本發(fā)明屬于中藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種感冒軟膠囊的制備工藝。
背景技術(shù)：
感冒軟膠囊標(biāo)準(zhǔn)為衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第六冊收載品種，感冒軟膠囊為感冒類非處方藥，主要用于中醫(yī)辨證屬風(fēng)寒證類，屬于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的上呼吸道感染為主癥者；它由麻黃、桂枝、荊芥穗、黃芩、苦杏仁、羌活、川芎、防風(fēng)、白芷、石菖蒲、葛根、薄荷、當(dāng)歸、桔梗等14味純中藥組成的復(fù)方制劑；臨床上對于治療外感風(fēng)寒引起的頭痛身燒，鼻塞流涕，惡寒無汗，骨節(jié)酸痛，咽喉腫痛有很好的療效，可作為防治流感常備藥物，是目前中藥制劑中很受歡迎的傳統(tǒng)名優(yōu)otc中成藥。
但近幾年國家加大抽檢力度，對不合格產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量公告，發(fā)現(xiàn)感冒軟膠囊多次多廠家榜上有名。不合格項目多為[性狀]項，原因之一為內(nèi)容物混懸液中浸膏粉沉降，植物油與浸膏粉分層，甚至浸膏粉吸潮結(jié)塊，粘結(jié)于囊殼內(nèi)壁上，擠不出來，借助于刀片等尖硬工具才能從囊殼上刮下來；原因之二為膠液粘度不夠或提取物顆粒過大或制丸機(jī)調(diào)試不到位，造成軟膠囊漏油。
該標(biāo)準(zhǔn)為上世紀(jì)90年代修訂，隨著科技發(fā)展，制藥技術(shù)水平的不斷提高，標(biāo)準(zhǔn)的缺陷也不斷地暴露出來，逐步被認(rèn)識。
軟膠囊劑型之所以優(yōu)于其它口服固體制劑，原因之一是由于可將液體藥物包裹于囊殼內(nèi)，服用后囊殼溶解，藥物可直接被吸收，所以比片劑，硬膠囊劑，顆粒劑起效快，而溶液的吸收要快于混懸液。因此提取物應(yīng)盡可能地制成溶液。
2008年國家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)了《關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等5個藥品審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的通知》國食藥監(jiān)注[2008]287號，其附件3：“中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求”中明確規(guī)定了“水溶性成分為主的制劑，一般不宜改為采用油溶性基質(zhì)制成的軟膠囊”。
而全國十多個感冒軟膠囊生產(chǎn)廠家（都是在2008年之前研究申報的），均采用的是感冒軟膠囊部頒標(biāo)準(zhǔn)中的處方與制法，內(nèi)容物基質(zhì)均為植物油，有大豆油、玉米精油等，助懸劑為蜂蠟、卵磷脂等；感冒軟膠囊部頒標(biāo)準(zhǔn)處方及制法如下：
[處方]羌活30g、麻黃60g、桂枝45g、荊芥穗45g、防風(fēng)30g、白芷30g、川芎30g、石菖蒲15g、葛根45g、薄荷15g、苦杏仁60g、當(dāng)歸30g、黃芩60g、桔梗30g。
[制法]以上十四味，荊芥穗、薄荷提取揮發(fā)油，并濾取藥液；其余羌活等十二味，用80%乙醇加熱回流二次，第一次2小時，第二次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，與上述濾液合并，濃縮至相對密度為1.30（50℃熱測）的稠膏，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，加入植物油及上述揮發(fā)油，混勻，制成軟膠囊，即得。
