(nèi)源性的光動(dòng)力治療藥物，是動(dòng)物血紅素和植物葉綠素生物合成的前體物質(zhì)，其本身并無(wú)光毒作用。正常情況下，機(jī)體通過(guò)細(xì)胞內(nèi)血紅素的含量負(fù)反饋抑制ala合成酶，控制ala的生成量，所以體內(nèi)沒(méi)有過(guò)量的ala蓄積。但大量外源性ala進(jìn)入體內(nèi)后，能被腫瘤細(xì)胞和其他增生旺盛的細(xì)胞選擇性地吸收，使細(xì)胞內(nèi)積聚過(guò)量的具有強(qiáng)光敏性物質(zhì)原卟啉ⅸ(ppⅸ)，ppⅸ在一定波長(zhǎng)的照射下，可以發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生大量活性氧(ros)及自由基，引起細(xì)胞膜、線粒體和核酸的損傷，使細(xì)胞壞死或凋亡，從而達(dá)到治療疾病的效果。ala為小分子物質(zhì)，可局部用藥，無(wú)明顯不良反應(yīng)，且局部應(yīng)用ala后無(wú)需特殊避光，因?yàn)榻?jīng)紅光照射后原卟啉ⅸ已被降解或淬滅。由于ala-pdt具有不良反應(yīng)小、療效確切等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于腫瘤、癌前病變及一些非腫瘤性皮膚疾病的治療，其治療范圍已擴(kuò)展到基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、鮑溫病、日光性角化病、尖銳濕疣等皮膚良性及惡性增生性疾病。同時(shí)，ala-pdt在美容、光嫩膚、化妝品等方面也有較多應(yīng)用。多項(xiàng)研究證明，pdt療法可以修復(fù)光老化的受損皮膚，其中，結(jié)合ala的光動(dòng)力療法效果更為顯著，能有效改善皮膚松弛、皺紋、色素沉著、黃褐斑、皮膚粗糙、毛細(xì)血管擴(kuò)張等皮膚問(wèn)題。然而，ala光動(dòng)力療法也有一定的局限性。由于ala是極性化合物，皮膚滲透性較低，很難到達(dá)皮膚組織的受損部位。目前我國(guó)在臨床治療上一般采用的是較高濃度20％的ala溶液，使用時(shí)需要新鮮配制的氨基酮戊酸生理鹽水溶液，將其滴在脫脂棉球然后覆蓋在需要治療的區(qū)域。這種方法使用不便，藥物分布不均勻，生物利用度低。并且，由于藥物濃度過(guò)高，超過(guò)半數(shù)的患者會(huì)產(chǎn)生光毒性的副作用。為了提高ala的臨床效果，亟待解決的問(wèn)題就是如何提高ala的滲透性，降低其用量，增強(qiáng)皮膚和組織的滲透性。冷霜，也稱(chēng)香脂或護(hù)膚霜，是一種油包水型乳膏，將其涂抹于皮膚上會(huì)有水分分離出來(lái)，水分蒸發(fā)帶走皮膚的熱量，使皮膚有清涼的感覺(jué)，所以稱(chēng)之為冷霜。冷霜中油相的成分含量較高，不僅可以有效的鎖住皮膚水分，而且冷霜常溫下呈固體，也有利于提高氨基酮戊酸的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明的目的是提出一種氨基酮戊酸冷霜，能夠提高載藥量和生物利用度，方便使用，提高ala的滲透性，進(jìn)而增強(qiáng)皮膚和組織的滲透性。本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)：一種氨基酮戊酸冷霜，其包括氨基酮戊酸衍生物、乳濁液及其他藥劑學(xué)或化妝品中可接受的輔料；以乳濁液的總重量為100％計(jì)，所述含水組分的含量為50％-98％，所述醇的含量為1％-10％，所述表面活性劑的含量為0.1％-5％。