一種治療黑色素瘤的藥物組合物及其制備方法與流程

文檔序號：11219588閱讀：594來源：國知局

導(dǎo)航： X技術(shù)> 最新專利>醫(yī)藥醫(yī)療技術(shù)的改進;醫(yī)療器械制造及應(yīng)用技術(shù)

本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，且特別涉及一種治療黑色素瘤的藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

黑色素瘤是皮膚科最主要的腫瘤類型，其起源于表皮真皮交界處的黑色素細胞，也可以來源于粘膜或眼脈絡(luò)膜等部位。該種腫瘤是相對少見但惡性程度最高的一種，在所有非發(fā)達國家中其發(fā)病率約為0.1/10萬人，但其致死率卻占97％，較易出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，尤其肺轉(zhuǎn)移，故應(yīng)引起高度重視。

隨著國人生活方式的改變，環(huán)境的污染，腫瘤的總體發(fā)病率逐年升高。腫瘤患者目前除了手術(shù)外，許多的一線化療仍然是細胞毒性藥物作為基礎(chǔ)的聯(lián)合藥物治療?；熕幍氖褂秒m然消滅了部分腫瘤細胞，但對于體內(nèi)的正常細胞也有一定的殺傷作用。臨床上患者使用化療藥后會出現(xiàn)免疫力低下的情況，動物實驗顯示5-氟尿嘧啶干預(yù)后的實驗小鼠，其體重、脾指數(shù)、t淋巴細胞增殖活性、cd4/cd8比值明顯降低白細胞減少、免疫器官萎縮、巨噬細胞吞噬功能降低及nk細胞活性下降。

因此，對于黑色素瘤的患者，如何在不減低其免疫力的基礎(chǔ)上，尋求減少其遠處轉(zhuǎn)移的補充與替代的治療方法就成了當務(wù)之急。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種治療黑色素瘤的藥物組合物。在不減低人體免疫力的基礎(chǔ)上，除了殺滅腫瘤外，還能發(fā)揮間接的作用，即可以通過扶正祛邪來達到改善癥狀，提高生活質(zhì)量，減少轉(zhuǎn)移和延長生存期的目的。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種治療黑色素瘤的藥物組合物的制備方法，該制備方法操作步驟簡單，制備工藝簡單合理，操作條件溫和、易于實現(xiàn)，具有較大的工業(yè)應(yīng)用前景。

本發(fā)明解決其技術(shù)問題是采用以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的。

一種治療黑色素瘤的藥物組合物，治療黑色素瘤的藥物組合物主要由以下重量份數(shù)計的原料制成：

30～45份的姜黃、10～15份的郁金、7～12份的莪術(shù)、2～5份的佛手、1～3份的白花蛇舌草、2～5份的銀杏、0.1～0.3份的芍藥、1～5份的黃芩、1～4份的厚樸以及20～25份的甘草。

一種治療黑色素瘤的藥物組合物的制備方法，治療黑色素瘤的藥物組合物的制備方法包括：將按照重量份數(shù)計的30～45份的姜黃、10～15份的郁金、7～12份的莪術(shù)、2～5份的佛手、1～3份的白花蛇舌草、2～5份的銀杏、0.1～0.3份的芍藥、1～5份的黃芩、1～4份的厚樸以及20～25份的甘草分別依次進行凈選、清洗、粉碎，得到多種粉末原料；將多種粉末原料與100～150份的水混合后進行加熱煮沸，過濾得到第一濾液。