由此可見，以上藥材經(jīng)提取可得少量揮發(fā)油外，大部分為水溶性提取物。按照現(xiàn)在國家審評技術(shù)要求應(yīng)采用水溶性基質(zhì)，所以現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)用植物油作為基質(zhì)不合理，一是起效慢，二是在貯存過程中混懸液中浸膏粉易沉降分層，制丸其間分層造成產(chǎn)品充填不均勻，含量不準(zhǔn)確，在長期貯存中分層，沉降聚積，甚至吸潮凝結(jié)，粘于膠囊內(nèi)壁，造成市場抽檢[性狀]項不合格。
軟膠囊漏油的原因，一是與膠液的粘度有關(guān)，膠液的粘度又與明膠的質(zhì)量及膠液的組成有關(guān)；二是與壓丸模具調(diào)節(jié)不到位，使接縫線實際粘合面太窄，或是提取物顆料過大，噴體與上下模不同步對應(yīng)，使提取物顆粒嵌入接縫線造成滲漏油現(xiàn)象。模具調(diào)節(jié)是生產(chǎn)操作問題，相對好解決，只要調(diào)試到位就行。因此，解決漏油問題，還需從研究明膠的質(zhì)量控制及膠液的組成著手。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為解決現(xiàn)有感冒軟膠囊存在的質(zhì)量問題，本發(fā)明的目的是提出一種感冒軟膠囊的制備工藝。
本發(fā)明為完成上述目的采用如下技術(shù)方案：
一種感冒軟膠囊的制備工藝，所述的制備工藝包括有原料的配制及提取，藥液、膠液的配制以及壓丸、定型、干燥、包裝工藝；將原料中的荊芥穗、薄荷提取揮發(fā)油，并濾取藥液；將原料中的羌活、麻黃、桂枝、防風(fēng)、白芷、川芎、石菖蒲、葛根、苦杏仁、當(dāng)歸、黃芩、桔梗用80%乙醇加熱回流二次，濾過合并濾液，回收乙醇至無醇味，與藥液合并，濃縮得浸膏，減壓干燥，粉碎成浸膏粉；將所述的浸膏粉與揮發(fā)油作為提取物與內(nèi)容物基質(zhì)以1:1.5～2的比例混合，并使提取物充分溶解在內(nèi)容物基質(zhì)內(nèi)得到均質(zhì)的內(nèi)容物藥溶液；所述的內(nèi)容物基質(zhì)為由聚乙二醇400、1，2丙二醇、甘油組成的水溶性基質(zhì)，其質(zhì)量比為：聚乙二醇400:1，2丙二醇:甘油=1：0.1～0.2：0.1～0.2；其中，1，2丙二醇和甘油作為用以溶解浸膏粉的潛溶劑；配制膠液；將所述膠液和內(nèi)容物藥溶液以1～1.2:1的比例于滾模式制丸機(jī)上壓制成軟膠囊，經(jīng)定型、洗丸、干燥、包裝即得。
所述膠液的組成及比例：由明膠、甘油、水、羥苯乙酯、食用色素組成；其質(zhì)量比為：明膠:甘油:水:羥苯乙酯:食用色素=1:0.3～0.5:0.9～1.1:0.001:0.003；所述的明膠采用減法生產(chǎn)的骨膠，其凍力粘度在190～200bloomg。
所述的原料包括有羌活、麻黃、桂枝、荊芥穗、防風(fēng)、白芷、川芎、石菖蒲、葛根、薄荷、苦杏仁、當(dāng)歸、黃芩、桔梗。
本發(fā)明提出的一種感冒軟膠囊的制備工藝，其內(nèi)容物基質(zhì)采用由聚乙二醇400、1，2丙二醇、甘油組成的水溶性基質(zhì)，浸膏粉由多組份構(gòu)成，且量較大，溶解困難，選用1，2丙二醇和甘油作為潛溶劑加入提高了浸膏粉的溶解度；由聚乙二醇400、1，2丙二醇、甘油組成的水溶性基質(zhì)可將提取物完全溶解形成藥溶液；由于聚乙二醇400還具有吸水性，易將膠皮中的水轉(zhuǎn)移至內(nèi)容物藥溶液中，1，2丙二醇和甘油的加入，可明顯阻礙膠皮中的水分向內(nèi)容物藥溶液中轉(zhuǎn)移，調(diào)節(jié)內(nèi)容物藥溶液與囊殼之間的雙相平衡，使產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，有較長的保質(zhì)期；采用本發(fā)明制得的感冒軟膠囊，比內(nèi)容物為混懸液的感冒軟膠囊起效快；制丸過程中不會出現(xiàn)分層，充填藥液均勻，含量準(zhǔn)確；將提取物制成溶液還避免了制成混懸液時藥粉顆粒過大，壓丸時藥粉顆粒嵌入接縫線，造成滲漏油現(xiàn)象；明膠是由動物的皮、骨、腱與韌帶中膠原蛋白不完全酸水解、堿水解或酶降解后純化得到的制品，或為上述三種不同明膠制品的混合物，經(jīng)大量實驗考察發(fā)現(xiàn)采用堿法生產(chǎn)的骨膠粘性最好；因此，膠液中所用明膠采用減法生產(chǎn)的骨膠，其凍力粘度內(nèi)控在190～200bloomg，很好地保證了膠液的粘性，從而避免軟膠囊的滲漏油現(xiàn)象。經(jīng)長期穩(wěn)定性考察，在貯存過程中質(zhì)量穩(wěn)定，沒有出現(xiàn)分層、沒有浸膏粉聚積結(jié)塊現(xiàn)象，也沒有出現(xiàn)滲漏油現(xiàn)象。