上述的氨基酮戊酸冷霜中，藥劑學(xué)或化妝品領(lǐng)域可接受的輔料包括但不限于單硬脂酸甘油酯、防腐劑、白凡士林、白油、蜂蠟、羊毛脂、甘油、水、水楊酸等。上述的氨基酮戊酸冷霜中，乳濁液包含至少一種含水組分和載體(至少一種醇，至少一種表面活性劑)，其中含水組分主要是形成緩沖鹽體系。上述的氨基酮戊酸冷霜中，優(yōu)選的，所述氨基酮戊酸冷霜包括如下原料組分：上述的氨基酮戊酸冷霜中，優(yōu)選的，所述氨基酮戊酸衍生物包括氨基酮戊酸甲酯鹽酸鹽、氨基酮戊酸磷酸鹽和氨基酮戊酸鹽酸鹽中的一種或幾種的組合。上述的氨基酮戊酸冷霜中，優(yōu)選的，所述氨基酮戊酸冷霜包括如下原料組分：上述的氨基酮戊酸冷霜中，優(yōu)選的，所述乳化劑包括270-330重量份的單硬脂酸甘油酯和15-20重量份的吐溫80。上述的氨基酮戊酸冷霜中，優(yōu)選的，所述氨基酮戊酸冷霜包括如下原料組分：上述的氨基酮戊酸冷霜中，優(yōu)選的，所述乳化劑包括319重量份的單硬脂酸甘油酯和19重量份的吐溫80。上述的氨基酮戊酸冷霜中，優(yōu)選的，所述醇包括異丙醇。上述的氨基酮戊酸冷霜中，優(yōu)選的，所述含水組分包括磷酸鹽緩沖液。上述的氨基酮戊酸冷霜中，表面活性劑用于成膜，可以選擇磷脂或神經(jīng)酰胺；優(yōu)選的，所述表面活性劑包括卵磷脂。上述的氨基酮戊酸冷霜中，卵磷脂優(yōu)選為大豆卵磷脂或雞蛋卵磷脂；優(yōu)選的，所述表面活性劑為大豆卵磷脂。本發(fā)明的氨基酮戊酸冷霜是一種油包水形式的試劑，這種組成使得藥物的穩(wěn)定性得以提高。選擇異丙醇而非乙醇，是由于異丙醇可使得均勻乳濁液中微粒的尺度更小，顆粒減少有利于提高試劑的穩(wěn)定性。上述的氨基酮戊酸冷霜中，優(yōu)選的，每單位所述的乳濁液中，包括2g的大豆卵磷脂、6g的異丙醇和90ml的磷酸鹽緩沖液。上述的氨基酮戊酸冷霜中，磷酸鹽緩沖液為常用試劑，通過(guò)常規(guī)方法可以制得，方法如下：取磷酸二氫鈉3g，溶于100ml水中，得磷酸二氫鈉溶液；取磷酸氫二鈉1g，溶于20ml水中，得磷酸氫二鈉溶液；再分別取磷酸二氫鈉溶液85ml和磷酸氫二鈉溶液15ml，混合混勻，調(diào)ph值至6，即得磷酸鹽緩沖溶液。本發(fā)明還提供上述的氨基酮戊酸冷霜的制備方法，包括如下步驟：將氨基酮戊酸衍生物與乳濁液混合后得到載藥相；將白凡士林、白油、羊毛脂、蜂蠟與乳化劑混合，共熱至70℃-80℃保溫備用，期間不斷攪拌，得到油相；將水和甘油混合，添加水楊酸調(diào)節(jié)ph值約為6，共熱至70℃-80℃保溫備用，得到水相；在70℃-80℃水浴條件下，將水相緩緩加入油相，加入過(guò)程中不斷攪拌；(優(yōu)選5min后)將攪拌均勻的混合物移出水浴環(huán)境，自然冷卻，當(dāng)混合物溫度降至50℃時(shí)，加入載藥相，攪拌后冷卻至室溫，得到氨基酮戊酸冷霜。上述的制備方法中，優(yōu)選的，所述乳濁液是通過(guò)將大豆卵磷脂與異丙醇混合后倒入磷酸鹽緩沖液中，混合得到的。上述的制備方法中，優(yōu)選的，所述乳化劑是通過(guò)將單硬脂酸甘油酯和吐溫80混合制備得到的。本發(fā)明還提供一種組合物，其包括上述的氨基酮戊酸冷霜。上述的組合物中，在化妝品領(lǐng)域，針對(duì)最終產(chǎn)品的不同用途，可添加非治療性的試劑，如：潤(rùn)膚劑、著色劑、香料等，對(duì)于局部美容的目的來(lái)說(shuō)，要注意避免妨礙產(chǎn)品的透明度。