本發(fā)明實施例的治療黑色素瘤的藥物組合物及其制備方法的有益效果是：

提供的治療黑色素瘤的藥物組合物主要采用的姜黃、郁金以及莪術(shù)中的活性成分之一的姜黃素具有廣泛的抗癌、抗炎、抗氧化等藥理特性，特別是姜黃素在黑色瘤的預(yù)防和治療中起到不容忽視的作用，姜黃素主要通過抑制黑色素瘤細胞的增殖，促進其凋亡等途徑參與黑色素瘤細胞的消亡。因此，姜黃、郁金以及莪術(shù)共為君藥。佛手可有效抑制黑色素瘤細胞等多種癌細胞的增殖。白花蛇舌草具有顯著的抗腫瘤、抗炎、抗菌作用。銀杏的有效成分銀杏葉多糖具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗腫瘤等多種藥理作用。芍藥的有效成分赤芍總苷通過調(diào)節(jié)mmp/timp平衡，發(fā)揮抑制黑色素瘤細胞遷移和侵襲的作用。因此，佛手、白花蛇舌草、銀杏以及芍藥共為臣藥。黃芩的有效成分黃芩苷具有解熱、降壓、利膽等藥理作用，可以有效地提高身體的免疫功能，同時能誘導(dǎo)黑色素瘤細胞的分化、促進其調(diào)亡。厚樸具有抗腫瘤、抗菌、抗炎、抗肌肉松弛、降膽固醇、抗血栓和抗氧化等廣泛的藥理作用。在抗腫瘤的基礎(chǔ)之上保證人體免疫功能。因此，黃岑以及厚樸供為佐藥。甘草補脾益氣、清熱解毒、調(diào)和諸藥為使藥。故諸藥合用，通過扶正祛邪來達到改善癥狀，提高生活質(zhì)量，減少轉(zhuǎn)移和延長生存期的目的。

具體實施方式

為使本發(fā)明實施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，下面將對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述。實施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

下面對本發(fā)明實施方式的治療黑色素瘤的藥物組合物及其制備方法進行具體說明。

本發(fā)明的一種實施方式提供的一種治療黑色素瘤的藥物組合物，其主要由以下重量份數(shù)計的原料制成：

具體地，姜黃、郁金以及莪術(shù)中的活性成分之一的姜黃素具有廣泛的抗癌、抗炎、抗氧化等藥理特性，特別是姜黃素在黑色瘤的預(yù)防和治療中起到不容忽視的作用，姜黃素主要通過抑制黑色素瘤細胞的增殖，促進其凋亡等途徑參與黑色素瘤細胞的消亡。姜黃、郁金以及莪術(shù)共為君藥。

其中，姜黃素生物特性及藥理作用為：姜黃素是一種脂溶性酚類色素，提取于姜科屬植物姜黃、郁金、莪術(shù)的干燥根莖中的活性成分。在我國，很早以前就有關(guān)于姜科屬植物食用、藥用的記載，其具有行氣解郁、破瘀、止痛的功效。姜黃素作為天然的食品色素添加劑，毒副作用較小，廣泛用于食品加工行業(yè)，受到世界衛(wèi)生組織及美國等多國食品藥品管理局的認可。此外，近年來國內(nèi)外的研究均表明姜黃素對多種疾病或病理狀態(tài)，如炎癥、高血脂、病毒感染、細菌感染、腫瘤、血液高凝狀態(tài)、肝纖維化、動脈粥樣硬化等均具有一定的預(yù)防及治療作用。

其中，姜黃素抗腫瘤作用及其分子機制為：姜黃素對肝癌、甲狀腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌等均有非常明顯的預(yù)防及治療作用，姜黃素抗腫瘤的分子機制可能包括以下幾個方面：1.抗腫瘤始發(fā)突變：腫瘤的始發(fā)與致癌物反復(fù)攻擊細胞相關(guān)，研究表明姜黃素能夠顯著抑制致癌物的生成等；2.抑制腫瘤細胞增殖：姜黃素能夠抑制包括乳腺癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌等多種腫瘤細胞的增殖，其可能的機制包括抑制細胞周期、影響鳥氨酸脫羧酶活性及影響細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等；3.促進腫瘤細胞凋亡：姜黃素可通過下調(diào)抗凋亡蛋白、上調(diào)凋亡蛋白來誘導(dǎo)凋亡，也可通過改變腫瘤細胞的氧化還原狀態(tài)來誘導(dǎo)細胞凋亡；4.下調(diào)環(huán)氧合酶cox和脂氧合酶lox的表達：姜黃素具有抗炎抗氧化的特性，而cox和lox是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，姜黃素可通過下調(diào)cox和lox的表達來抑制腫瘤的進展；5.降低pk、pkc等蛋白激酶的生物活性；6.抑制核轉(zhuǎn)錄因子nf－kb的活化：研究表明姜黃素是核轉(zhuǎn)錄因子nf－kb的強效抑制劑，而核轉(zhuǎn)錄因子nf－kb作為一種多效轉(zhuǎn)錄因子參與了包括細胞增殖、凋亡等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，因此抑制核轉(zhuǎn)錄因子nf－kb的活化也可解釋姜黃素抗腫瘤的機制；7.抑制腫瘤的侵襲和擴散：姜黃素可通過抑制新生毛細血管的生成、粘附分子的表達等多種機制抑制腫瘤侵襲擴散，從而發(fā)揮抗腫瘤作用；8.放、化療增敏作用：姜黃素與順鉑合用可增加乳腺癌細胞對順鉑的敏感性，此外，姜黃素與化療藥物也具有協(xié)同作用。