具體實施方法
結(jié)合具體實施例對本發(fā)明加以說明：
一種感冒軟膠囊的制備工藝，所述的制備工藝包括有原料的配比、原料的提取、藥液的配制、膠液的配制、壓丸、定型、洗丸、干燥、包裝；該文件中原料的配比、原料的提取及壓丸、定型、洗丸、干燥、包裝均采用的是現(xiàn)有技術(shù)，在此不做過多說明；下面實施例1-3給出三種制備工藝；
實施例1
1、原料處方比例：羌活15kg、麻黃30kg、桂枝22.5kg、荊芥穗22.5kg、防風(fēng)15kg、白芷15kg、川芎15kg、石菖蒲7.5kg、葛根22.5kg、薄荷7.5kg、苦杏仁30kg、當(dāng)歸15kg、黃芩30kg、桔梗15kg；
2、提取：將荊芥穗、薄荷提取揮發(fā)油，并濾取藥液；其余羌活等十二味，用80%乙醇加熱回流二次，第一次2小時，第二次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，與上述濾液合并，濃縮至相對密度為1.30（50℃熱測）的稠膏，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；
3、內(nèi)容物藥溶液處方比例：揮發(fā)油0.29kg、浸膏粉24.94kg、聚乙二醇40029.12kg、1，2丙二醇2.91kg、甘油5.82kg；
4、內(nèi)容物藥溶液制備：將聚乙醇400、1，2丙二醇、甘油、依次加入配料灌中，然后加入提取的揮發(fā)油和浸膏粉，攪拌至全部溶解，制成溶液，備用；
5、膠液處方比例：由明膠26.24kg、甘油7.87kg、水28.86kg、羥苯乙酯0.026kg、食用色素0.079kg組成；其中明膠采用減法生產(chǎn)的骨膠，其凍力粘度為192bloomg；
6、膠液制備：將明膠、甘油、水、食用色素加入配液罐中，羥苯乙酯先用適量乙醇溶解后加入，加熱熔融攪拌2小時，待溫度升至80℃時關(guān)掉蒸汽閥門。打開真空系統(tǒng)，真空度應(yīng)保持在-0.04至-0.06mpa，溫度保持70-80℃，邊攪拌邊抽真空1.5-2小時。結(jié)束后將膠液過100目篩網(wǎng)注入保溫桶中，50℃保溫，放置隔夜消泡備用；
7、將上述膠液和內(nèi)容物藥溶液于滾模式制丸機(jī)上壓制成軟膠囊，經(jīng)定型、洗丸、干燥、包裝即得。
實施例2
1、原料處方比例：羌活15kg、麻黃30kg、桂枝22.5kg、荊芥穗22.5kg、防風(fēng)15kg、白芷15kg、川芎15kg、石菖蒲7.5kg、葛根22.5kg、薄荷7.5kg、苦杏仁30kg、當(dāng)歸15kg、黃芩30kg、桔梗15kg；
2、提?。簩⑶G芥穗、薄荷提取揮發(fā)油，并濾取藥液；其余羌活等十二味，用80%乙醇加熱回流二次，第一次2小時，第二次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，與上述濾液合并，濃縮至相對密度為1.30（50℃熱測）的稠膏，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；
3、內(nèi)容物藥溶液處方比例：揮發(fā)油0.31kg、浸膏粉25.64kg、聚乙二醇40034.93kg、1，2丙二醇5.24kg、甘油5.24kg；
4、內(nèi)容物藥溶液制備：將聚乙醇400、1，2丙二醇、甘油依次加入配料灌中，然后加入提取的揮發(fā)油和浸膏粉，攪拌至全部溶解，制成溶液，備用；