本發(fā)明還提供上述的氨基酮戊酸冷霜在作為制備治療包括尖銳濕疣、日光性角化病和鱗狀細(xì)胞癌的皮膚病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供上述的氨基酮戊酸冷霜在作為美容護(hù)膚品或化妝品中的應(yīng)用?？捎糜诠饽勰w、美白、改善雀斑、細(xì)紋、皮膚粗糙等光老化問(wèn)題，使用舒適感佳且冷霜呈弱酸性，適宜皮膚的酸堿度。本發(fā)明的突出效果為：本發(fā)明的氨基酮戊酸冷霜，在皮膚科領(lǐng)域，主要作用為對(duì)皮膚的局部治療，保護(hù)受損部位不與外界接觸，能夠提高載藥量和生物利用度，使用方便，膚感舒適，成分均勻，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能夠提高ala的滲透性，進(jìn)而增強(qiáng)皮膚和組織的滲透性；技術(shù)上更容易推廣。具體實(shí)施方式下面將結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。實(shí)施例1本實(shí)施例提供一種氨基酮戊酸冷霜(10wt％氨基酮戊酸含量冷霜)，其包括如下原料組分：氨基酮戊酸甲酯鹽酸鹽0.5g，單硬脂酸甘油酯0.33g，吐溫800.019g，白凡士林0.39g，白油1.36g，羊毛脂0.16g，蜂蠟0.23g，水楊酸0.01g(用于調(diào)節(jié)ph)，甘油0.2g，水1.2g，均勻乳濁液0.62g。本實(shí)施例的氨基酮戊酸甲酯鹽酸鹽冷霜的制備方法如下：步驟1：制備乳濁液：取大豆卵磷脂2g于離心管中，加入6g異丙醇；振蕩混合均勻；將混合物緩緩加入90ml磷酸鹽緩沖液中，混合均勻，即得；上述的磷酸鹽緩沖溶液是通過(guò)如下方法制備：取磷酸二氫鈉3g，溶于100ml水中，得磷酸二氫鈉溶液；取磷酸氫二鈉1g，溶于20ml水中，得磷酸氫二鈉溶液；再分別取磷酸二氫鈉溶液85ml和磷酸氫二鈉溶液15ml，混合混勻，調(diào)節(jié)ph值至6，即得磷酸鹽緩沖溶液；步驟2：配制載藥相：稱(chēng)取氨基酮戊酸甲酯鹽酸鹽，加入乳濁液，振蕩混合均勻，即得；步驟3：配制油相：稱(chēng)取白凡士林、白油、羊毛脂、蜂蠟，加入乳化劑(單硬脂酸甘油酯和吐溫80混合制備得到)，混合，將油相和乳化劑共熱至75℃保溫備用，期間不斷攪拌；步驟4：配制水相：將水和甘油按混合，添加一定量的水楊酸，用于調(diào)節(jié)ph約為6，共熱至70-80℃，保溫備用；步驟5：在70-80℃水浴條件下，使用滴管將水相緩緩加入油相，加入過(guò)程中使用磁力攪拌器不斷攪拌，速度約為1300r/min，得到混合物；步驟6：將步驟5中混合物的溫度冷卻降至50℃時(shí)，使用滴管緩緩加入載藥相，攪拌均勻后冷卻至室溫，即得到氨基酮戊酸冷霜。實(shí)施例2本實(shí)施例提供一種氨基酮戊酸甲酯鹽酸鹽冷霜(16％氨基酮戊酸含量冷霜)，其包括如下原料組分：氨基酮戊酸甲酯鹽酸鹽0.8g，單硬脂酸甘油酯0.27g，吐溫800.016g，白凡士林0.32g，白油1.12g，羊毛脂0.13g，蜂蠟0.19g，水楊酸0.01g(用于調(diào)節(jié)ph)，甘油0.16g，水1.0g，均勻乳濁液1.0g。