其中，姜黃素抗黑色素瘤及其分子機制為：出姜黃素通過抑制nf－kb的活化，減少內(nèi)源性no的生成而使瘤細胞停留在細胞周期的g2/m期，從而抑制黑色素瘤細胞的增殖。且姜黃素抑制黑色素瘤的作用機制主要與誘導(dǎo)黑色素瘤細胞凋亡有關(guān)。姜黃素能通過誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡來降低人源黑色素瘤細胞a375的活力而參與抑制瘤細胞的增殖，其細胞增殖抑制率與藥物濃度和作用時間呈正相關(guān)，通過電鏡可以觀察到dna碎片的形成、核濃染的出現(xiàn)及通過tunel、dapi雙染可見大量凋亡小體的形成均很好地證明了誘導(dǎo)細胞凋亡是姜黃素抗黑色素瘤細胞的主要方式之一。細胞凋亡不同于細胞壞死，是有基因控制的細胞程序性死亡，是為了維持多細胞生物內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定而主動死亡的過程，它涉及一系列基因的激活、表達及調(diào)控作用，主要有兩條重要的信號通路：死亡受體介導(dǎo)的信號通路及線粒體介導(dǎo)的信號通路，caspase屬半胱氨酸蛋白酶家族，在細胞凋亡的兩條信號通路中均起重要作用。研究表明，姜黃素能夠明顯上調(diào)黑色素瘤細胞caspase－3/8的表達，表明fas/caspase－8介導(dǎo)的細胞凋亡途徑在姜黃素誘導(dǎo)的黑色素瘤細胞凋亡中起非常重要的核心作用。同時，姜黃素亦能誘導(dǎo)抑癌基因p53突變型黑色素瘤細胞的凋亡。姜黃素誘導(dǎo)黑色素瘤細胞凋亡無需抑癌基因p53的參與，姜黃素誘導(dǎo)的黑色素瘤細胞凋亡與線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的開放相關(guān)，姜黃素能誘導(dǎo)wm115黑色素瘤細胞線粒體膜電位下降，親環(huán)素蛋白d－腺甘酸轉(zhuǎn)運蛋白偶聯(lián)及細胞色素c釋放，從而使線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔的開放。此外，親環(huán)素蛋白d抑制劑環(huán)菌孢素a或親環(huán)素蛋白d小干擾rna能顯著抑制姜黃素誘導(dǎo)的細胞色素c的釋放及黑色素瘤細胞的凋亡，且高表達親環(huán)素蛋白d的黑色素瘤細胞對姜黃素敏感。

具體地，佛手、白花蛇舌草、銀杏以及芍藥共為臣藥。佛手可有效抑制黑色素瘤細胞等多種癌細胞的增殖。白花蛇舌草具有顯著的抗腫瘤、抗炎、抗菌作用。銀杏的有效成分銀杏葉多糖具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗腫瘤等多種藥理作用，其抗腫瘤機制與提高機體免疫、清除自由基、抑制細胞周期依賴性蛋白激酶活性和誘導(dǎo)細胞凋亡相關(guān)。芍藥的有效成分赤芍總苷通過調(diào)節(jié)mmp/timp平衡，發(fā)揮抑制黑色素瘤細胞遷移和侵襲的作用。