5、膠液處方比例：由明膠32.65kg、甘油13.06kg、水32.65kg、羥苯乙酯0.033kg、食用色素0.098kg組成。其中明膠采用減法生產(chǎn)的骨膠，其凍力粘度為199bloomg；
6、膠液制備：將明膠、甘油、水、食用色素加入配液罐中，羥苯乙酯先用適量乙醇溶解后加入，加熱熔融攪拌2小時，待溫度升至80℃時關(guān)掉蒸汽閥門。打開真空系統(tǒng)，真空度應(yīng)保持在-0.04至-0.06mpa，溫度保持70-80℃，邊攪拌邊抽真空1.5-2小時。結(jié)束后將膠液過100目篩網(wǎng)注入保溫桶中，50℃保溫，放置隔夜消泡備用；
7、將上述膠液和藥液于滾模式制丸機(jī)上壓制成軟膠囊，經(jīng)定型、洗丸、干燥、包裝即得。
實施例3
1、原料處方比例：羌活15kg、麻黃30kg、桂枝22.5kg、荊芥穗22.5kg、防風(fēng)15kg、白芷15kg、川芎15kg、石菖蒲7.5kg、葛根22.5kg、薄荷7.5kg、苦杏仁30kg、當(dāng)歸15kg、黃芩30kg、桔梗15kg；
2、提?。簩⑶G芥穗、薄荷提取揮發(fā)油，并濾取藥液；其余羌活等十二味，用80%乙醇加熱回流二次，第一次2小時，第二次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，與上述濾液合并，濃縮至相對密度為1.30（50℃熱測）的稠膏，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；
3、內(nèi)容物藥溶液處方比例：揮發(fā)油0.28kg、浸膏粉26.12kg、聚乙二醇40040.62kg、1，2丙二醇8.12kg、甘油4.06kg；
4、內(nèi)容物藥溶液制備：將聚乙醇400、1，2丙二醇、甘油依次加入配料灌中，然后加入提取的揮發(fā)油和浸膏粉，攪拌至全部溶解，制成溶液，備用；
5、膠液處方比例：由明膠39.53kg、甘油19.77kg、水35.58kg、羥苯乙酯0.04kg、食用色素0.12kg組成；其中明膠采用減法生產(chǎn)的骨膠，其凍力粘度為196bloomg；
6、膠液制備：將明膠、甘油、水、食用色素加入配液罐中，羥苯乙酯先用適量乙醇溶解后加入，加熱熔融攪拌2小時，待溫度升至80℃時關(guān)掉蒸汽閥門。打開真空系統(tǒng)，真空度應(yīng)保持在-0.04至-0.06mpa，溫度保持70-80℃，邊攪拌邊抽真空1.5-2小時。結(jié)束后將膠液過100目篩網(wǎng)注入保溫桶中，50℃保溫，放置隔夜消泡備用；
7、將上述膠液和藥液于滾模式制丸機(jī)上壓制成軟膠囊，經(jīng)定型、洗丸、干燥、包裝即得。
產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗
我們選取實施例1、2、3的樣品，對其進(jìn)行6個月的加速試驗和6個月的長期穩(wěn)定性試驗，以進(jìn)一步驗證該成型工藝的可行性和產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。
具體考察方法：取實例樣品，模擬上市包裝，分別在溫度40±2℃，相對濕度75%的條件下于0、1、2、3、6月取樣檢查；在室溫25℃±2℃，相對濕度60%±10%條件下放置，于0、1、2、3、6月取樣檢查，檢驗項目為外觀性狀、鑒別、酸度、崩解時限、差量差異、含量測定、微生物限度（結(jié)果見表1-6）
結(jié)論：感冒軟膠囊實施例1、2、3樣品在加速穩(wěn)定性試驗條件及長期穩(wěn)定性試驗條件下放置，并于0、1、2、3、6月取樣檢查上述項目，結(jié)果，沒有明顯的變化，特別是沒有漏油、提取物沉淀、聚集結(jié)塊現(xiàn)象，符合規(guī)定。
附表1
感冒軟膠囊加速試驗報告
實施例1樣品：感冒軟膠囊
附表2
感冒軟膠囊長期穩(wěn)定性試驗報告
實例1樣品：感冒軟膠囊
附表3
感冒軟膠囊加速試驗報告
實例2樣品：感冒軟膠囊
附表4
感冒軟膠囊長期穩(wěn)定性試驗報告
實例2樣品：感冒軟膠囊
附表5
感冒軟膠囊加速試驗報告
實例3樣品：感冒軟膠囊
附表6
感冒軟膠囊長期穩(wěn)定性試驗報告
實例3樣品：感冒軟膠囊