本實(shí)施例的氨基酮戊酸甲酯鹽酸鹽冷霜的制備方法如下：步驟1：制備乳濁液：取大豆卵磷脂2g于離心管中，加入6g異丙醇；振蕩混合均勻；將混合物緩緩加入90ml磷酸鹽緩沖液中，混合均勻，即得；上述磷酸鹽緩沖溶液是通過(guò)如下方法制備：取磷酸二氫鈉3g，溶于100ml水中，得磷酸二氫鈉溶液；取磷酸氫二鈉1g，溶于20ml水中，得磷酸氫二鈉溶液；再分別取磷酸二氫鈉溶液85ml和磷酸氫二鈉溶液15ml，混合混勻，調(diào)節(jié)ph值至6，即得磷酸鹽緩沖溶液；步驟2：配制載藥相：稱(chēng)取氨基酮戊酸甲酯鹽酸鹽適量，加入適量均勻乳濁液，振蕩混合均勻；步驟3：配制油相：稱(chēng)取白凡士林、白油、羊毛脂、蜂蠟，加入乳化劑(單硬脂酸甘油酯和吐溫80混合制備得到)，混合，將油相和乳化劑共熱至75℃保溫備用，期間不斷攪拌；步驟4：配制水相：將水和甘油按混合，添加一定量的水楊酸，用于調(diào)節(jié)ph約為6，將水相共熱至70-80℃，保溫備用；步驟5：在70-80℃水浴條件下，使用滴管將水相緩緩加入油相，加入過(guò)程中使用磁力攪拌器不斷攪拌，速度約為1300r/min，得到混合物；步驟6：將步驟5中混合物的溫度冷卻降至50℃時(shí)，使用滴管緩緩加入載藥相，攪拌均勻后冷卻至室溫，即得到氨基酮戊酸冷霜。實(shí)施例3本實(shí)施例提供一種氨基酮戊酸冷霜(20％氨基酮戊酸含量冷霜)，其包括如下原料組分：氨基酮戊酸甲酯鹽酸鹽1g，單硬脂酸甘油酯0.032g，吐溫800.019g，白凡士林0.37g，白油1.13g，羊毛脂0.15g，蜂蠟0.23g，水楊酸0.01g(用于調(diào)節(jié)ph值約為6)，甘油0.19g，水1.12g，均勻乳濁液1.25g。本實(shí)施例的氨基酮戊酸甲酯鹽酸鹽冷霜的制備方法過(guò)程同實(shí)施例1、2。實(shí)施例4本實(shí)施例提供一種氨基酮戊酸冷霜，其包括如下原料組分：氨基酮戊酸磷酸鹽1g，單硬脂酸甘油酯0.032g，吐溫800.019g，白凡士林0.37g，白油1.13g，羊毛脂0.15g，蜂蠟0.23g，水楊酸0.01g(用于調(diào)節(jié)ph值約為6)，甘油0.19g，水1.12g，均勻乳濁液1.25g。本實(shí)施例的氨基酮戊酸甲酯鹽酸鹽冷霜的制備方法過(guò)程同實(shí)施例1、2。實(shí)施例5本實(shí)施例提供一種氨基酮戊酸冷霜，其包括如下原料組分：氨基酮戊酸鹽酸鹽1g，單硬脂酸甘油酯0.032g，吐溫800.019g，白凡士林0.37g，白油1.13g，羊毛脂0.15g，蜂蠟0.23g，水楊酸0.01g(用于調(diào)節(jié)ph值約為6)，甘油0.19g，水1.12g，均勻乳濁液1.25g。本實(shí)施例的氨基酮戊酸甲酯鹽酸鹽冷霜的制備方法過(guò)程同實(shí)施例1、2。實(shí)施例6本實(shí)施例提供一種氨基酮戊酸冷霜，其包括如下原料組分：氨基酮戊酸甲酯鹽酸鹽和氨基酮戊酸鹽酸鹽(按照2:1的重量比混合)1g，單硬脂酸甘油酯0.032g，吐溫800.019g，白凡士林0.37g，白油1.13g，羊毛脂0.15g，蜂蠟0.23g，水楊酸0.01g(用于調(diào)節(jié)ph值約為6)，甘油0.19g，水1.12g，均勻乳濁液1.25g。本實(shí)施例的氨基酮戊酸甲酯鹽酸鹽冷霜的制備方法過(guò)程同實(shí)施例1、2。實(shí)施例7本實(shí)施例提供一種氨基酮戊酸冷霜的臨床應(yīng)用，用于驗(yàn)證實(shí)施例1-3的氨基酮戊酸冷霜的作用效果：隨機(jī)選取20名患有皮膚問(wèn)題的患者，隨機(jī)分為3組，分別使用10％、16％、20％這三種不同濃度的氨基酮戊酸冷霜，配合光動(dòng)力療法，外用治療皮膚問(wèn)題，進(jìn)行對(duì)照研究，觀察不同濃度的療效及其不良反應(yīng)。治療方法為：每周用藥一次，涂覆2h后，洗凈，再用紅光照射，根據(jù)照射面積調(diào)節(jié)照射時(shí)間，照射總能量大約100j/cm2，共用藥三次，每個(gè)療程結(jié)束后進(jìn)行隨訪，及時(shí)跟蹤治療效果。