具體地，黃岑以及厚樸供為佐藥。黃芩的有效成分黃芩苷具有解熱、降壓、利膽等藥理作用，可以有效地提高身體的免疫功能，同時能誘導(dǎo)黑色素瘤細胞的分化、促進其調(diào)亡。厚樸具有抗腫瘤、抗菌、抗炎、抗肌肉松弛、降膽固醇、抗血栓和抗氧化等廣泛的藥理作用。在抗腫瘤的基礎(chǔ)之上保證人體免疫功能。

具體地，甘草補脾益氣、清熱解毒、調(diào)和諸藥為使藥。甘草豆科植物烏拉爾甘草、脹果甘草及光果甘草的干燥根及根莖，具有抗寒、耐熱、耐旱、抗鹽堿等優(yōu)良特性。甘草酸能使抗體產(chǎn)生顯著增加，靜脈注射甘草酸可顯著提高抗體水平，能增加網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的活性，因而能與協(xié)助免疫增強劑進一步提高非特異性免疫功能。

諸藥合用，通過扶正祛邪來達到改善癥狀，提高生活質(zhì)量，減少轉(zhuǎn)移和延長生存期的目的。

進一步地，本發(fā)明較佳的實施例中，按照重量份數(shù)計，治療黑色素瘤的藥物組合物還包括1～3份的免疫增強劑。免疫增強劑增強人體的免疫力和抗病力，提高和促進機體的非特異性免疫功能。

作為優(yōu)選的方案，免疫增強劑選自黃芪、女貞子、黨參以及當歸中的一種或多種。

具體地，黃芪的主要活性成分為黃芪多糖，黃芪多糖具有抗病毒、抗腫瘤、抗氧化、降血糖、抗應(yīng)激、抗輻射、抗衰老、提高動物免疫力等廣泛的生物學(xué)功能，且具有無污染、無殘留、無毒副作用、制備工藝簡單、價格低廉、使用安全等優(yōu)點，是一種天然的、綠色的、新型的飼料添加劑。

女貞子中含有的多糖，維生素、揮發(fā)油、苷類、生物堿、有機酸等生物活性成分，可以維持機體內(nèi)環(huán)境正常平衡，從根本上保護，協(xié)調(diào)機體的整體健康，增強機體的免疫功能，調(diào)節(jié)體內(nèi)有益微生物菌群，充分發(fā)揮和提高機體本身預(yù)防疾病的潛在能力。

黨參為桔?？浦参?，其性味甘平、無毒、有補中益氣生津止渴等功效。主治脾胃虛弱、中氣不足、皮肺氣虛、熱病傷津。當歸不但具有營養(yǎng)作用，且能有效提高機體免疫功能。

當然，在本發(fā)明的其他實施例中，免疫增強劑還可以采用能與黃芪、女貞子、刺五加、當歸、黨參提供相同功效的其他中草藥進行替代，例如免疫增強劑還可以為商陸、馬兜鈴、甜瓜蒂、穿心蓮、大蒜中的一種或多種，本發(fā)明不做限定。

進一步地，本發(fā)明較佳的實施例中，按照重量份數(shù)計，治療黑色素瘤的藥物組合物還包括2～6份的抗微生物劑。，抗微生物劑主要作用是殺滅或抑制病原微生物，增進機體健康。

作為優(yōu)選的方案，抗微生物劑選自茯苓、青蒿以及金銀花中的一種或多種。

具體地，茯苓的有效成分為茯苓酸具有增強免疫力、抗腫瘤以及鎮(zhèn)靜、降血糖等的作用?？伤沙谙榔交。种莆杆岱置?，防止肝細胞壞死，抗菌等功效。

青蒿對表皮葡萄球菌、卡他球菌、炭疽桿菌、白喉桿菌有較強的抑菌作用，對金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、痢疾桿菌、結(jié)核稈菌等也有一定的抑制作用。

金銀花對多種致病菌如金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、霍亂弧菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌等均有一定抑制作用，對肺炎球菌、腦膜炎雙球菌、綠膿桿菌、結(jié)核桿菌亦有效。水浸劑比煎劑作用強，葉煎劑比花煎劑作用強。若和連翹合用，抗菌范圍還可互補；與青霉素合用，能加強青霉素對耐藥金黃色葡萄球菌的抗菌作用。

當然，在本發(fā)明的其他實施例中，抗微生物劑可以根據(jù)需求進行選擇，例如可以選擇為黃柏、虎杖以及連翹等，本發(fā)明不做限定。

進一步地，本發(fā)明較佳的實施例中，按照重量份數(shù)計，治療黑色素瘤的藥物組合物還包括0.5～1份的防腐劑，以使得治療黑色素瘤的藥物組合物不易腐爛，保存時間得到延長。以便于用于大規(guī)模的生產(chǎn)銷售。

作為優(yōu)選的方案，防腐劑可以為脫氫乙酸鈉、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀以及丙酸鈣中的一種或多種。

具體地，脫氫乙酸鈉脫氫乙酸鈉是繼苯甲酸鈉、山梨酸鉀之后又一代新的食品防腐保鮮劑，對霉菌、酵母菌、細菌具有很好的抑制作用，廣泛應(yīng)用與飲料、食品、飼料的加工業(yè)，可延長存放期，避免霉變損失。其作用機理是有效滲透到細胞體內(nèi)，抑制微生物的呼吸作用，從而達到防腐防霉保鮮保濕等作用。

具體地，苯甲酸可以用作食品、飼料、乳膠、牙膏的防腐劑。在酸性條件下，對霉菌、酵母和細菌均有抑制作用。

具體地，苯甲酸鈉親油性較大，易穿透細胞膜進入細胞體內(nèi)，干擾細胞膜的通透性，抑制細胞膜對氨基酸的吸收；進入細胞體內(nèi)電離酸化細胞內(nèi)的堿儲，并抑制細胞的呼吸酶系的活性，阻止乙酰輔酶a縮合反應(yīng)，從而起到食品防腐的目的。山梨酸與其他天然的脂肪酸一樣，在人體內(nèi)參與新陳代謝過程，并被人體消化和吸收，產(chǎn)生二氧化碳和水。從安全性方面來講，山梨酸是一種國際公認安全(gras)的防腐劑，安全性很高。

具體地，山梨酸鉀能有效地抑制霉菌，酵母菌和好氧性細菌的活性，還能防止肉毒桿菌、葡萄球菌、沙門氏菌等有害微生物的生長和繁殖，但對厭氧性芽孢菌與嗜酸乳桿菌等有益微生物幾乎無效，其抑止發(fā)育的作用比殺菌作用更強，從而達到有效地延長食品的保存時間，并保持原有食品的風(fēng)味。其防腐效果是同類產(chǎn)品苯甲酸鈉的5-10倍。

具體地，丙酸鈣是一種新型食品添加劑，是世界衛(wèi)生組織(who)和聯(lián)合國糧農(nóng)組織(fao)批準使用的安全可靠的食品與飼料用防霉劑。丙酸鈣對霉菌、酵母菌及細菌等具有廣泛的抗菌作用。

本發(fā)明提供的一種治療黑色素瘤的藥物組合物的制備方法，治療黑色素瘤的藥物組合物的制備方法包括：將按照重量份數(shù)計的30～45份的姜黃、10～15份的郁金、7～12份的莪術(shù)、2～5份的佛手、1～3份的白花蛇舌草、2～5份的銀杏、0.1～0.3份的芍藥、1～5份的黃芩、1～4份的厚樸以及20～25份的甘草分別依次進行凈選、清洗、粉碎，得到多種粉末原料；將多種粉末原料與100～150份的水混合后進行加熱煮沸，過濾得到第一濾液。

作為優(yōu)選的方案，進行加熱煮沸的時間為30～45min，溫度為95～98℃。

以下結(jié)合實施例對本發(fā)明的治療黑色素瘤的藥物組合物及其制備方法作進一步的詳細描述。

實施例1

本實施例提供的一種治療黑色素瘤的藥物組合物，通過以下方式制備而成：

將按照重量份數(shù)計的30份的姜黃、10份的郁金、7份的莪術(shù)、2份的佛手、1份的白花蛇舌草、2份的銀杏、0.1份的芍藥、1份的黃芩、1份的厚樸以及20份的甘草分別依次進行凈選、清洗、粉碎以及混合后得到第一混合物；將第一混合物加入100份的水中在95℃下加熱煮沸30min后過濾得到第一濾液。

實施例2