1、美白保濕效果考察利用人體的皮膚敏感性來(lái)評(píng)價(jià)實(shí)施例1-3制得的冷霜的保濕滋潤(rùn)效果。受試者每次使用后，對(duì)所使用的冷霜進(jìn)行打分。各項(xiàng)使用效果的總分為5分，5分為非常滿意，4分為較滿意，3分為可以接受，2分為不好，1分為很差。以下為各項(xiàng)平均得分，見(jiàn)表1。表1實(shí)施例1-3三種不同含量的氨基酮戊酸冷霜的美白保濕效果考察美白性滋潤(rùn)性10％氨基酮戊酸冷霜4.24.616％氨基酮戊酸冷霜4.64.820％氨基酮戊酸冷霜4.74.6結(jié)果顯示，受試者對(duì)本發(fā)明的氨基酮戊酸冷霜的美白和滋潤(rùn)效果評(píng)價(jià)較高。2、臨床治療效果療效標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：紅斑粉刺消退，恢復(fù)正常膚色。療效顯著：紅斑粉刺消退大部分或有所縮小，過(guò)半面積的受損皮膚恢復(fù)正常膚色。有效：紅斑粉刺有所好轉(zhuǎn)，恢復(fù)正常的皮膚面積大于百分之十。無(wú)效：紅斑粉刺無(wú)變化，恢復(fù)正常的皮膚面積小于百分之十。痊愈、療效顯著、有效三組合并算為有效率。治療效果顯示：絕大多數(shù)受試者者在三個(gè)療程的治療后，面部皮膚問(wèn)題有所好轉(zhuǎn)，有個(gè)別皮膚問(wèn)題較為嚴(yán)重的患者在第二次治療后，紅斑面積增加，粉刺增加，繼續(xù)用藥，在三次治療后有所緩解，治療后經(jīng)過(guò)兩個(gè)月的恢復(fù)期，皮膚問(wèn)題大部分恢復(fù)正常。具體療效見(jiàn)下表：表2實(shí)施例1-3三種不同含量的氨基酮戊酸冷霜的臨床效果例數(shù)痊愈療效顯著有效無(wú)效有效率10％氨基酮戊酸冷霜7122271.43％16％氨基酮戊酸冷霜6131183.33％20％氨基酮戊酸冷霜7231185.71％可見(jiàn)，載藥量的提高可以提高氨基酮戊酸冷霜的臨床效果，同時(shí)，高濃度的氨基酮戊酸冷霜也具有較好的滋潤(rùn)度，皮膚體驗(yàn)感較好。也就是說(shuō)，上述實(shí)施例可見(jiàn)，本發(fā)明的氨基酮戊酸冷霜，在皮膚科領(lǐng)域，主要作用為對(duì)皮膚的局部治療，保護(hù)受損部位不與外界接觸，能夠提高載藥量和生物利用度，使用方便，膚感舒適，成分均勻，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能夠提高ala的滲透性，進(jìn)而增強(qiáng)皮膚和組織的滲透性；技術(shù)上更容易推廣。對(duì)所公開(kāi)的實(shí)施例的上述說(shuō)明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明。對(duì)這些實(shí)施例的多種修改對(duì)本領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將是顯而易見(jiàn)的，本文中所定義的一般原理可以在不脫離本發(fā)明的精神或范圍的情況下，在其它實(shí)施例中實(shí)現(xiàn)。因此，本發(fā)明將不會(huì)被限制于本文所示的這些實(shí)施例，而是要符合與本文所公開(kāi)的原理和新穎特點(diǎn)相一致的最寬的范圍。當(dāng)前第1頁(yè)12